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CONTENIDOUso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
iv Contenido      VI. Relajantes del músculo esquelético 73      VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos de...
Contenido v       II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155       III. Productos herbolarios y suplementos nutric...
Uso de la                                Se rie Ro ad Map      p a ra u n a rev i s i ó n s at i s fa c t o ri a¿Qué es la...
AgradecimientosNuestras gracias a Jason Malley, Karen Edmonson y Regina Y. Brown por sus esfuerzos editoriales            ...
CAPÍTULO 1  PR I NCI PI OS GENERALES    DE FAR MACOLOGÍAI. Definiciones  A. La farmacología es la ciencia de la interacció...
2 USMLE Road Map Farmacología                    Sangre                    Membrana                      Orina            ...
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4 USMLE Road Map Farmacología    A Eliminación de primer orden                                                    B Elimin...
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Capítulo 1: Principios generales de farmacología 7Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos   Tipo de Receptor      Acci...
8 USMLE Road Map Farmacología                                                 100                                         ...
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 9 A                                                                      ...
10 USMLE Road Map FarmacologíaANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS                                                                   ...
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 11        3. Los agonistas parciales que se unen de manera reversible a l...
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CAPÍTULO 2        FARM ACOLOGÍA         DEL SIS TEMA   N E RVI OSO AUTÓNOMOI. Anatomía autonómica   A. El sistema nervioso...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 15                                             ACh                 ...
16 USMLE Road Map Farmacología                   COLINÉRGICA                                                    NORADRENÉR...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 17III. Fisiología de la acción autonómica    A. Tipos de receptor y...
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Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 19                                                            CENTR...
20 USMLE Road Map FarmacologíaIV. Fármacos colinomiméticos    A. Mecanismos y espectro de acción       1. Los fármacos que...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 21        6. Glándulas exocrinas: las glándulas lagrimales, salival...
22 USMLE Road Map Farmacología     E. Toxicidad        1. Las toxicidades de los colinomiméticos de acción directa e indir...
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 23Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos   F...
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Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 25VI. Simpatomiméticos   A. Clasificación: acción directa e indirec...
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  1. 1. LANGE US M LE ROAD MAP FARMACOLOGÍABERTRAM KATZUNG, MD, PhDProfessor EmeritusDepartment of Cellular and Molecular PharmacologyUniversity of California, San FranciscoANTHONY TREVOR, PhDProfessor EmeritusDepartment of Cellular and Molecular PharmacologyUniversity of California, San FranciscoTraducción:Dr. Camilo de la Fuente Sandoval MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
  2. 2. Editor sponsor: Javier de León FragaCorrección de estilo: Aurelio García MagañaSupervisor de edición: Camilo Heras MartínezSupervisora de producción: Olga A. Sánchez Navarrete NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi- cación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha infor- mación se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fárma- cos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.USMLE ROAD MAP PARA FARMACOLOGÍA Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por,McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736ISBN 13: 978-9-70-106141-1ISBN 10: 970-10-6141-1Translated from the second English edition of USMLE Road Map: PharmacologyCopyright © 2006, 2003 by McGraw-Hill Companies, Inc.All Rights ReservedISBN 0-07-144581-11234567890 09865432107Impreso en México Printed in Mexico
  3. 3. CONTENIDOUso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . viiAgradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ixCapítulo 1 - Principios generales de farmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 I. Definiciones 1 II. Principios de farmacocinética 1 III. Principios de farmacodinámica 6 IV. Regulación y desarrollo de fármacos 11 Problemas clínicos 11 Respuestas 13Capítulo 2 - Farmacología del sistema nervioso autónomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 I. Anatomía autonómica 14 II. Bioquímica de transmisores 14 III. Fisiología de la acción autonómica 17 IV. Fármacos colinomiméticos 20 V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima 22 VI. Simpatomiméticos 24 VII. Bloqueadores de adrenorreceptores 27 Problemas clínicos 29 Respuestas 30Capítulo 3 - Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 I. Hipertensión 31 II. Angina de pecho 36 III. Insuficiencia cardiaca 38 IV. Arritmias cardiacas 41 V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón 44 Problemas clínicos 47 Respuestas 48Capítulo 4 - Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 I. Histamina y antihistamínicos 49 II. Serotonina y fármacos relacionados 49 III. Eicosanoides 52 IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza 53 V. Fármacos utilizados en la gota 54 VI. Fármacos antilípidos 55 VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 56 VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea 57 IX. Fármacos utilizados en el asma 59 Problemas clínicos 61 Respuestas 62Capítulo 5 - Fármacos del sistema nervioso central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) 64 II. Sedantes hipnóticos 64 III. Fármacos antiepilépticos (AED) 68 IV. Anestésicos generales 71 V. Anestésicos locales 72 iii
  4. 4. iv Contenido VI. Relajantes del músculo esquelético 73 VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento 75 VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar 77 IX. Antidepresivos 79 X. Analgésicos opioides 81 XI. Fármacos de abuso 84 Problemas clínicos 85 Respuestas 87Capítulo 6 - Hormonas y otros agentes endocrinos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 89 II. Fármacos tiroideos 90 III. Esteroides suprarrenales y antagonistas 91 IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores 93 V. Fármacos pancreáticos 95 VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso 98 Problemas clínicos 99 Respuestas 101Capítulo 7 - Agentes antimicrobianos: antibióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas 102 II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina 104 III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol 106 IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos, estreptograminas y linezolida 108 V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim 110 VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas 112 VII. Fármacos antimicobacterianos 113 VIII. Antimicrobianos diversos 114 Problemas clínicos 115 Respuestas 117Capítulo 8 - Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 I. Fármacos antimicóticos 119 II. Fármacos antivíricos 121 III. Fármacos antiparasitarios 125 Problemas clínicos 127 Respuestas 131Capítulo 9 - Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 I. Quimioterapia para el cáncer 132 II. Inmunofarmacología 137 Problemas clínicos 140 Respuestas 142Capítulo 10 - Toxicología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 I. Introducción 144 II. Químicos ambientales 144 III. Químicos de la agricultura 145 IV. Metales pesados 146 V. Manejo del envenenamiento 147 Problemas clínicos 149 Respuestas 151Capítulo 11 - Temas especiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 I. Farmacología gastrointestinal 153
  5. 5. Contenido v II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155 III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156 IV. Interacciones farmacológicas 159 Problemas clínicos 160 Respuestas 163Apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
  6. 6. Uso de la Se rie Ro ad Map p a ra u n a rev i s i ó n s at i s fa c t o ri a¿Qué es la serie Road Map?Si no se dispone de un tutor personal, la serie USMLE Road Map constituye el mejor método para revisar los con-ceptos principales y la información de las ciencias médicas.¿Por qué es necesario un Road Map?Se pueden consultar con rapidez y facilidad las notas y los libros de anatomía; además, es de gran utilidad para la pre-paración del USMLE y otros exámenes.¿Cómo funciona la serie Road Map?Forma sinóptica: vincula los datos en un marco de referencia conceptual de tal manera que se comprenden las ideasy se retiene la información.Negritas y cursivas: resaltan las palabras y frases para poder recordar con facilidad los conceptos relevantes.Explicaciones claras: se han depurado a través de años de interacción con los estudiantes. Destacados autores redac-taron el material, seleccionados por su excelencia académica o su experiencia en la preparación de estudiantes parapresentar diversos exámenes.Ilustraciones: ofrecen representaciones gráficas que favorecen la comprensión y memorización.CORRELACIÓN CLÍNICA Correlaciones clínicas: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y, en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización. Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas del USMLE basadas en situaciones hipotéticas. Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje que permiten reconocer fortalezas y debilidades.
