1. На правах рукописи
Бобылева Виктория Николаевна
РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ЮВЕНИЛЬНОГО АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО
СПОНДИЛОАРТРИТА
14.01.08 Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2015
2. 2
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный
медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
Научный руководитель:
Жолобова Елена Спартаковна, доктор медицинских наук, профессор.
Официальные оппоненты:
Кельцев Владимир Алексеевич доктор медицинских наук, профессор,
профессор кафедры педиатрии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный
медицинский университет» Минздрава России
Овсянников Дмитрий Юрьевич доктор медицинских наук, заведующий
кафедрой педиатрии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Министерства образования и науки России
Ведущее учреждение: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия
последипломного образования Минздрава России
Защита состоится “___”__________2015 года в “___”часов
На заседании диссертационного совета Д.208.040.10 в ГБОУ ВПО Первый
МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 119992г. Москва, ул. Малая Трубецкая, д.8,
стр. 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ
им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49)
и на сайте www.mma.ru
Автореферат разослан “____”_______2015 года
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент Чебышева Светлана Николаевна
3. 3
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС) – хроническое системное
воспалительное заболевание, приводящее к поражению периферических суставов,
сухожильно-связочного аппарата и позвоночника, часто начинающееся
преимущественно у мальчиков до 15-летнего возраста. Ювенильный
анкилозирующий спондилит относится к группе серонегативных спондилоартритов.
Этим заболеваниям свойственны следующие общие черты: несимметричный
олигоартрит преимущественно нижних конечностей, энтезиты, сакроилиит и
поражение других отделов позвоночника, а также передний увеит, аортит,
наследственная предрасположенность, частое наличие HLA-В27 и отсутствие
ревматоидного фактора (РФ) в сыворотке крови (Horneff G., 2009, Никишина И.П.,
2004).
Ранняя инвалидизация детей, страдающих ювенильным анкилозирующим
спондилитом, сопровождается значительным снижением качества жизни, низкой
социальной активностью родителей, существенными затратами на содержание
ребенка-инвалида (Tse S.M.L., Burgos–Vargas R., 2005, Алексеева Е.И., 2008).
Остановить прогрессирование болезни может только патогенетическая
терапия на ранних стадиях болезни, до развития необратимых изменений в суставах
и позвоночнике. Однако недостаточная изученность иммунопатогенеза ЮАС, а
также большие проблемы в диагностике ранних стадий этого заболевания
обуславливает запаздывание начала терапии порой на 5-10 лет (Sulpice M, Deslandre
CJ, 2008).
В числе наиболее важных причин, обусловливающих трудности
распознавания этого заболевания у детей, следует назвать отсутствие
общепризнанных диагностических критериев ЮАС и схожесть клинической
картины ЮАС с другими хроническими артритами у детей на начальных этапах
болезни. Использующиеся для верификации анкилозирующего спондилоартрита
(АС) у взрослых модифицированные Нью-Йоркские критерии 1991 г.
ориентированы главным образом на манифестное поражение позвоночника и
рентгенологическое подтверждение сакроилиита. Это обстоятельство делает
4. 4
проблематичным применение данных критериев для диагностики ранних стадий
заболевания, особенно у детей и подростков, поскольку при ЮАС периферический
артрит может на несколько лет опережать симптомы поражения осевого скелета, а
интерпретация структурных изменений осевого скелета у детей при рентгенографии
(РГ) зачастую осложняется незавершенностью процессов окостенения. Учитывая
эти особенности и отсутствие специфических черт ЮАС в дебюте заболевания,
используют МРТ и ультразвуковое исследование для выявления сакроилиита на
дорентгеновской стадии заболевания.
На сегодняшний момент МРТ является наиболее эффективным методом
диагносики сакроилиита, но дорогостоящим высокотехнологичным обследованием,
которое не может быть использовано во всех случаях олигоартритов. В связи с чем,
необходимо изучить и выявить специфические клинические, лабораторные
рентгенологические и МРТ особенности ЮАС, которые позволили бы на стадии
периферического артрита при ЮАС сформировать из всей когорты детей с
хроническими артритами группу детей, нуждающихся в проведении высоко
технологичного обследования, включающего иммуногенетический анализ и
проведение МРТ. В этом и состоит актуальность исследования.
Цель исследования
Выявить демографические, клинико-лабораторные и инструментальные
особенности ЮАС на ранних этапах его развития. Разработать критерии группы
риска по развитию ЮАС на ранних этапах заболевания у детей с хроническими
артритами, требующих высокотехнологичных методов диагностики, включающих
иммуногенетическое исследование и МРТ.
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ демографических, анамнестических,
клинико-лабораторных и инструментальных особенностей пациентов с ЮАС, ЮИА
и ЮХА.
2. Оценить генетические данные детей с хроническими артритами. Выявить их
связь с возможным развитием ЮАС.
3. Выявить практическую значимость и нормы индексов ригидности
позвоночника у детей с ЮАС.
5. 5
4. Проанализировать и выявить клинические, иммунологические и
инструментальные особенности ЮАС в разные периоды развития заболевания.
5. Оценить целесообразность применения критериев Гармиш-Партенкирхен на
ранних этапах развития ЮАС.
6. На основании сравнительного анализа РГ и МРТ данных у детей с ЮАС,
ЮИА и ЮХА выявить особенности повреждения периферических и осевых
суставов при ЮАС на разных этапах развития заболевания.
