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- 1. Radiofréquence et Hypertension : Qui, quoi, comment? Dr Michel Vallée MD PhD FRCP(C) CSPQ Néphrologue Hôpital Maisonneuve-Rosemont Professeur agrégé de clinique Faculté de Médecine Université de Montréal Membre du Programme Éducatif Canadien en Hypertension
- 2. Dr Michel Vallée,Dr Michel Vallée, ConférencierConférencier Conférencier:Conférencier: Merck, Novartis, Sanofi, Shire, Takeda – 2011-Merck, Novartis, Sanofi, Shire, Takeda – 2011- 20132013 Consultant :Consultant : Abbott, Takeda, Novartis, Merck – 2011-2013Abbott, Takeda, Novartis, Merck – 2011-2013 Divulgation de conflits d’intérêts potentielsDivulgation de conflits d’intérêts potentiels
- 3. Objectifs • Connaître la physiopathologie de l’hypertension rénovasculaire (RÉFRACTAIRE) et connaître la logique scientifique justifiant ce mode de traitement. • Revoir la méthode de radiofréquence rénale • Analyser la littérature face à ce mode de traitement • Être réaliste face aux résultats post- radiofréquence rénale
- 4. HTA réfractaire = 3Rx à dose max et HTA encore hors cible En dehors de l’HTA secondaire (90% HTA réfractaire = HTA essentielle)
- 7. Prévalence HTA réfractaire • Vrai HTA réfractaire: RARE • 8.9% (2-5%?) de tous les patients avec HTA (NHANES 2011) • Le traitement semble sous-optimal (sous utilisation de spironolactone surutilisation clonidine et alpha-bloqueurs) • Pourquoi s’y intéresser? – Risque d’événement cardiovasculaire 4X plus élevé (HTA réfractaire comparé à HTA dans les cibles) Duprez et al, J Clin Hypert 2007:9;13-8
- 8. HTA réfractaire: trucs 1) Spironolactone (Aldactone) 2) HCTZ hautes doses vs indapamide et chlorthalidone 3) Utilisation d’agents plus efficaces dans une même classe (indapamide/perindopril/olmesartan/azilsartan) 4) Bloqueurs combinés alpha/beta (carvedilol / labetalol) 5) Chronothérapie (ASA HS et BCC HS et …) 6) Éviter de substituer un thiazide pour du lasix en IRC si pas d’indication 7) Utilisation de combos, simplification du traitement. Twynsta (HS) + aldactazide (AM) (68c + 45c) 2 pilules pour 4 rx Telmisartan / amlodipine / spironolactone / hydrochlorothiazide Spironolactone: suppose un suivi serré (clinique HTA?) En tout temps: Éviter clonidine! Faire un effort honnête pour éviter les alpha-bloqueurs. Dénervation rénale: dernier recours.
- 9. HTA réfractaire = hypersensibilité à l’aldostérone?
- 10. Le système nerveux sympathique SNS est activé en HTA • Le SNS est activé de façon à peu près proportionnel au niveau d’HTA Activité normal (normotendu) * † Norm otendu Norm alhaut HTA blouse blanche Hypertension lim ite HTA essentielle-stade 1 HTA essentielle stade 2 et3 HTA essentielle avec HVG ActivitéduSNSparminutes *P<0.05 Comparé avec hypertension limite. † P<0.05 Comparé avec hypertension de la blouse blanche. ‡ P<0.05 Comparé avec normotendu. § P<0.05 Comparé avec normal haut. ¶ P<0.05 Comparé avec HTA essentielle stade 1. # P<0.05 Comparé avec HTA essentielle stade 2 et 3. Adapté de Smith P, et al. Am J Hypertens. 2004; 17:217-222. 80 60 40 20 0 * † ‡ * † ‡ § * ‡ § ¶ † ‡ § # Unité d’activité du SNS
- 11. HTA réfractaire • Prévalence environ 2-5% • >90% réponse à la spironolactone – Patients hypersensibles aux effets de l’aldostérone • Les 10% pourraient bien avoir une autre cause?? – Patients avec un système nerveux sympathique (SNS) hyperactivé ou patients hypersensibles aux catécholamines
- 12. Lien entre le SNS et le rein
- 13. Nerfs afférents Le rein active lui-même le SNS: vasocontriction, etc. Nerfs efférents Le système nerveux sympathique active le SRAA et directement la rétention de Na+ Système nerveux sympathique (SNS) et l’innervation rénale Adapted from Schlaich MP, et al. Hypertension. 2009;54:1195-1201.