  7. 7. AgradecimientosNuestras gracias a Jason Malley, Karen Edmonson y Regina Y. Brown por sus esfuerzos editoriales ix
  8. 8. CAPÍTULO 1 PR I NCI PI OS GENERALES DE FAR MACOLOGÍAI. Definiciones A. La farmacología es la ciencia de la interacción a un nivel molecular de los químicos con los seres vivos. B. La toxicología es el área de la farmacología que trata con los efectos indeseados de los químicos en los seres vivos. C. Los fármacos son químicos que alteran la función de los seres vivos por interacciones a nivel molecular. Estos cambios funcionales suelen ser benéficos (terapéuticos) o tóxicos. D. Los sitios de unión de los fármacos son los componentes de los seres vivos con los que los fármacos interactúan. Si la unión de un fármaco produce un cambio funcional, el sitio donde ocurre se llama receptor. Si no hay alteración en la función después de la unión del fármaco, se le nombra sitio de unión inerte. E. La farmacocinética describe las acciones de los sistemas biológicos en los fármacos, incluyendo la absorción, distribución y eliminación. F. La farmacodinámica describe las acciones detalladas de los fármacos en los sistemas vivos.II. Principios de farmacocinética A. Movimiento de los fármacos en el cuerpo 1. Los fármacos, para que los absorba y distribuya el organismo humano, cruzan ba- rreras como la pared intestinal y la hematoencefálica. Esto requiere difusión pasiva o transporte activo. 2. La difusión pasiva a través de membranas de lípidos requiere cierto grado de solu- bilidad en los lípidos. a. La solubilidad en los lípidos la determina, en parte, la carga eléctrica de la molécula. b. Para los ácidos y bases débiles (las cuales incluyen la mayor parte de los fárma- cos), la carga es determinada por el pH del medio, de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbalch: Log (forma protonada/forma no protonada) ϭ pKa Ϫ pH donde la forma protonada de un ácido débil carece de carga y es más liposo- luble. La forma no protonada de una base débil es más liposoluble y carece de carga (fig. 1-1). 3. El transporte activo de los fármacos por moléculas acarreadoras especiales ocurre si los fármacos se estructuran en relación con moléculas endógenas, como los ami- noácidos o los azúcares. Algunos fármacos muy grandes o muy polares (vitamina 11
  9. 9. 2 USMLE Road Map Farmacología Sangre Membrana Orina pH = 7.4 lipídica pH = 5.4 Difusión lipídica Forma soluble RNH2 RNH2 en lípidos (1 mg/L) (1 mg/L) H+ H+ Efecto Henderson- Hasselbalch Forma insoluble RN+H3 RN+H3 en lípidos (1 mg/L) (99 mg/L) Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un fármaco ácido débil o básico débil se equilibra separando regiones con diferente pH a través de la membrana. Para una base débil, como el fármaco hipotético que se muestra (pKa = 7.4), la región con un menor pH (mayor concentración de protones) atrapa más fármaco porque la forma protonada contiene menos lípido soluble y no puede difundirse cuando regresa a través de la membrana. La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentración total de esta base débil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentración de equilibrio en la orina con pH de 5.4 será 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicación de pacientes con sobredosis: se acelera la excreción acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base débil, o alcalinizando si es un ácido débil. B12, hierro) forman un complejo con las proteínas y se transportan activamente hacia el interior de las células por endocitosis. 4. El tamaño de la molécula del fármaco también afecta el movimiento de un fár- maco a través del cuerpo. a. Las moléculas muy pequeñas (litio, alcohol y gases) se difunden rápido a las distintas partes del cuerpo. b. Las moléculas de proteína grandes (enzimas trombolíticas y toxina botulínica) se difunden poco. B. Absorción 1. Los fármacos pueden administrarse directo en su sitio de acción o absorberse por la circulación para distribuirse a sitios de acción distantes. 2. Existen numerosas vías de administración. a. La administración intravenosa provee absorción instantánea y completa.
  10. 10. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 3 b. La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad; sin em- bargo, la mayor parte de los fármacos presentan una absorción lenta y menos completa que por otras vías. c. La mayor parte de las otras vías de administración (p. ej., intramuscular, sub- cutánea y rectal) cae entre ambos extremos. d. La vía transdérmica, en la cual un fármaco desde un vehículo especial se libera lentamente, se utiliza para obtener una acción prolongada.ABSORCIÓN DE UN FÁRMACO CORRELACIÓN CLÍNICA• Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorción de los fárma- cos. Por ejemplo, la inyección intramuscular de fármacos disueltos en aceite provee una absorción lenta; la ingesta oral de fármacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absor- ción lenta y continua. 3. El efecto de primer paso se refiere a la eliminación que ocurre cuando un fármaco lo absorbe primero el intestino y pasa a través del hígado vía la circulación portal. Como el hígado es el principal órgano metabolizador de fármacos en el cuerpo, los metaboliza con facilidad logrando un gran efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad. 4. La biodisponibilidad (F) para cualquier vía de administración se calcula de una gráfica de concentración plasmática contra el tiempo. El área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) se utiliza para cuantificar la absorción hacia la circulación sistémica: F ϭ AUC(vía)/AUC(IV) C. Distribución 1. Una vez que el torrente sanguíneo absorbe los fármacos, éstos se distribuyen a otros tejidos. 2. La tasa y extensión de la distribución depende de muchos factores. a. Flujo sanguíneo al tejido: los tejidos con un alto flujo sanguíneo (vísceras, cere- bro y músculo) reciben cantidades significativas del fármaco en corto tiempo. Los órganos con una perfusión pequeña (hueso y grasa) lo reciben con más lentitud. b. Tamaño del órgano: los órganos muy grandes (p. ej., el músculo esquelético) pue- den absorber grandes cantidades de fármaco si se le permite llegar al estado estable. c. Solubilidad del fármaco: los fármacos con solubilidad alta en las grasas alcan- zan, en estado estable, concentraciones mayores en tejidos con un gran conte- nido graso (p. ej., tejido adiposo y cerebro). d. Unión: los fármacos que se unen a macromoléculas en un tejido pueden tener una distribución restringida. Por ejemplo, los que se unen ávidos a la albúmina plasmática (p. ej., la warfarina) pueden restringirse con eficacia al comparti- miento vascular. e. Volumen de distribución: el volumen de distribución (Vd) de un fármaco es una constante proporcional definida como Vd = cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración plasmática D. Eliminación 1. Los fármacos se eliminan (su acción concluye) en formas moleculares inactivas por el metabolismo o por excreción. Los metabolitos de los fármacos eventualmente son excretados, pero el término de su acción es de mayor importancia. 2. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética de eliminación de primer orden, esto es, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración plasmática (fig. 1-2A).