7. Сравнить чувствительность и специфичность рентгенографии (РГ) и
магнитно-резонансной томографии крестцово-подвздошных сочленений (КПС) для
диагностики сакроилиита при ЮАС.
8. Разработать критерии группы риска по развитию ЮАС среди детей с
хроническими артритами для обоснования проведения высокотехнологичных
методов обследования.
Научная новизна
Впервые в российской детской популяции проведена сравнительная оценка
анамнестических, клинических, лабораторных, иммуногенетических и
инструментальных данных у больных с ювенильными хроническими
олигоартритами (ЮИА, ЮХА, ЮАС), а у пациентов с ЮАС проведен их
сравнительный анализ в разные периоды течения заболевания, от дебюта до
развернутой стадии болезни.
Впервые описаны воспалительные и структурные изменения в
периферических суставах и КПС по данным РГ и МРТ у детей с ЮАС на разных
этапах течения заболевания (от дебюта до развернутой стадии заболевания).
Впервые оценена практическая значимость и целесообразность применения
индексов ригидности позвоночника у детей с ЮАС.
Впервые оценена чувствительность и специфичность критериев Гармиш-
Партенкирхен на ранних стадиях ЮАС.
Проведена сравнительная характеристика РГ и МРТ с целью определения их
чувствительности и специфичности для диагностики сакроилиита на ранних
стадиях ЮАС.
6. 6
Разработана бальная шкала диагностических критериев для отбора детей в
группу риска по развитию ЮАС на этапе периферического артрита.
Практическая значимость работы
На основании сравнительного анализа демографических, анамнестических,
иммуногенетических, клинико-лабораторных и инструментальных данных у детей
со схожей клинической картиной разных форм хронического артрита (ЮАС, ЮИА
и ЮХА на фоне персистирующей инфекции) выявлены особенности этих
показателей у детей с ЮАС на разных этапах течения заболевания.
Определена целесообразность применения индексов ригидности позвоночника
у детей с ЮАС.
Показана высокая чувствительность и специфичность магнитно-резонансной
томографии для ранней диагностики сакроилиита у больных ЮАС по сравнению с
рентгенографией.
Разработаны критерии группы риска по развитию ЮАС среди детей с
хроническими артритами.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС), чаще развивается у
мальчиков до 12 лет, имеет семейную предрасположенность, у 22 из 61 (36%) детей
в родстве есть больные АС и ассоциирован с HLA B 27 антигеном в 79,5% случаев.
Наиболее частым триггерным фактором дебюта заболевания у трети больных (34%)
была травма.
2. Суставной синдром при ЮАС у большинства детей в дебюте заболевания
представлен моно-олигоартритом – 55,4%, характеризуется линейным или
ступенчатым поражением суставов преимущественно нижних конечностей,
ремитирующим течением.
3. Особенностью клинической картины ЮАС являются боль в спине,
преимущественно во время отдыха - у 48% пациентов, ранняя утренняя
скованность – у 35% ребенка, сутулость в ответ на боль в спине - в 48% случаев,
энтезиты – у 92% детей, артралгии преимущественно нижних конечностей - 61
(100%), перемежающиеся боли в ягодицах, бедрах, пятках, плечах - 11,4%.
7. 7
4. Дебют ЮАС в большинстве случаев сопровождается высокой гуморальной
активностью (СОЭ до 50 мм/ч, СРБ - 3 нормы), что достоверно отличается от
показателей группы ЮХА, и было сопоставимо с показателями группы ЮИА. В
дальнейшем гуморальная активность у детей с ЮАС снижалась, а суставной
синдром прогрессировал.
5. На ранних этапах течения ЮАС рентгенография КПС для выявления
сакроилиита мало информативна. Методом выбора диагностики сакроилиита
является МРТ. Сакроилиит по данным РГ был выявлен у 8 пациентов (24,2%) из 33,
что в 4 раз реже, чем при помощи МРТ - 61 пациент (100%). Все пациенты с
сакроилиитом, выявленным с помощью РГ, имели длительность заболевания более
2-х лет.
6. Ранними признаками сакроилиита по данным МРТ являются энтезит (10,7%),
синовит, (10,7%), капсулит (7,1%) и остеит в 21% случаев. Эрозии, как
критериальный признак хронического сакроилиита, определялись в 32,7% случаев
у пациентов с длительностью заболевания больше года. У 10 (16%) пациентов по
данным МРТ на момент обследования одновременно имелись и острые и
хронические признаки сакроилиита, что говорит о разных стадиях заболевания в
разные периоды его течения.
7. Применяемые в настоящее время классификационные критерии GP полезны
для выявления нозологической формы ЮАС лишь после года от дебюта
периферического артрита у большинства детей с ЮАС, когда в клинической
картине появляются дорсалгии, энтезоаптии и с помощью инструментальных
методов диагностики можно выявить структурные изменения в КПС.
8. Достоверных различий в показателях ригидности позвоночника у детей с
ЮАС по сравнению с контрольной группой здоровых детей не выявлено, однако
частота их выявления была выше в группе ЮАС, по сравнению с ЮИА и ЮХА.
9. Разработанные критерии группы риска по развитию ЮАС позволят
диагностировать заболевание раньше с помощью рационального применения в
ревматологии высокотехнологичных видов медицинской помощи у детей с
хроническими артритами.