- 14. SNS: voies efférentes aux reins: les reins comme cibles du SNS Nerf efférents rénaux ↑ SRAA ↑ Rétention sodée ↓ Perfusion rénale
- 15. Hypertrophie Arhythmie IC Vasoconstriction Athéroscléroses Résistance à L’insuline Activation du SNS par les reins: voies afférentes ou les reins comme source d’activation du SNS Nerfs afférents rénaux IRC ↑ SRAA ↑ Rétention sodée ↓ Perfusion rénale
- 16. Innervation sympathique rénale Fibres afférentes: ne se régénèrent pas. Fibres efférentes: peuvent se régénérer en théorie, non fonctionnelles?
- 18. • Très efficace pour diminué la TA • Mais complications opératoires +++ – Morbidité et mortalité péri-opératoire – HTO – Incontinences doubles – Etc.
- 19. Anatomie de l’innervation rénale
- 20. Anatomie de l’innervation rénale
- 21. • Les nerfs origines de T10-L2 • Les nerfs voyagent dans l’adventice des artères rénales. Anatomie des nerfs rénaux Lumen Média Adventice Nerfs rénaux
- 22. Dénervation rénale pour le traitement de l’HTA réfractaire • Splanchinectomy for essential hypertension, results in 1266 cases, Smithwick R., JAMA 1953 Efficace, mais complications opératoires +++ • Retour de cette stratégie thérapeutique avec des méthodes moins invasives ciblant les artères rénales: – Simplicity, Medtronic ™ (radiofréquence) – St. Jude Medical’s EnligHTN™ (radioféquence) – Vessix's V2™ (électricité) – Covidien’s OneShot™ (radiofréquence par ballon) – Recor’s Paradise™ (ultrason) – Biosense Webster (Radiofréquence de 2e génération) – Cryothérapie – Micro-infusion, Mercator Medsystems (guanetidine)
- 24. Procédure: Symplicity™ Renal Denervation System, Medtronic
- 25. Procédure: Symplicity™ Renal Denervation System, Medtronic •Front Physiol. 2012;3:10. Epub 2012 Feb 2.
- 26. St. Jude Medical’s EnligHTN™
- 27. Vessix's V2™
- 30. Cryothérapie
- 31. Micro-infusion
- 37. Histologie 6 mois post- procédure (modèle porcin) • Lésions à la média et l’adventice – Fibrose (vert et jaune) Rippy MK, et. al. Clin Res Cardiol. 2011;doi:101007s00392-011-0346-8.
- 38. •Nerf non traité • Nerf traité: –Fibrose totale Reproduced with permission from Rippy MK, et. al. Clin Res Cardiol. 2011;doi:101007s00392-011-0346-8. Histologie 6 mois post- procédure (modèle porcin)
- 39. Baseline (7Rx) 1 Month (?) 12 Months (5Rx) SNA (décharge/min) TA (mm Hg) 56 161/107 41 141/90 (-20/-17) 19 127/81 (-34/-26) Dénervation rénale: effet sur le SNS Schlaich MP, et al. New Engl J Med. 2009;361:932-934.
- 40. Départ 1 Mois ∆ TA bureau (mm Hg) 161/107 141/90 SNS (ng/min) • Rein G 72 37 -48% • Rein D 79 20 -75% SNS total (ng/min) 600 348 -42% Activité de la rénine plasmatique (μg/l/hr) 0.3 0.15 -50% Flow rénal (mL/min) 719 1126 57% Masse VG (g/m2 ) 78.8 73.1 -7% Dénervation rénale: effets physiologiques Schlaich MP, et al. New Engl J Med. 2009;361:932-934.