  11. 11. 4 USMLE Road Map Farmacología A Eliminación de primer orden B Eliminación de orden cero Concentración plasmática (Cp) Concentración plasmática (Cp) 35 35 Etanol, 30 30 altas concentraciones Resto de los fármacos de fenitoína, aspirina 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 Tiempo (h) Tiempo (h) Figura 1-2. A, en la eliminación de primer orden, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración. B, tres fármacos siguen la eliminación de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clínicas relevantes, y la aspirina y la fenitoína a concentraciones altas o tóxicas. La tasa de eliminación es constante durante la eliminación de orden cero. a. Sólo tres fármacos clínicos importantes siguen una cinética de eliminación de orden cero (fig. 1-2B), esto es, la tasa de eliminación es fija e independiente de la concentración plasmática. b. La cinética de orden cero se aplica al etanol en todas las concentraciones clíni- cas importantes y a la fenitoína y aspirina en concentraciones altas. 3. La eliminación de los fármacos que siguen una cinética de primer orden se carac- teriza por la depuración, Cl, una constante de proporcionalidad. La depuración se define como CI ϭ tasa de eliminación/concentración plasmática 4. La vida media (t½) de eliminación de los fármacos que siguen a una eliminación de primer orden se define como el tiempo requerido (después de una distri- bución completa) para que la cantidad de fármaco en cualquier compartimiento caiga 50%. Se puede obtener si se deriva de las gráficas de concentración plasmá- tica contra tiempo (fig. 1-3), o calcularla como: t1/2 ϭ 0.693 ϫ Vd / CI 5. Para la mayor parte de los fármacos, la eliminación se lleva a cabo por metabo- lismo hepático o excreción renal. a. Pocos fármacos son metabolizados por los riñones. b. La excreción de fármacos y sus metabolitos ocurre con regularidad por la orina, sin embargo algunos se secretan por la bilis. c. Los gases con frecuencia se excretan por los pulmones. 6. El metabolismo de los fármacos involucra dos grandes vías químicas. a. Las vías de fase I involucran alteraciones que hacen al fármaco más reactivo y capaz de combinarse con grupos polares conjugados.
  12. 12. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 5 4.0 3.0 Dosis Fase de 2.0 Distribución distribución Concentración sérica (C) (mg/ml) Sangre Tejidos t 1/ 2α 1.0 (escala logarítmica) Eliminación, t 1/ 2β 0.5 Fase de eliminación 0.25 t1/ 2β 0.12 0.0625 0 4 8 12 24 36 48 Tiempo (h) (escala lineal)Figura 1-3. Una curva típica de concentración plasmática contra tiempo después deuna inyección intravenosa. Observe que el eje de la concentración es logarítmico. A unperiodo inicial de distribución rápida en los tejidos, la concentración sigue un cursode eliminación en línea recta, y la vida media de eliminación se determina midiendo eltiempo en una disminución de 50 por ciento. b. Las vías de fase II incluyen la conjugación de un grupo polar (sulfato, acetato y glucuronato) a la molécula del fármaco. 7. La fase I del metabolismo con regularidad involucra a uno o más miembros de la gran familia de enzimas hepáticas del citocromo P-450 (CYP450). Las enzimas del citocromo catalizan la oxidación (lo más importante), la reducción y la hidrólisis. 8. Los miembros más importantes de esta familia CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4) y otros son susceptibles a inhibición por ciertos fármacos y a amplificación (induc- ción) por otros. La inhibición o inducción producen importantes interacciones fármaco-fármaco. E. Regímenes de dosificación 1. El cálculo del régimen de dosificación requiere el conocimiento de la concentra- ción plasmática terapéutica efectora y de los parámetros farmacocinéticos para el fármaco en el paciente. 2. La dosis de carga debe “llenar” el volumen de distribución del fármaco (Vd) para alcanzar la concentración plasmática efectora (Cp): Vd ϫ Cp Dosis de carga = F
  13. 13. 6 USMLE Road Map Farmacología 3. La dosis de mantenimiento debe sustituir al fármaco que se elimina del cuerpo a través del tiempo para mantener una concentración plasmática efectora estable (Cp), lo cual involucra a la depuración (Cl): Cl ϫ Cp Dosis de mantenimiento ϭ F a. El intervalo en la dosificación para un régimen de dosis de mantenimiento por lo general se basa en la vida media del fármaco, de tal manera que las concen- traciones pico y estacionarias no varíen en exceso de la Cp efectora. b. La mayor parte de los fármacos orales se administran una o más veces al día, rara vez más de cuatro veces. c. Los fármacos con vida media muy corta se administran por una vía diferente (p. ej., infusión intravenosa) o en fórmulas de liberación lenta o prolongada.CORRECCIÓN EN LOS REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN CORRELACIÓN CLÍNICA• La corrección en los regímenes de dosificación puede ser necesaria en un paciente específico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocinética.• La enfermedad afecta en forma significativa la depuración de los fármacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad hepática o renal grave suelen presentar una disminución en la depuración de fármacos que se eliminan por estas vías.• En contraste, el volumen de distribución rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.III. Principios de farmacodinámica A. Tipos de receptor 1. Los receptores de los fármacos pueden dividirse en cinco grupos. 2. Estos grupos tienen diferentes localizaciones y efectos (cuadro 1-1). B. Interacciones fármaco-receptor 1. La mayor parte de los fármacos agonistas (activadores del receptor) y antagonistas (bloqueadores del receptor) se unen al receptor con enlaces débiles y reversibles. 2. Unos cuantos antagonistas forman enlaces covalentes fuertes, creando una acción irreversible. C. Relaciones dosis-respuesta graduadas 1. Cuando un fármaco antagonista se aplica en dosis crecientes a un sistema que res- ponde muy bien y los incrementos en la actividad se graban, se obtiene entonces una curva dosis-respuesta (fig. 1-4). La unión del fármaco a sus receptores sigue una cur-va similar. 2. Dos propiedades importantes del fármaco se derivan de: la concentración o dosis para el efecto máximo medio (EC50 o ED50) y el efecto máximo (Emáx). a. La EC50 es una medición de la potencia del fármaco y la afinidad por su receptor. b. El Emáx es la medición de la respuesta máxima que se espera de un fármaco en este sistema. c. Las mediciones que corresponden a las gráficas de concentración-unión son Kd y Bmáx. D. Relaciones dosis-respuesta cuantitativas 1. Cuando una intensidad específica de una respuesta a un fármaco debe defi- nirse y las dosis requeridas para obtenerla se miden en una población grande de
  14. 14. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 7Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos Tipo de Receptor Acción Localización Ejemplos de fármacos Esteroide Modula la expresión Citoplasma o núcleo Estrógeno, del gen en el núcleo corticosteroide, celular hormona tiroidea Canal iónico Se abre para permitir Membrana celular Acetilcolina (en la difusión iónica el receptor nicotínico de acetilcolina) Tirosina cinasa Fosforila proteínas Membrana celular Insulina transmembrana citoplasmáticas JAK-STAT Activa una proteína Membrana celular Citocinas cinasa citoplasmática y citoplasma (STAT) Unido a proteína G Activa una proteína G Membrana celular Noradrenalina, membranal que modula acetilcolina (en un una enzima o un canal receptor muscarínico) sujetos, las variaciones biológicas resultan en un rango de dispersión de estas dosis (fig. 1-5). 2. La dosis definida puede tener un efecto terapéutico o tóxico. La comparación de la dosis media para producir un efecto tóxico se utiliza para determinar el índice terapéutico (IT). Cambio en la frecuencia cardiaca 100 Emáx (latidos/min) 50 EC50 0 0 0.5 5.0 50 500 Dosis (escala log) Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logarítmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta máxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto máximo es llamado Emáx.
  15. 15. 8 USMLE Road Map Farmacología 100 Porcentaje acumulado Porcentaje acumulado Porcentaje de individuos que responden 90 que refleja un efecto de muerte en terapéutico cada dosis 80 70 60 50 40 30 20 10 ED50 LD50 0 1.25 2.5 5.0 10 20 40 80 160 320 640 Dosis (mg) Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biológicas causan una dispersión de las dosis requeridas para producir una respuesta específica en una población. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto terapéutico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto. IT ϭ LD50/EC50 3. El índice terapéutico en ocasiones se utiliza en investigación para comparar la se- guridad de diferentes miembros de una familia de fármacos. E. Antagonismo fármaco-fármaco 1. Un fármaco que se une a un receptor sin activarlo actúa como antagonista. 2. De manera similar, un fármaco que se une a cualquier porción de la molécula del receptor y lo inactiva por una acción química, producirá antagonismo a la acción de los agonistas. 3. Antagonismo farmacológico competitivo: la unión reversible a un receptor que es superada por un agonista, aumenta el EC50 medida del fármaco agonista pero no tiene efecto sobre el Emáx (fig. 1-6A). 4. Antagonismo farmacológico irreversible: si la unión irreversible no es superada a cualquier concentración del agonista disminuirá en consecuencia el Emáx, pero no afectará la EC50 para los agonistas (fig. 1-6B). Sin embargo, si existen receptores sobrantes, la EC50 se desvía hacia la derecha por dosis pequeñas del agonista hasta que todos los receptores sobrantes se bloqueen. Incrementos posteriores en la dosis del antagonista disminuirán el Emáx. 5. Antagonismo fisiológico: la unión de un fármaco antagonista a un receptor que produce el efecto opuesto a los de otro fármaco antagonista que actúa como se- gundo receptor se llama antagonismo fisiológico. Los efectos en el Emáx y en la EC50 son farmacodependientes y dosisdependientes.