8. 8
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования используются в практической работе детского
ревматологического отделения Университетской детской клинической больницы
Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и Московского детского ревматологического
центра на базе ГБУЗ Морозовской детской городской клинической больницы
Департамента здравоохранения города Москвы. Материалы диссертации
используются в учебном процессе на кафедре педиатрии лечебного факультета
ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова.
Апробация работы
Материалы диссертации изложены на ежегодных конференциях
«Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва,
ноябрь 2009, ноябрь 2014), на VI съезде ревматологов России, на заседании
кафедры детских болезней Первого МГМУ имени И. М. Сеченова 21 ноября 2014
года.
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования,
анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором
лично проанализированы все истории болезней пациентов, включенных в
исследование, проведена оценка суставного синдрома, гуморальной активности
ЮАС, ЮИА, ЮХА, проработаны все протоколы МРТ. В работах, выполненных в
соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг
основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное
обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является
определяющим и заключается в непосредственном участии на этапах исследования:
от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в
научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности
14.01.08 – “педиатрия”. Результаты проведенного исследования соответствуют
области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта педиатра.
9. 9
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ из них 2 в
рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объѐм и структура диссертации
Диссертация изложена на 143 страницах печатного текста, иллюстрирована
29 таблицами и 17 рисунками и включает введение, обзор литературы,
характеристику обследованных больных и описание методов исследования, 3 главы
результатов собственного исследования, заключение, 2 клинических примера,
выводы, практические рекомендации, список литературы, состоящий из 201
источника, из них - 27 отечественных и 174 - иностранных.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Работа проводилась на базе Университетской детской клинической больницы
(УДКБ) Первого МГМУ имени И. М. Сеченова (директор – профессор Н.А. Геппе),
в специализированном ревматологическом отделении (зав. отделением – к.м.н. О. В.
Шпитонкова). В данное проспективное и частично ретроспективное открытое
нерандомизированное исследование были включены 123 пациента с олигоартритом
в возрасте от 4 до 18 лет.
На первом этапе исследования с целью проведения сравнительного анализа
анамнестических, демографических, иммуногенетических данных, а также для
выявления особенностей суставного синдрома, лабораторных характеристик и
инструментальных признаков ювенильного анкилозирующего спондилоартрита
(ЮАС) были сформированы 3 группы пациентов с олигоартритом в возрасте от 4 до
18 лет. Основную группу составили пациенты с диагнозом ЮАС. В нее вошли дети,
чьи клинические признаки заболевания соответствовали критериям Garmisch-
Partenkirchen (1987г). Выполнив всем пациентам основной группы магнитно-
резонансную томографию (МРТ) крестцово-подвздошных сочленений (КПС), мы
отобрали пациентов с сакроилиитом – 61 ребенок. Код диагноза по МКБ – 10:
М08.1. Остальные 62 ребенка в соответствии с выставленными диагнозами
распределены следующим образом: в первую группу сравнения вошли пациенты
(n=31) с диагнозом ювенильный идиопатический артрит суставная форма. Код
10. 10
диагноза по МКБ – 10: М 08.4. Во вторую группу сравнения включены дети (n=31) с
диагнозом ювенильный хронический артрит на фоне персистирующей инфекции.
Код диагноза по МКБ – 10: М08.8 и М08.9.
Критериями исключения из исследования были системная форма ЮИА,
псориатический артрит, реактивный артрит с длительностью заболевания до 3х
месяцев.
Диагноз ЮАС устанавливался на основании критериев Garmisch-Partenkirchen
(1987г.). Диагноз ЮИА устанавливался на основании критериев Международной
лиги ревматологических ассоциаций (Durban, 1997г. Edmonton, 2001г).
Ювенильный хронический артрит (хронический реактивный артрит) ставился в
случае связи начала заболевания с перенесенной или хронической хламидийной,
микоплазмозной, кишечной или смешанной инфекцией, длительностью артрита
более 3 месяцев, а также при отсутствии клинико-рентгенологических признаков
ЮИА или ЮАС.
На втором этапе исследования с целью выявления клинико-лабораторных
особенностей заболевания, рентгенологических и МРТ изменений в
периферических и осевых суставах у пациентов с ЮАС на разных этапах развития
заболевания, все пациенты основной группы в зависимости от длительности
заболевания были разделены на 3 подгруппы. В первую подгруппу - А - вошли дети
с длительностью заболевания до 3 месяцев (n=27) - ретроспективно, эти же
пациенты вошли в группу больных, обследованных через 12 и более месяцев от
начала заболевания. Во вторую подгруппу - Б - вошли дети с длительностью
заболевания от 3 месяцев до года (n=28) в том числе дети, обследованные в
ревматологическом отделении УДКБ впервые. Третью подгруппу - В - составили
пациенты с длительностью заболевания больше года (n=61). В эту подгруппу вошли
пациенты, обследованные в ранний период заболевания, а также больные,
поступившие под наше наблюдение спустя год и более лет от дебюта ЮАС. На
этом же этапе мы оценили чувствительность критериев GP у больных с ЮАС на
разных сроках его развития.
На третьем этапе в соответствии с задачей о целесообразности применения
индексов ригидности позвоночника взрослых у больных с ЮАС, а также для
11. 11
выявления их норм была набрана и обследована группа практически здоровых
детей в возрасте от 8 до 12 лет. Дети осматривались нами в детской городской
поликлинике № 78 филиал № 1 ДГП № 140 во время диспансеризации.
Следующим этапом нашей работы явился сравнительный анализ и
определение чувствительности и специфичности РГ и МРТ для выявления
сакроилиита и инструментальной характеристики периферического артрита у
больных ЮАС в разные периоды течения заболевания. Для этого все дети с ЮАС
были разделены на 2 подгруппы. В I подгруппу вошли дети с длительностью ЮАС
от 3-х до 12 месяцев, во II подгруппу – дети с длительностью заболевания больше
года.
Последним этапом работы явилось создание бальной системы отбора детей в
группу риска по развитию ЮАС, требующих высоко технологичных видов
медицинской помощи (ВТМП), включающих МРТ КПС и иммуногенетический
анализ.
Все больные, включенные в исследование, проходили комплексное
обследование при поступлении в стационар (рисунок 1).
Рисунок 1
Схема обследования пациентов
Жалобы
Обследование
детским
ревматологом
Лучевые методы
исследования
Лабораторные
методы исследования
- сбор анамнеза;
- общий осмотр;
- подсчет
воспаленных
суставов;
- подсчет энтезисов;
- измерение
подвижности
позвоночника;
- рентгенография
крестцово-
подвздошных
суставов;
- рентгенография
периферических
суставов
- рентгенография
различных отделов
позвоночника;
- МРТ КПС
Дополнительные методы
исследования
- общий анализ крови;
- биохимический
анализ крови;
- иммунологический
анализ крови;
- иммуногенетическое
обследование;
12. 12
Оно включало сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания, выявление
наследственной патологии, триггерных факторов, общий осмотр врачом –
педиатром, ревматологом. Далее детям выполнялись лабораторные методы
диагностики (общий анализ крови, биохимический анализ крови,
иммунологическое исследование и тд.), инструментальное изучение патологии
(рентгенография и магнитно-резонансная томография периферических и осевых
суставов), а так же осмотр узкими специалистами на предмет наличия внесуставных
проявлений заболевания.
Клиническая характеристика больных
Среди пациентов основной группы и группы сравнения ЮХА преобладали
мальчики. В группе с ЮИА соотношение мальчиков и девочек было
противоположным: 14 мальчиков и 17 девочек (табл.1). Средний возраст детей в
группе ЮАС на момент исследовании составил 14,5 лет, в группе ЮИА – 10 лет, в
группе ЮХА – 12,5 лет (таб. 1).
Таблица 1
Демографическая и клиническая характеристика пациентов,
включенных в исследование
Группы больных
ЮАС
(n=61)
ЮИА
(n=31)
ЮХА
(n=31)
Мальчики/девочки, абс. 54/7 14/17 21/10
Возраст, годы (М±m) 14,5±2,0 10,35±3,27 12,45±3,77
Длительность заболевания,
годы (М±m)
5,03±3,4 4,7±2,9 4,2±1,3
Возраст начала
заболевания, годы (М±m)
9,5±3,8 5,2±3,0 7,6±4,5
Продолжительность болезни на момент включения детей в исследование в
основной группе составляла в среднем 5,03 года, в группе сравнения ЮИА – 4,7
года и в группе ЮХА – 4,2 года. Средний возраст начала заболевания в группе
ЮАС составлял 9,5 лет, в группе ЮИА он был в среднем 5,3 года (р<0,05), среди
детей с ЮХА средний возраст дебюта заболевания ровнялся 7,6 годам.
Возраст первичной обращаемости при ЮАС в среднем составил 14,5±2,0 лет и
являлся самым большим среди детей сравниваемых групп.
13. 13
По нашим данным были удлинены сроки постановки окончательного диагноза
ЮАС. В среднем они составляют около 4,0±3,4 лет в группе ЮАС, что в 3 раза
выше, чем при ЮИА (1,11 лет) и ЮХА (1,76 лет), соответственно.
Чаще всего триггерными факторами дебюта ЮАС являлись травмы - 21 (34,4
%), ОРВИ 17 (27,8%), кишечная инфекция – 7 (11,47%). В группе ЮИА причиной
артрита чаще всего считали ОРВИ 15 (48,4%). ЮХА чаще дебютировал после
перенесенной инфекции: кишечной (26,8%), хламидийной (32,2%) и мочеполовой
(35%) (табл. 2).
Таблица 2
Триггерные факторы развития заболевания у пациентов сравниваемых групп
Триггерный фактор
Основная
группа
ЮАС (n=61)
Группа
сравнения
ЮИА (n=31)
Группа
сравнения
ЮХА (n=31)
Травма, абс. (%) 21 (34,4 %)* 6 (19,4%) 1 (3,2%)
Тяжелая физ. нагрузка, абс.
(%)
6 (9,83%) - -
Кишечная инфекция, абс. (%) 7 (11,47%) - 7 (26,8%)*
Хламидийная инфекция, абс.