  16. 16. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 9 A B 100 100 Porcentaje del máximo Porcentaje del máximo 75 75 Efecto del Efecto del antagonista antagonista 50 50 Agonista Agonista más Agonista Agonista más un 25 solo un antagonista 25 solo antagonista competitivo irreversible 0 0 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 Dosis del agonista (escala log) Dosis del agonista (escala log)Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo eirreversible. A, un antagonista competitivo desvía la curva graduada dosis-respuesta hacia laderecha pero no altera el efecto máximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto máximopero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes. 100 Agonista total Porcentaje del máximo 75 50 Agonista parcial 25 0 0.0 0.1 1.0 10 100 1000 Dosis (escala log)Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta.Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto máximomenor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la delagonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presenciade una concentración fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye larespuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).
  17. 17. 10 USMLE Road Map FarmacologíaANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS CORRELACIÓN CLÍNICA• Los antagonistas fisiológicos pueden ser muy efectivos y de acción rápida.• Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxis.• En esta condición potencial fatal, la adrenalina actúa como antagonista fisiológico a los leucotrienos y otros mediadores que no actúan en los receptores de adrenalina. 6. Antagonismo químico: un fármaco que se une químicamente a un agonista y evita que actúe sobre sus receptores es un antagonista químico. F. Efecto de agonista parcial 1. Algunos fármacos de una misma familia se unen al mismo receptor, pero no todos producen el mismo efecto máximo (Emáx). 2. Los fármacos que producen un menor efecto completo observado para ese sistema de receptores, aun cuando se administren dosis que saturen completamente los receptores, se llaman agonistas parciales (fig. 1-7).Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de fármacos Tipo de prueba Propósito Sujetos Pruebas en animales Perfil Determinar todas las acciones útiles y Ratones, ratas, farmacológico tóxicas del fármaco y sus mecanismos perros, otros Toxicidad Determinar efectos teratogénicos, Ratones, ratas, reproductiva mutagénicos y en la fertilidad conejos, otros Toxicidad crónica Pruebas a largo plazo para efectos tóxicos Ratones, ratas, otros Ensayos en humanos (requiere aprobación de una solicitud IND1) Fase 1 Determinar el rango de dosis útil, la 25 a 30 voluntarios farmacocinética y los efectos tóxicos mínimos normales pagados Fase II Determinar la eficacia del fármaco en la Cientos de pacientes con enfermedad blanco bajo condiciones la enfermedad blanco altas de control Fase III Determinar la eficacia del fármaco en la Cientos a miles enfermedad blanco bajo condiciones de pacientes de uso frecuente Comercialización para uso en humanos (requiere aprobación de una NDA2) Fase IV Vigilancia de toxicidades que se Pacientes reportan durante el uso normal1 IND: la Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación tramita el permiso para probar el fármaco en humanos.2 NDA: la Solicitud de Nuevo Fármaco tramita el permiso para comercializar el fármaco.
  18. 18. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 11 3. Los agonistas parciales que se unen de manera reversible a los mismos receptores, actúan como antagonistas farmacológicos competitivos cuando se combinan con agonistas totales.IV. Regulación y desarrollo de fármacos A. En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) es la agencia guber- namental que regula las condiciones en que se desarrollan, prueban y comercializan los fármacos previstos para uso médico. B. Las pruebas de fármacos siguen un patrón de pruebas en animales y ensayos en humanos (cuadro 1-2). C. En Estados Unidos, los fármacos de prescripción contienen instrucciones comple- jas de acuerdo a su uso. 1. Algunos fármacos sólo pueden comprarse con las instrucciones de la persona que prescribe (prescripción). 2. Los fármacos más simples y seguros, los de venta libre al público, se comerciali- zan para su venta sin necesidad de una prescripción. D. En Estados Unidos, los fármacos controlados son considerados con un potencial significativo para uso ilícito (debido a su potencial adictivo y otras razones). 1. Los fármacos controlados se clasifican de acuerdo al peligro social percibido. 2. Los fármacos controlados clase I, que se emplean para investigación, son prohibidos para su prescripción u otro uso. 3. Los fármacos controlados clase II incluyen fármacos altamente adictivos (opioides y estimulantes fuertes) que, sin embargo, tienen importantes usos médicos. 4. Los fármacos controlados clases III, IV y V incluyen los que son progresivamente menos adictivos.PROBLEMAS CLÍNICOSUn niño de 35 kg con enfermedad cardiaca requiere tratamiento inmediato con un fármacoantiarrítmico, la procainamida. El libro de texto menciona los siguientes valores farmacoci-néticos para la procainamida en una persona de 70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, disponibilidadoral: 83% y concentración terapéutica: 5 mg/L. 1. ¿Qué dosis intravenosa de carga debe administrarse? A. 180 mg. B. 225 mg. C. 270 mg. D. 325 mg. E. 783 mg. 2. ¿Qué cantidad de infusión intravenosa debe utilizarse para mantener la concentración terapéutica de 5 mg/L? A. 90 mg/h. B. 108 mg/h. C. 180 mg/h.
  19. 19. 12 USMLE Road Map Farmacología D. 217 mg/h. E. 650 mg/h. 3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida prevista en este niño? A. 2.1 h. B. 2.5 h. C. 3.6 h. D. 5.0 h. E. 10 h.Una compañía está desarrollando un nuevo fármaco para la hipertensión en pacientes ambu-latorios. Las curvas de dosis-respuesta que se muestran en la figura 1-8 son el resultado de laspruebas de este fármaco en animales. Cambio en la frecuencia cardiaca 100 Isoproterenol Isoproterenol solo a solo dosis alta (latidos/min) 50 Isoproterenol + dosis crecientes Fármaco del fármaco nuevo solo 0 Dosis (escala log) Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta. 4. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor a este nuevo fármaco? A. Antagonista farmacológico competitivo completo. B. Antagonista farmacológico irreversible. C. Agonista farmacológico competitivo parcial. D. Antagonista fisiológico. E. Antagonista químico. 5. ¿Cuál de los siguientes no necesita terminarse antes de que un fármaco pueda probarse en humanos? A. Pruebas de toxicidad aguda en animales. B. Pruebas de toxicidad reproductiva en animales. C. Aprobación de una Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación (IND). D. Aprobación de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA).