(%)
- - 10 (32,2%)*
МЧПИ, абс. (%) 4 (6,5%) - 11 (35%)*
Гиперинсоляция, абс. (%) - - 1 (3,2%)
ОРВИ, абс. (%) 17 (27,8 %) 15 (48,4%) -
Переохлаждение, абс. (%) 4 (6,5%) - -
Не выявлено, абс. (%) 2 (3,2%) 10 (32,3%) -
* - р< 0,05
Также необходимо отметить отягощенность наследственности по
ревматическим заболеваниям у 67,2% пациентов основной группы, у 48,4% детей
группы сравнения ЮИА и у 16,2% детей из группы ЮХА. У пациентов с ЮАС с
большей частотой в семье встречались родственники, страдающие
серонегативными спондилоартритами ССА (32%), в отличие от пациентов в группе
ЮИА (0%) и у пациентов с ЮХА (17%). По данным иммуногенетического
исследования HLA B 27 определялся в 4 раза чаше у больных с ЮАС по сравнению
с пациентами ЮХА (79,54% и 20% соответственно, р<0,001) (табл.3) и в 9 раз чаще,
чем в группе ЮИА (79,54% против 9%, соответственно) (табл.4).
14. 14
Таблица 3
Частота встречаемости некоторых HLA антигенов у больных ЮХА в
сравнении с основной группой ЮАС
HLA-антиген
Основная группа
ЮАС (n = 44)
Группа сравнения
ЮХА (n = 15)
р
A2 18(40,9) 11(73,3) 0,03
B27 35(79,54) 3(20) <0,001
B35 2(4,54) 4(27) 0,03
Таблица 4
Частота встречаемости некоторых HLA антигенов у больных ЮИА в
сравнения с основной группой ЮАС
HLA-антиген
Основная группа
ЮАС (n=44)
Группа сравнения
ЮИА (n=11)
р
A2 18(40,9) 9(81) 0,037
B15 3(6,81) 5(45) 0,005
B27 35(79,54) 1(9) <0,001
Были выявлены и маркеры, достоверно реже встречающиеся в популяции
детей с ЮАС по сравнению со здоровой популяцией: HLA B12, B 35, HLA DRB 07,
13 и 15, возможно, являющиеся протективными маркерами в отношении развития
ЮАС (таблицы 5 и 6).
Таблица 5
Частота некоторых антигенов гистосовместимости I класса у больных ЮАС
(N=44) в сравнении с популяционной частотой HLA (N=150)
HLA-
антиген
ЮАС
(N=44)
процентное
содержание, %
Контроль
(n=150)
процентное
содержание, %
р
B12 2 4,54 24 16 0,033
B27 35 79,54 11 7,3 <0,001
B35 2 4,54 30 20 0,009
B38 7 15,9 7 4,7 0,02
Таблица 6
Частота некоторых антигенов гистосовместимости II класса у больных с
ювенильным спондилоартритом (N=22), в сравнении с контролем (N=300)
HLA
DRB 1
антиген
ЮАС
(N=44)
Процентное
содержание, %
Контроль
(n=300)
Процентное
содержание, %
р
DRB07 2 4,5 78 26 0,0005
15. 15
DRB13 5 11,4 80 26,7 0,017
DRB15 2 4,5 75 25 0,0008
Проведя сравнительный анализ жалоб пациентов трех групп, достоверно чаще
(р < 0,001) в группе ЮАС по сравнению с группами сравнения отмечались боль в
спине (48% против 3,2% и 6,4%, соответственно), сутулость (48% против 0% в
обеих группах сравнения), выраженная слабость в течение дня (85,2% против
16,2% и 3,2% соответственно) и энтезопатии (92% против 12,9% и 6,4%,
соответственно). Тогда как жалобы на отечность суставов (61,3% против 16,4%,
р<0,05), раннюю утреннюю скованность (65% против 35%), нарушение походки
(32,3% против 24,6%) и ограничение подвижности в периферических суставах
(51,6% против 8,2%), а также лихорадка в дебюте заболевания (45% против 20%)
достоверно чаще (р<0,05) встречались у пациентов группы ЮИА, по сравнению с
пациентами с ЮАС.
Характеристика суставного синдрома при ЮАС
Суставной синдром при манифестации ЮАС носил моно-
олигоартрикулярный характер, линейное или ступенчатое поражение суставов
преимущественно нижних конечностей (табл. 7).
Таблица 7
Характер суставного синдрома у больных ЮАС, ЮИА и ЮХА
Показатель
Основная группа
(ЮАС)
(n=61)
Группа
сравнения
(ЮИА)
(n=31)
Группа
сравнения
(ЮХА)
(n=31)
Моноартрит, абс. (%) 34(55,7%) 10(32,3%) 17(55%)
Олигоартрит, абс. (%) 26(44,3%) 21(67,7%) 14(45%)
Достоверно чаще, чем при ЮИА и ЮХА при ЮАС поражались мелкие
суставы стоп (26,2%, против 0% при ЮИА и 3% при ЮХА) и преимущественно
крупные суставы нижних конечностей. Редко в патологический процесс у детей с
ЮАС вовлекались суставы рук, еще реже – мелкие суставы кистей. Не часто
поражался шейный отдел позвоночника (Рис. 2).
16. 16
Рисунок 2
Сравнительная характеристика суставного синдрома при ЮАС, ЮИА, ЮХА
0
20
40
60
80
100
ТБ КС ГСТ Стопа ПС ЛС Кисть ВНЧС ШОП
ЮАС ЮИА ЮХА
Артрит осевого скелета при ЮАС носил манифестный характер. Клиника
сакроилиита проявлялась болезненностью в 31,1%, припухлостью в 3,3 % случаев
иногда даже гиперемией в области крестца. Вовлечение позвоночника в
патологический процесс заставляет пациента принимать вынужденное положение -
48% пациентов, что при отсутствии лечения вело за собой необратимые изменения
в осанке пациента – 9,8% пациентов. (Рис. 3)
Рисунок 3
Характеристика симптомов поражения осевого скелета
40
21
19
299 2
6
5
1
отечность в области крестца
нарушение физиологических изгибов позвоночника
боль воспалительного характера в области крестца
скованность в спине
сглаженность изгибов всех отделов позвоночника
вынужденное положение
«поза просителя»
ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника
боль в груди при максимальном вдохе
Периферический артрит при ЮАС в 91,8% случаев сопровождался энтезитом.
Наиболее частым местом энтезопатий при ЮАС были тазовые, включая ости
17. 17
подвздошных костей, седалищные бугры и симфиз – у 29 человек (45,3%) и
пяточные – место прикрепление ахиллова сухожилия и подошвенной фасции к
пяточной кости – у 27 детей (42,2%). Двадцать три ребенка (35,9%) имели
коленные энтезиты на 2, 6 и 10 часов и значительно реже в 17% случаев
встречались грудинно-реберные энтезопатиии. Дактилит имели 6 детей, причем,
только пальцев ног.
Только у 4-х человек (12,9%) из группы ЮИА отмечались энтезопатиии
только в области коленных суставов и на высоте активности воспалительного
процесса. Среди пациентов с ЮХА энтезиты встречались в области коленного
сустава у 3 (9,7%) детей, в области грудного отдела позвоночника при пальпации
паравертебральных точек у 1 (3,2%) пациента и у 1 (3,2%) ребенка был
диагностирован дактилит.
Индексы ригидности позвоночника
При изучении индексов ригидности позвоночника как скринингового метода
у пациентов с ЮАС по сравнению со здоровыми детьми и с пациентами групп
сравнения достоверной в показателях проб не найдено. Однако, частота их
выявления в группе ЮАС была выше, чем в группах сравнения ЮИА и ЮХА. У
детей в группе ЮАС тест Томайера (сгибание в поясничном отделе позвоночника)
превышал 11,5 см, что больше, чем в сравниваемых группах. Из общей когорты
детей с ЮАС 22 ребенка (36%) руками не доставали до пола более 15 см, у 17 (28%)
из них тест Томайера был равен или превышал 20 см, 5 детей (8,2%) до пола не
доставали более 30 см. В группе ЮИА лишь 4 ребенка (13%) до пола не доставали
10 см. В группе ЮХА у 11 пациентов (35%) проба Томайера составила 10 см.
Ригидность в грудном отделе позвоночника (положительная проба Отта менее 5 см)
отмечалась у 58 (95%) пациентов в группе ЮАС и составляла в среднем 3 см, у 16
(51%) детей из группы ЮИА ее показатели были в пределах 3-5 см и у 14 (45%)
пациентов с ЮХА, медиана пробы Отта составила 5 см.
Из внесуставных проявлений ЮАС чаще всего выявлялся увеит - 9 пациентов
(14,8%), колит – 4 пациента (4,7%), аортальная недостаточность 1 (1,6%), мочевой
синдром имел место у 20 (33%) больных. Из них 6 пациентов (9,8%) имели высокий
уровень IgA.
18. 18
Лабораторная картина при ЮАС характеризовалась высокой гуморальной и
иммунологической активностью в дебюте заболевания, далее активность
снижалась, в то время каа суставной синдром продолжал распространяться (табл. 5).
Иммунологическая активность при ЮАС по сравнению с группами ЮИА и ЮХА
была достоверно выше на всем протяжении заболевания. Об этом говорят уровни
IgG (1666 мг/дл; 1100 мг/дл и 1300 мг/дл, соответственно) (р<0,05) и IgA (273,2
мг/дл; 171,4 мг/дл; 130,1 мг/дл), (р<0,05) соответственно. Достоверной разницы в
показателях общих IgM в группах сравнения не выявлено.
У детей с ЮАС течение заболевания сопровождалось анемией чаще, чем в
группе ЮИА (гемоглобин/эритроциты - 110,5 г/л и 4,1х1012
л, против 124 г/л и
4,4х1012
л) и в группе ЮХА (110,5 г/л и 4,1х1012
л против 131 г/л и 5,0х1012
л) и
повышением уровня тромбоцитов (408х109
л; 290х109
л и 341х109
л, соответственно).
Все пациенты с ЮАС были серонегативные по РФ и АНФ.
Сравнительная характеристика некоторых клинико-лабораторных
показателей ЮАС на разных этапах развития заболевания
На разных этапах течения ЮАС по мере прогрессирования заболевания
можно отметить, что в дебюте ЮАС клиническая картина характеризовалась моно-
олигоартикулярным суставным синдромом с короткой продолжительностью
утренней скованности в периферических суставах и постепенным вовлечением в
патологический процесс суставов осевого скелета. Об этом свидетельствует
нарастание жалоб на боли в спине, нарушение осанки и распространение
энтезопатий при прогрессировании заболевания. В течение первого года
заболевания энтезопатии и дорсалгии появились у 21 (35%) и 24 (39,2%) детей
соответственно. При длительности заболевания больше года энтезиты и дорсалгии
отмечались уже у 56 (91,8%) и 49 (80 %) детей соответственно. Волнообразное
изменение гуморальной и иммунологической активности на протяжении
наблюдения объясняет ремитирующий характер течения ЮАС. В ряде случаев на
фоне спонтанной или медикаментозной стабилизации гуморальной активности
суставной синдром при ЮАС продолжал распространяться (табл. 5).