  20. 20. Capítulo 1: Principios generales de farmacología 13RESPUESTAS1. La respuesta es D. Este paciente tiene la mitad del peso de un adulto promedio, al que le corresponden los valores de farmacocinética dados. Por tanto, el volumen de distribución y la depuración en este niño se aproximan a la mitad de estos valores. El fármaco se admi- nistra por vía intravenosa así que la biodisponibilidad oral es irrelevante. La dosis de carga llena el volumen de distribución por lo que la dosis requerida es Dosis de carga ϭ Vd ϫCp (blanco) ϭ 130 L/2 ϫ 5 mg/L ϭ 325 mg2. La respuesta es A. Para mantener una concentración plasmática constante, la tasa de admi- nistración se iguala a la tasa de eliminación: Tasa de infusión ϭ tasa de eliminación (en estado estable) ϭ Cl ϫ Cp (blanco) En este niño de 35 kg, Cl es 18 L/h, por lo que Tasa de infusión ϭ 5 mg/L ϫ 18 L/h ϭ 90 mg/h3. La respuesta es B. La vida media se determina por el cociente de Vd y Cl: t½ ϭ 0.693 ϫ Vd/Cl ϭ 0.693 ϫ 130 L/36 L/h ϭ 2.5 h4. La respuesta es C. Las curvas dosis-respuesta muestran que el nuevo fármaco tiene la misma acción cualitativa en la frecuencia cardiaca que el agonista total isoproterenol. El efecto máximo del nuevo fármaco es menor al que se observa en el isoproterenol, por lo que el nuevo fármaco actúa como un agonista parcial en los receptores de isoproterenol (adre- norreceptores β).5. La respuesta es D. La NDA es la solicitud formal de permiso para comercializar un fármaco para uso médico general. Ésta no puede preceder a la colección de datos clínicos pero se somete a pruebas después de que los ensayos clínicos han sido completados.
  21. 21. CAPÍTULO 2 FARM ACOLOGÍA DEL SIS TEMA N E RVI OSO AUTÓNOMOI. Anatomía autonómica A. El sistema nervioso autónomo (ANS) controla las funciones involuntarias del cuerpo como la respuesta pupilar a la luz, el foco visual, la presión sanguínea, la digestión y la excreción. 1. El ANS contiene componentes sensoriales (aferentes) y motores (eferentes). 2. Los músculos y tejidos inervados incluyen al músculo liso, músculo cardiaco y las glándulas (fig. 2-1). 3. El ANS difiere del sistema motor somático (voluntario) en que tiene una sinapsis ganglionar en la vía eferente. B. El ANS se divide en sistemas simpático y parasimpático. 1. En el sistema simpático, los ganglios se localizan cerca de la columna vertebral, así que las neuronas preganglionares son cortas y las posganglionares, largas. 2. En el sistema parasimpático, los ganglios se encuentran próximos a los órganos inervados, así que las neuronas preganglionares son largas y las posganglionares, cortas.II. Bioquímica de transmisores A. Neurotransmisores del sistema nervioso parasimpático 1. La acetilcolina es el principal neurotransmisor del miembro motor del sistema parasimpático en las sinapsis de células efectoras ganglionares y posganglionares. 2. Otras sustancias que se encuentran en las vesículas transmisoras (trifosfato de ade- nosina [ATP] y péptidos) funcionan como cotransmisores cuando se libera acetil- colina. 3. La acetilcolina sintetiza la colina, la cual es transportada desde el espacio extrace- lular hacia la neurona, y la acetilcoenzima A (AcCoA) es sintetizada en la mito- condria en la terminación nerviosa (fig. 2-2). 4. La acetilcolina se bombea a las vesículas de almacenamiento con un acarreador, y permanece en la vesícula hasta que se libera por la interacción de proteínas espe- cíficas de membrana relacionadas con la vesícula (VAMP) con proteínas de la terminación nerviosa de la membrana celular, conocidas como proteínas relacio- nadas con el sinaptosoma (SNAP). 5. La liberación del transmisor ocurre cuando el calcio entra en la terminación ner- viosa y dispara una interacción entre VAMP y SNAP, y produce la formación de un poro desde la vesícula a la hendidura sináptica extracelular. La toxina botulí- nica es una enzima que se une a ciertas VAMP o SNAP, y así bloquea la liberación del transmisor desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. 14 14
  22. 22. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 15 ACh N ACh Parasimpático M Músculo cardiaco y liso, Médula oblonga células glandulares, terminaciones nerviosas ACh N ACh Simpático M Glándulas sudoríparas ACh N NE Simpático α, β Músculo cardiaco y liso, células glandulares, Médula ACh terminaciones nerviosas espinal N D Simpático D1 Músculo liso renal vascular ACh Epi, NE N ACh Médula suprarrenal N Somático Nervi Músculo esquelético o motor voluntario Figura 2-1. Diagrama esquemático del sistema eferente autónomo. Además de las fibras parasimpáticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor. 6. La terminación de la acción de la acetilcolina ocurre a través de hidrólisis del transmisor por la acetilcolinesterasa, la cual se encuentra en la sinapsis.USO DE LA TOXINA BOTULÍNICA CORRELACIÓN CLÍNICA• La toxina botulínica se encuentra disponible como fármaco. Puede inyectarse en áreas localizadas para producir una inhibición controlada de la liberación de acetilcolina, útil en el alivio de condiciones espásti- cas, reducción de arrugas faciales y hasta en el control de la sudación excesiva. B. Neurotransmisores del sistema nervioso simpático 1. El transmisor en los ganglios simpáticos es la acetilcolina, pero el transmisor en las sinapsis de las células efectoras posganglionares varía con el tejido inervado. 2. Para las glándulas sudoríparas termorreguladoras y para algunas fibras vasodilata- doras que llegan a los vasos sanguíneos del músculo esquelético, la acetilcolina es el transmisor que se libera desde la fibra posganglionar. 3. Los procesos de síntesis, almacenamiento, liberación y terminación de acetilcolina en las neuronas simpáticas son idénticos a los procesos que ocurren en las fibras parasimpáticas. 4. Para la mayor parte de los tejidos, la norepinefrina (noradrenalina) es el transmi- sor que se libera desde las fibras simpáticas posganglionares. 5. Síntesis de norepinefrina: la tirosina se bombea hacia el citoplasma de la termi- nación nerviosa con un acarreador, es hidroxilada a dopa (paso limitado por fre- cuencia) y entonces se convierte a dopamina.
  23. 23. 16 USMLE Road Map Farmacología COLINÉRGICA NORADRENÉRGICA Hemicolinio – Colina Tirosina Tirosina – Colina + Transportador TH Metirosina Acetil-CoA DOPA ChAT – ACh Dopamina – Vesamicol Reserpina ACh NE Ca2+ Ca2+ + + ACh NE – Botulínica Captura 1 – Guanetidina Colina Cocaína, – Difusión, ACh + NE AChE TCA metabolismo Acetato Colinorreceptor Adrenorreceptor Figura 2-2. Diagrama esquemático de terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas típicas. a. La dopamina se bombea hacia vesículas transmisoras donde se transforma en norepinefrina (fig. 2-2). b. La hidroxilación de tirosina puede inhibirla el fármaco metirosina. 6. La dopamina y la norepinefrina reciclada se bombean hacia vesículas de almace- namiento, donde se les protege de la monoaminooxidasa que se encuentra en la mitocondria de la terminación nerviosa. 7. La norepinefrina se libera de la terminación nerviosa por una interacción del cal- cio con las VAMP y SNAP, similar a lo que ocurre en las neuronas colinérgicas. 8. La norepinefrina no se metaboliza en la sinapsis. En cambio, su acción termina cuando regresa hacia la terminación nerviosa (se le recaptura) o se difunde hacia fuera de la sinapsis.NEURONAS SINTETIZADORAS DE NOREPINEFRINA Y TOXINA BOTULÍNICA CORRELACIÓN CLÍNICA• Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endocítico para capturar a la toxina botulínica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinérgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas.