19. 19
Таблица 5
Показатели суставного синдрома и лабораторной активности
воспалительного процесса у больных ЮАС в разные периоды заболевания
Основные показатели
I группа
ЮАС ≤ 3 мес.
(n=27)
II группа
ЮАС ≥3 мес.≤ 12
мес. (n=28)
III группа
ЮАС ≥ 12 мес.
(n=61)
Утренняя
скованность (мин)
15,6±7,16 26,25±6,85 38,21*±10,2
Индекс Ричи (баллы) 2,48±1,31 7,25±3,38 5,92±2,85
Энтезиты (n/%) 0 10(35,7%)* 56 (91,8%)**
Дорсалгии (n/%) 0 8(28,5%)* 49 (80%)**
Активные суставы 1,18±0,8 2,55±1,19 2,29±1,01
СРБ мг/л 2,0±0,9 1,25±1,06 1,5±0,5
СОЭ мм/час 27,4±15,7 30,4±15,51 22,4±14,80
Классификационные критерии GP применимы по нашим данным для
выявления нозологической формы ЮАС лишь после года от дебюта
периферического артрита у большинства детей с ЮАС, когда в клинической
картине появляются дорсалгии, энтезоаптии (табл. 5) и с помощью
инструментальных методов диагностики можно выявить структурные изменения в
КПС.
Возможности РГ и МРТ в диагностике сакроилиита при ЮАС
Из 33 детей, которым была выполнена РГ КПС, 10 детей имели длительность
заболевания больше года, остальные 23 болели меньше года. При проведении РГ
КПС сакроилиит был выявлен лишь у 8 (24%) пациентов из группы детей с
длительностью заболевания больше двух лет и не выявлен ни у одного ребенка с
более короткой длительностью ЮАС.
Магнитно – резонансная томография (МРТ) КПС проведена всем детям с
подозрением на ЮАС. У всех 61 пациентов выявлены признаки сакроилиита, что в
совокупности с клиническими признаками заболевания позволило включить их в
основную группу исследования. Сравнительные результаты МРТ КПС у больных с
разной длительностью заболевания представлены в таблице 6.
Достоверно более частым МРТ признаком сакроилиита в течение первого
года, чем при большей длительности заболевания являлся внутрикостный отек
(42,6% и 21,4%, соответственно, р<0,05). У больных с длительностью заболевания
до 12 месяцев в 3 раза чаще, выявлялись такие острые признаки сакроилиита, как
20. 20
энтезит, синовит, капсулит (табл. 6). Эрозии, как критериальный признак
хронического сакроилиита, определялись чаще у пациентов с длительно текущим
ЮАС, нежели на ранних этапах течения этого заболевания (32,7% против 21,4%).
Склероз КПС с помощью МРТ был выявлен лишь у одного пациента (1,6%) с
длительностью заболевания больше года.
Таблица 6
МРТ признаки поражения КПС у детей сравниваемых групп с разной
продолжительностью ЮАС
Признак
ЮАС ≤ 12 мес.
(n=28) (%)
ЮАС ≥ 12 мес.
(n=61) (%)
внутрикостный отек 6 (21,4)* 26 (42,6)
синовит 3 (10,7) 0
энтезит 3 (10,7) 0
капсулит 2 (7,1) 0
склероз 0 1 (1,6)
эрозии 6 (21,4) 20 (32,7)
остеит+эрозии - 10 (16,4)
Примечание: * - p < 0,05
При проведении сравнительной оценки чувствительности и специфичности
методов лучевой визуализации для диагностики раннего ЮАС было установлено,
что РГ обладает меньшей чувствительностью (13%) для диагностики сакроилиита
на ранних этапах течения ЮАС относительно МРТ, чувствительность которой в
нашей когорте детей составила (100%).
ВЫВОДЫ
1. Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС) имеет семейную
предрасположенность, в семейном анамнезе чаще, чем при других хронических
артритах выявлялись серонегативные спондилоартропатии (36%). ЮАС по нашим
данным ассоциирован с HLA B 27 антигеном в 79,5% случаев, тригерным фактором
дебюта заболевания у трети больных (34%) явилась травма.
2. Суставной синдром при ЮАС у большинства детей в дебюте заболевания
представлен моноартритом (55,7%) и олигоартритом в 44,3 %, характеризуется
линейным или ступенчатым поражением суставов преимущественно нижних
конечностей, ремитирующим течением. При ЮАС достоверно чаще, чем при ЮИА
поражаются суставы стоп (26% случаев), тогда как периферический артрит при
ЮИА характеризуется симметричностью, более агрессивным течением, частым
21. 21
поражением суставов верхних конечностей. Артрит при ЮХА протекает
достаточно благоприятно.
3. Особенностью клинической картины ЮАС являются: боль в спине,
преимущественно ночью, во время отдыха - 48%, ранняя утренняя скованность в
спине – 35%, сутулость в ответ на боль в спине - 48%, энтезиты - 92%, боли в
суставах преимущественно нижних конечностей – 100%, перемежающиеся боли в
ягодицах, бедрах, пятках, плечах у 11,4% пациентов.
4. Достоверных различий в показателях ригидности позвоночника у детей с
ЮАС по сравнению с контрольной группой здоровых детей не выявлено, однако
частота их выявления была выше в группе ЮАС - 44 (72%) ребенка, по сравнению с
ЮИА – 4 (12,9%) и ЮХА - 11(35,5%) по пробе Томайера.
5. Дебют ЮАС в большинстве случаев сопровождался высокой гуморальной
активностью. Средние показатели СОЭ составляли 30,3 мм/ч, а средние показатели
СРБ - 3 нормы, что достоверно отличалось от показателей группы ЮХА, и было
сопоставимо с показателями группы ЮИА. В дальнейшем гуморальная активность
у детей с ЮАС сохранялась, а суставной синдром постепенно прогрессировал.
6. На ранних этапах течения ЮАС РГ КПС мало информативна. Методом
выбора диагностики сакроилиита является МРТ. Сакроилиит по данным РГ был
выявлен у 8 пациентов (24,2%) из 33, что в 4 раз реже, чем при помощи МРТ - 61
пациент (100%). Все пациенты с рентгенографически достоверным сакроилиитом
имели длительность заболевания более 2-х лет.
7. Ранними признаками сакроилиита по данным МРТ являются энтезит (10,7%),
синовит, (10,7%), капсулит (7,1%) и остеит в 21% случаев. Эрозии, как
критериальный признак хронического сакроилиита, определялись в 32,7% случаев
у пациентов с длительностью заболевания больше года.
8. Классификационные критерии GP применимы по нашим данным для
выявления нозологической формы ЮАС лишь после года от дебюта
периферического артрита у большинства детей с ЮАС, когда в клинической
картине появляются дорсалгии, энтезоаптии и с помощью инструментальных
методов диагностики можно выявить структурные изменения в КПС.
22. 22
9. Критерии выделения группы риска развития ЮАС среди больных с
хроническими артритами включают: наследственность ССА+, пол, моно-
олигоартрит с поражением нижних конечностей, дорсалгии, энтезопатии. При
наличии этих критериев больным показано ВТМП - проведение
иммуногенетического обследования и МРТ КПС.
Практические рекомендации
1. Всем детям старше 6 лет олигоартритом или с асимметричным
периферическим полиартритом преимущественно нижних конечностей
рекомендуется направленный расспрос о жалобах: на боли в спине, сутулость,
выраженную слабость в течение дня, похудание, боль в месте прикреплении связок
и сухожилий к костям, стойкую отечность суставов, раннюю утреннюю
скованность, нарушение походки, ограничение подвижности в периферических
суставах и позвоночнике.
2. Осмотр пациента из группы риска по развитию ЮАС должен включать
обязательное выявление энтезопатий (тазовые, коленные, пяточные и др.) и
определение активности суставного синдрома. Необходимо выявление ригидности
позвоночника с помощью следующих проб: Отта, Томаера.
3. После физикального осмотра и сбора анамнеза на основании бальной
системы отбора необходимо решить вопрос о назначении пациенту высоко
технологичных методов обследования, включающих МРТ КПС и
иммуногенетическое типирование с целью ранней верификации ЮАС.
Бальная система отбора детей в группу риска по развитию ЮАС
Критерии отбора Баллы
Наследственность SSA+ 1
Пол мальчик 2
девочка 1
моно-олигоартрит с поражением
нижних конечностей
2
асимметричный полиартрит с
поражением нижних конечностей
1
23. 23
дорсалгии 2
энтезопатии 2
увеит 1
Примечание: 5 и более баллов - пациент попадает в группу риска по развитию
ЮАС. Менее 5 баллов – пациент не попадает в группу риска по развитию ЮАС, но
нуждается в динамическом наблюдении.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Бобылева В.Н., Жолобова Е.С., Дагбаева Д.В. Исторический и современный
взгляд на ювенильный анкилозирующий спондилоартрит.//Доктор.Ру № 9 (87),
2013г., с.40-44.
2. Бобылева В.Н., Жолобова Е.С., Михалева Г.В. Спонтанное рассасывание
метакарпальных и метатарсальных костей в практике детского
ревматолога.//Вопросы современной педиатрии. №3/ том 7/ 2008 г., с. 113-116.
3. Бобылева В.Н., Жолобова Е.С., Перепелова Е.М. Эффективность МРТ в
ранней диагностике ювенильного анкилозирующего спондилоартрита.//Сборник
тезисов VI съезда ревматологов России, 14-17 мая 2013г., с.23.
4. Бобылева В.Н., Жолобова Е.С., Перепелова Е.М., Бахтадзе М.А., Михалева
Г.В. Возможности МРТ в ранней диагностике ювенильного анкилозирующего
спондилоартрита.//Сборник статей IV Научно-практическая конференция
«Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», 19-20
ноября 2009 г., с.32.
5. Бобылева В.Н., Жолобова Е.С., Дагбаева Д.В., Перепелова Е.М., Бахтадзе
М.А. Значимость и сравнительная оценка РГ и МРТ в диагностике ЮАС на разных
сроках течения заболевания.//Сборник статей IV Научно-практическая конференция
«Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», 20-22
ноября 2014 г., с.29.