  24. 24. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 17III. Fisiología de la acción autonómica A. Tipos de receptor y segundos mensajeros 1. Los transmisores que se liberan de los nervios autónomos activan receptores en la membrana celular postsináptica. Los principales tipos de receptor para acetilcolina y norepinefrina (y agentes relacionados) se listan en el cuadro 2-1. 2. Los receptores muscarínicos y de norepinefrina se acoplan a enzimas efectoras y canales con proteínas G, las cuales traducen la activación del receptor a un efecto enzimático apropiado para el tipo particular de célula involucrada. 3. Después de la activación de una enzima efectora por parte de una proteína G, sur- gen los segundos mensajeros (inositol, 1,4,5-trifosfato [IP3], diacilglicerol [DAG] y AMP cíclico [cAMP]) para producir la acciones posteriores de los transmisores. 4. Además de activar a los receptores postsinápticos, los transmisores activan con fre- cuencia receptores presinápticos (véase Modulación presináptica, más adelante). B. Efectos de la activación del ANS 1. La activación de cualquier sección del ANS por lo general desencadena múltiples efectos, en ocasiones involucrando a todo el cuerpo (cuadro 2-2). 2. Estos efectos proveen blancos terapéuticos importantes para fármacos autónomos. Las nemotecnias frecuentes son: Efectos simpáticos: pelear o volar Efectos parasimpáticos: descansar y digerirCuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autónomos y fármacos relacionados. Tipo de Efecto y segundos Transmisor receptor Proteína G Localización mensajeros Acetilcolina Nicotínico Ninguna Ganglios Abre los canales de Naϩ, de Kϩ, despolariza la célula Muscarínico Gq Músculo liso, Incrementa los algunas glándulas segundos mensajeros IP3 y DAG Gi Músculo cardiaco Disminuye el cAMP, abre canales de Kϩ Norepinefrina α1 Gq Músculo liso, Incrementa los segundos algunas glándulas mensajeros IP3 y DAG α2 Gi Músculo liso, Disminuye el segundo terminaciones nerviosas mensajero cAMP preganglionares, CNS β1, β2, β3 Gs Músculo liso y cardiaco, Incrementa el segundo aparato yuxtaglomerular, mensajero cAMP adipocitos
  25. 25. 18 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma Órgano Efecto de descarga simpática Efecto de descarga parasimpática o tejido (tipo de receptor) (tipo de receptor) Ojo Dilata la pupila (α) Contrae la pupila, enfoca para visión cercana (M) Vías aéreas Dilata los bronquiolos (β2) Contrae los bronquiolos (M) Tubo GI Disminuye la motilidad (α, β2) Aumenta la motilidad, secreción (M) Tracto GU Contrae los esfínteres, media la Contrae las paredes de la vejiga (M), eyaculación (α) media la erección Vasos Contrae las arteriolas en la piel y los Poco efecto vasos esplácnicos (α), dilatación en los vasos del músculo esquelético (β2) Corazón Acelera todos los marcapasos y la Disminuye la frecuencia sinusal y la conducción AV, aumenta la fuerza conducción AV, aumenta el periodo de contracción (β1, β2) refractario AV (M) Glándulas Aumenta la sudación (M), salivación Aumenta la salivación de forma marcada, exocrinas (leve, α) aumenta las secreciones lagrimal, gástrica, duodenal y pancreática Efectos Aumenta la glucogenólisis, ácidos grasos Poco efecto metabólicos en sangre, liberación de renina, y la liberación y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos (β) Músculo Aumenta la fuerza (α); causa Poco efecto esquelético temblor (β2) C. Integración de efectos autónomos 1. La integración de la acción del ANS en un sitio con la acción en otros sitios se acompaña por muchos procesos, los más importantes son la compensación del nivel de los órganos y la modulación local presináptica. 2. Los procesos compensatorios del nivel de los órganos controlan el sistema cardiovas- cular y, en menor medida, el tubo gastrointestinal (GI) y el tracto genitourinario (GU). a. En el sistema cardiovascular, la presión arterial sanguínea se vigila de manera precisa con los nervios barorreceptores. Cuando suceden cambios (p. ej., de- bidos a un fármaco que disminuye la presión) existe una fuerte respuesta com- pensatoria para intentar regresar al nivel de presión previo. b. Estas respuestas son mediadas por el ANS y por el sistema hormonal, esquema- tizado en la figura 2-3. 3. La modulación presináptica de la liberación de transmisores se lleva a cabo a tra- vés de receptores en las membranas de las terminaciones nerviosas.
  26. 26. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 19 CENTRO VASOMOTOR (f) Sistema nervioso Sistema nervioso autónomo autónomo parasimpático simpático retroalimentación autónomo Circuito de Barorreceptores Resistencia Frecuencia Fuerza Tono vascular cardiaca contráctil venoso periférica Presión arterial Gasto Volumen Retorno Volumen retroalimentación hormonal media cardiaco expulsado venoso sanguíneo Circuito de Aldosterona Flujo/presión Renina Angiotensina sanguínea renal Figura 2-3. Control autónomo y hormonal de la función cardiovascular. El circuito autónomo (parte superior) actúa más o menos rápido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal actúa más lentamente (horas a días). Este diagrama también se aplica a la acción de muchos fármacos cardiovasculares y diuréticos (véase cap. 3). a. Estos receptores responden al principal transmisor del nervio y a otras muchas sustancias. Por ejemplo, las terminaciones nerviosas que liberan norepinefrina, han mostrado tener adrenorreceptores α2 así como receptores muscarínicos, de histamina, serotonina, angiotensina, opioides y otros más. b. Estos receptores pueden ser moduladores positivos o negativos, por ejemplo, pueden aumentar o disminuir la liberación de norepinefrina.EL RECEPTOR PRESINÁPTICO α2 CORRELACIÓN CLÍNICA• El receptor presináptico α2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fár- maco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor.• La activación de este receptor disminuye la liberación de norepinefrina.
  27. 27. 20 USMLE Road Map FarmacologíaIV. Fármacos colinomiméticos A. Mecanismos y espectro de acción 1. Los fármacos que imitan a la acetilcolina pueden actuar por dos mecanismos diferentes: activando en forma directa los receptores colinérgicos o inhibiendo la acetilcoli- nesterasa, con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena. a. Al igual que la acetilcolina, los colinomiméticos de acción directa pueden ser afines para los receptores muscarínicos y los nicotínicos, o más selectivos, y acti- var sólo uno de los dos. b. Los colinomiméticos de acción indirecta (inhibidores de la colinesterasa) son amplificadores que actúan sólo donde la acetilcolina se libera de las reservas endógenas. Como resultado tienen poco o nulo efecto en los receptores colinér- gicos no inervados presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos. 2. Los prototipos y agentes relacionados se listan en el cuadro 2-3. B. Acciones de los colinomiméticos muscarínicos 1. Ojo: el músculo liso del constrictor de la pupila y el músculo ciliar están contraí- dos. La pupila está miótica y el ojo enfoca en visión cercana. 2. Vías aéreas: el músculo liso de las vías aéreas está contraído. Pueden existir sibilancias. 3. Tractos GI y GU: el músculo liso está contraído y la motilidad aumentada. Los esfínteres por lo general están relajados. 4. Vasos sanguíneos: el músculo liso de la mayor parte de los vasos tiene pocos co- linorreceptores, pero el endotelio que cubre los vasos contiene muchos receptores muscarínicos no inervados. a. Si estos receptores se activan con un colinomimético de acción directa, las célu- las endoteliales producen óxido nítrico, un potente vasodilatador. b. El óxido nítrico se difunde muy rápido en el músculo liso vascular contiguo produciendo relajación. c. La presión sanguínea puede disminuir de manera significativa y producir re- flejos en los barorreceptores (fig. 2-3). 5. Corazón: al corazón lo inerva el nervio vago, el cual causa bradicardia y conduc- ción auriculoventricular (AV) disminuida al descargar de manera activa. a. Los colinomiméticos de acción indirecta provocan un efecto similar, amplifi- cando los efectos endógenos de la acetilcolina. b. En contraste, los colinomiméticos de acción directa por lo general provocan su- ficiente hipotensión para desencadenar una fuerte taquicardia compensatoria.Cuadro 2-3. Fármacos colinomiméticos Mecanismo Afinidad del receptor Fármacos Directo Ambos, muscarínico y nicotínico Acetilcolina, carbacol Sólo muscarínico Muscarina, pilocarpina, betanecol Sólo nicotínico Nicotina, succinilcolina Indirecto Poco o nulo (se une a la colinesterasa) Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratión
  28. 28. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 21 6. Glándulas exocrinas: las glándulas lagrimales, salivales y sudoríparas termorregu- ladoras (ecrinas) son estimuladas. C. Acciones de los colinomiméticos nicotínicos 1. Ganglios autónomos: tanto los ganglios simpáticos como parasimpáticos pueden activarse. Las acciones sobre órganos con doble inervación (p. ej., la pupila y el nodo sinoauricular del corazón) son impredecibles. 2. Uniones neuromusculares del músculo esquelético: la apertura de los canales de Na+ y de K+ en la placa terminal produce la despolarización e inicia las con- tracciones de las unidades del músculo. La despolarización sostenida, la cual es causada por agonistas nicotínicos de acción larga como la succinilcolina, ocasiona el bloqueo de la propagación de impulsos desde la placa terminal a la membrana del músculo esquelético, llevando a una parálisis. D. Usos clínicos 1. Los colinomiméticos se utilizan en el tratamiento del glaucoma. a. Incrementan la salida del humor acuoso por constricción de la pupila y el músculo ciliar, lo cual disminuye la presión intraocular. b. La pilocarpina o la fisostigmina se aplican de manera tópica para disminuir la toxicidad sistémica. 2. Los colinomiméticos son para tratamiento del íleo paralítico, una pérdida de la actividad peristáltica posible después de cirugía o lesión neurológica. a. Los medicamentos producen un incremento predecible en la motilidad, pero debe tenerse cuidado y descartar una obstrucción antes de administrarlos. b. El betanecol o la neostigmina se administran por vía oral o subcutánea. 3. La retención urinaria es otra complicación de la cirugía o del daño neurológico que debe tratarse con colinomiméticos. Si se descarta la obstrucción, el betanecol o la neostigmina son tratamientos eficaces. 4. La miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria, en la cual los receptores nicotínicos del músculo esquelético se destruyen en forma progresiva y se produce una debilidad muscular grave. a. La debilidad se combate aumentando la actividad de la acetilcolina endógena. b. El edrofonio, un inhibidor de colinesterasa de acción más corta (15 min), en ocasiones se utiliza para diagnosticar el padecimiento, debido a que al adminis- trarse por vía parenteral, produce un incremento rápido y un diagnóstico alto en la fuerza de la musculatura voluntaria. c. Los inhibidores de la colinesterasa de acción larga (neostigmina, cerca de 4 h o piridostigmina, cerca de 8 h), por vía oral para tratamiento a largo plazo. d. Los colinomiméticos de acción directa no aportan beneficio alguno en el trata- miento de la miastenia grave. 5. Otros usos: los inhibidores de la colinesterasa, en especial los inhibidores de orga- nofosfatos (p. ej., paratión), se utilizan mucho en la agricultura como insecticidas. La exposición de los agricultores a estos agentes puede ocasionarles toxicidad grave.TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVE Y EL GLAUCOMA CORRELACIÓN CLÍNICA• En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomiméticos de acción indirecta, los cuales pueden salvar la vida. Los fármacos inmunosupresores también son importantes.• El glaucoma es una enfermedad común en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloquea- dores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacológico. Pueden emplearse colinomiméticos pero no son fármacos de primera elección para el tratamiento del glaucoma.
  29. 29. 22 USMLE Road Map Farmacología E. Toxicidad 1. Las toxicidades de los colinomiméticos de acción directa e indirecta son similares, pero debido a que los inhibidores de la colinesterasa amplifican las acciones nicotíni- cas y muscarínicas de la acetilcolina endógena, se observan más manifestaciones nico- tínicas. Las toxicidades se recuerdan mejor con la mnemotécnica DUMBBELSS. D Diarrea, defecación (un efecto muscarínico) U Urgencia urinaria (un efecto muscarínico) M Miosis (constricción de las pupilas, un efecto muscarínico) B Broncoespasmo (un efecto muscarínico) B Bradicardia (un efecto muscarínico) E Excitación (del sistema nervioso central [CNS] y los receptores nicotínicos del músculo esquelético, seguido de depresión posexcitatoria o bloqueo) L Lagrimeo (un efecto muscarínico) S Salivación (un efecto muscarínico) S Sudación (un efecto muscarínico) 2. La exposición a insecticidas, poderosos inhibidores de la colinesterasa, como el paratión, puede producir efectos fatales muy pronto, y el diagnóstico y un trata- miento rápidos son esenciales. V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima A. Mecanismos y espectro de acción 1. Los bloqueadores de receptores muscarínicos son antagonistas farmacológicos competitivos que desvían hacia la derecha la curva graduada dosis-respuesta para los agonistas. La atropina es el fármaco prototipo (cuadro 2-4) y existen muchos otros fármacos para su uso clínico.SOBREDOSIS MUSCARÍNICA CORRELACIÓN CLÍNICA• La sobredosis con fármacos antimuscarínicos como la atropina por lo general se trata de manera sinto- mática. Si se requiere tratamiento farmacológico, el antídoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibi- dor de la colinesterasa. 2. Los bloqueadores de receptores nicotínicos incluyen dos grupos separados de fármacos que bloquean de manera selectiva los ganglios o la unión neuromuscular en el músculo esquelético. a. Los bloqueadores de los ganglios se usan rara vez, pero los neuromusculares (cap. 5) son muy importantes en la anestesiología moderna. b. Los bloqueadores nicotínicos actúan como antagonistas farmacológicos com- petitivos. B. Acciones y toxicidades de los bloqueadores muscarínicos 1. CNS: en dosis terapéuticas, los bloqueadores muscarínicos producen sedación, alguna disminución del mareo por movimiento y una reducción en el temblor par- kinsoniano. En dosis tóxicas pueden causar alucinaciones o convulsiones. 2. Ojo: estos fármacos causan midriasis y cicloplejía marcadas. Incluso en dosis bajas, los pacientes con glaucoma pueden experimentar un incremento peligroso en la presión intraocular. 3. Vías aéreas: los bloqueadores muscarínicos tienen poco efecto sobre las vías aéreas nor- males, pero es posible disminuir el broncoespasmo en algunos pacientes con asma. 4. Tubo GI: las dosis terapéuticas elevadas disminuyen la hipermotilidad y la secre- ción de ácido gástrico, pero se prefiere el uso de otros fármacos. La salivación se disminuye de manera marcada con dosis bajas.
  30. 30. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 23Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos Fármaco Propiedades Usos Atropina Soluble en lípidos, entra al CNS y al ojo Disminuye las secreciones de la vía aérea fácilmente, duración de acción de 4-8 h y el bloqueo AV; causa midriasis y excepto el ojo, > 72 h cicloplejía; es un antídoto importante para la sobredosis por colinomiméticos Escopolamina Similar a la atropina, fuerte efecto Disminuye el mareo por movimiento; antimareo por movimiento causa midriasis y cicloplejía Benzotropina Entra fácilmente al CNS Tratamiento parkinsoniano Glucopirrolato Entra de forma insuficiente al CNS, buen Disminuye los efectos parasimpáticos bloqueo muscarínico periférico en los tractos GI y GU Ipratropio Entra de forma insuficiente al CNS, vida Utilizado para asma por vía inhalada media corta en sangre Oxibutinina Entra al CNS pero tiene un fuerte Disminuye la urgencia urinaria, espasmo bloqueo muscarínico periférico 5. Tracto GU: las dosis moderadas disminuyen el tono vesical y precipitan la reten- ción urinaria, en particular en hombres mayores. 6. Sistema cardiovascular: en dosis terapéuticas no hay efecto sobre los vasos, pero por lo general ocurre un aumento en la frecuencia cardiaca y en la velocidad de conducción AV debido a bloqueo vagal. En dosis altas produce enrojecimiento de la piel (por un mecanismo desconocido). C. Acciones y toxicidades de los bloqueadores nicotínicos (cuadro 2-5) 1. Aunque los bloqueadores de nivel ganglionar entran muy poco al CNS, tienen efecto insuficiente o nulo sobre la unión neuromuscular, bloquean los ganglios simpáticos y los parasimpáticos por lo que tienen una gran variedad de acciones autónomas. a. Debido a que disminuyen la presión sanguínea de manera marcada, se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensión. b. Sin embargo, se utilizan poco porque sus toxicidades autonómicas son muy poco tolerables (cicloplejía, hipotensión ortostática, estreñimiento, retención urinaria y disfunción sexual). 2. Los bloqueadores neuromusculares comparten dos modelos de acción: el anta- gonismo farmacológico competitivo de la acetilcolina o la acción agonista pro- longada de tipo acetilcolina (véase cuadro 5-7). a. Los antagonistas, también conocidos como bloqueadores no despolarizantes, que previenen la despolarización normal de la placa terminal, se les pueden su- perar aumentando la concentración de acetilcolina en la sinapsis (p. ej., con inhibidores de colinesterasa). (1) Estos agentes se emplean con mucha frecuencia en procedimientos quirúr- gicos de duración media y larga.
  31. 31. 24 USMLE Road Map FarmacologíaCuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos Fármaco Propiedades Usos Hexametonio Prototipo de bloqueador ganglionar, Ninguno (antihipertensivo obsoleto) sin efectos en CNS Trimetafán Bloqueador ganglionar de muy poca Utilizado en urgencias hipertensivas duración, sólo parenteral D-Tubocurarina Larga duración (30-60 min), prototipo Produce parálisis neuromuscular para de bloqueador neuromuscular no cirugía, por lo general se requiere despolarizante, liberador de histamina y ventilación mecánica bloqueador ganglionar débil; requiere buena función renal para la eliminación Succinilcolina Un agonista que causa bloqueo Produce parálisis neuromuscular neuromuscular despolarizante, tiempo de muy corta duración de acción muy corto (3-10 min) (2) Las toxicidades de los agentes no despolarizantes consisten en hipotensión (por la liberación de histamina y el bloqueo ganglionar) y por un bloqueo neuromuscular excesivo que requiere apoyo respiratorio prolongado. b. La succinilcolina, un agente despolarizante, es un agonista que causa despo- larización prolongada de la placa terminal neuromuscular y bloquea la conduc- ción de los impulsos a la membrana muscular provocando parálisis. (1) La fase de despolarización (fase I) no puede superarse o revertirse. (2) Después de un periodo variable, la parálisis que produce la succinilcolina se convierte a un tipo no despolarizado (fase II) y puede revertirse con la administración de inhibidores de la colinesterasa. (3) Un mayor empleo de succinilcolina contribuye a facilitar la intubación y a otros procedimientos de corta duración. (4) La toxicidad de la succinilcolina produce un aumento de la presión intraab- dominal, arritmias y dolor muscular posoperatorio. D. Pralidoxima: un regenerador de la colinesterasa 1. La pralidoxima se utiliza como un antídoto en casos de envenenamiento grave por inhibidores de la colinesterasa que producen el empleo de insecticidas orga- nofosforados (la atropina también se utiliza en todos los casos de envenenamiento por inhibidores de la colinesterasa). 2. La pralidoxima, un antagonista químico, posee una muy alta afinidad con el átomo de fósforo de los insecticidas. Se combina con el fósforo rompiendo los enlaces entre el insecticida y la enzima colinesterasa y regenerando la enzima libre. 3. La pralidoxima se utiliza en infusión intravenosa durante las primeras 24 a 48 h después de la exposición a insecticidas. 4. Toxicidades: la sobredosis puede causar debilidad muscular.
  32. 32. Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 25VI. Simpatomiméticos A. Clasificación: acción directa e indirecta 1. Los fármacos simpatomiméticos de acción directa se combinan con y activan adrenorreceptores (receptores adrenérgicos; algunos ejemplos incluyen las cateco- laminas epinefrina, norepinefrina, dopamina e isoproterenol. 2. Los simpatomiméticos de acción indirecta producen un aumento en la norepi- nefrina (o, en el CNS, dopamina) en la sinapsis, lo que a su vez activa los adreno- receptores. Esto ocurre por dos mecanismos. a. Las anfetaminas y la efedrina desplazan al transmisor de las reservas dentro de la terminación nerviosa. b. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptura del transmisor en la terminación nerviosa después de su liberación. B. Clasificación: selectividad de receptores 1. Cada una de las tres mayores familias de adrenorreceptores comprenden muchos tipos diferentes de receptores. a. Los receptores α están divididos en dos grandes familias, α1 y α2. Los agonis- tas prototipo se listan en el cuadro 2-6. b. Los receptores β se dividen en tres familias: β1, β2 y β3 (cuadro 2-6). c. Los receptores de dopamina se dividen en cinco familias: de D1 a D5. Sólo las familias D1 y D2 se han relacionado con funciones mayores en los tejidos perifé- ricos, pero las cinco juegan papeles importantes en la función del CNS. C. Acciones a nivel de los órganos 1. CNS: al contrario de las catecolaminas, la mayor parte de los agentes actúan de manera indirecta, como las anfetaminas, a través de la barrera hematoencefálica. a. Los agentes de acción indirecta producen una secuencia de efectos estimulantes dosis-dependiente, que va desde el alertamiento leve y la reducción de la fatiga hasta una elevación definitiva del estado de ánimo, insomnio, anorexia marcada y euforia. b. Aunque no están del todo entendidas, estas acciones en el CNS se encuentran más cercanas en relación con la liberación de dopamina que en la liberación de norepinefrina. 2. Ojo: la activación de los receptores α1 en el músculo dilatador de la pupila pro- duce midriasis. 3. Vías aéreas: la activación de receptores β2 ocasiona broncodilatación. 4. Tubo GI: tanto los receptores α como los β median la disminución de la motilidad. 5. Tracto GU: los receptores α1 median el aumento del tono de esfínter en la vejiga y la próstata; los receptores β2 median la relajación uterina. 6. Vasos sanguíneos: véase el cuadro 2-7 para estos efectos. 7. Corazón: los receptores β (los β1 y β2) median la contractilidad miocárdica au- mentada y la frecuencia cardiaca incrementada. Los efectos netos de los simpato- miméticos sobre la frecuencia cardiaca dependen de los reflejos evocados por los cambios en la presión sanguínea, como se indica en el cuadro 2-7. 8. Otros efectos: los receptores β median la glucogenólisis y la hiperglucemia. a. Los niveles sanguíneos de insulina y de ácidos grasos libres aumentan. b. Puede ocurrir hiperpotasemia seguida de hipopotasemia y leucocitosis. c. En el músculo esquelético los agonistas β2 producen temblor con casi todas las dosis, y los agonistas α pueden aumentar la fuerza con dosis altas.

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