- 41. Baseline 1 Month ∆ Schlaich MP, et al. New Engl J Med. 2009;361:932-934 (1 patient) 161/107 141/90 -20/17 Poster 415 (ASN2012) (11 patients) 180/105 160/90 -20/15 Poster 418 (ASN2012) (6 patients) 171/106 151/95 -20/11 HTN1 (Lancet 2009, 373,1275) (143 patients) 177/100 150/90 -22/10 HTN2 (Lancet 2010, 376, 1903) (52patients) 178/97 146/85 -32/12 Série patients en IRC JASN2012 (15 patients) 174/91 142/76 -32/15 Série Dr Vallée-ICM (8 patients) 185/105 161/90 -24/15 Dénervation rénale: sur la TA en HTA réfractaire Tension Artérielle
- 42. SNS et le traitement de l’HTA: • Le SNS est activé en HTA essentielle • Le SNS est hyperactivé (ou hypersensibilité?) dans certains cas d’HTA réfractaire (qui ne répondent pas à la spironolactone ?) • La dénervation rénale diminue le SNS et le SRAA et la réponse exagérée de ces deux systèmes • La dénervation rénale chirurgicale diminue le TA (mais complications +++) • La dénervation rénale moins invasive (des artères rénales) diminue le TA • Ceci devait être particulièrement intéressant dans un cas d’HTA réfractaire ne répondant pas à la spironolactone
- 43. Dénervation rénale pour le traitement de l’HTA réfractaire • Ablation par radiofréquence (Simplicity, Medtronic) – Plusieurs études à date • HTN1: Cohorte sans contrôle • HTN2: seul RCT: TA / sécurité: 6 mois • Plusieurs études plus petites – 2e RCT en cours (HTN3) – Registre international en cours, avec ICM- HMR
- 47. Symplicity HTN-1: étude de suivi: Réduction de la TA jusqu’à 3 ans -19 -21 -22 -26 -26 -33 -33 -33 -9 -10 -10 -13 -12 -15 -14 -19 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 1 M (n=143) 3 M (n=148) 6 M (n=144) 12 M (n=130) 18 M (n=107) 24 M (n=59) 30 M (n=24) 36 M (n=24) Systolic BP Diastolic BP Réduction TA (mmHg) P<0.01 *Expanded results presented at the American College of Cardiology Annual Meeting 2012 (Krum, H.) HTA réfractaire: hyper-réactivité du SNA sympatique?
- 48. Symplicity HTN-1 étude de suivi: Pourcentage de répondant jusqu’à 3 ans 69% 74% 71% 79% 81% 90% 92% 100% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 Mo 3 Mo 6 Mo 12 Mo 18 Mo 24 Mo 30 Mo 36 Mo Les répondeurs sont définis par une diminution de TAs ≥ 10 mmHg (n=143) (n=148) (n=144) (n=130) (n=107) (n=59) (n=24) (n=24) *Expanded results presented at the American College of Cardiology Annual Meeting 2012 (Krum, H.)
- 49. Sécurité • 1 pseudo anévrisme fémoral • Fonction rénale stable • Imagerie des AR stable à 6 mois
- 50. Conclusions HTN1 et HTN2 • La dénervation rénale diminue substantiellement la TA de patients avec HTA réfractaire • La sécurité de la procédure à court-moyen terme est démontrée • Sécurité à long terme?? • Effet sur mortalité cardio-vasculaire??
- 51. Procédure • Douleur abdo. diffuse nécessitant injection de narcotiques/propofol, limitée au moment même de la procédure (anesthésiste) • Durée moyenne 34 minutes • Complications: – Risque de pseudo anévrisme fémoral (1%) – Fonction rénale stable et perte prévue par baisse de TA (10 cc/min) – Artériographie à 1 mois et angio RMR à 6 mois: aucune complication
- 52. Conclusions: effets de la dénervation rénale • Manœuvre non-pharmacologique • Diminution de TA importante • Répondeurs / non-répondeurs – 70% de répondeurs à 6 mois • Réduction de l’HVG • Réduction du RACU • Réduction de la rigidité vasculaire • Fonction diastolique: favorable • Profil métabolique: favorable (réduction de la résistance à l’insuline) • Réduction de l’apnée du sommeil • Réponse physiologique à l’exercice normale • Sécurité: semble acceptable (court-moyen terme)
- 53. Dénervation rénale: indications • HTA réfractaire – Non réponse à la spironolactone • Intolérances multiples médicaments • Inobservance? • Ceux qui veulent réduire leur nombre de médicaments anti-HTA? • Selon la physiologie: situations cliniques ou le SN sympathique est activé: – IRC, dialysé, greffé rénaux, IC
- 54. • 15 patients IRC • Suivi 12 mois
- 57. Patients en hémodialyse: 2 case- report • Diminution de TA de 185/105 à 155/90 mmHg (-30/15) • Diminution de TA de 172/100 à 134/70 mmHg (-38/30)
- 58. Dénervation rénale: indications • Approuvé par santé Canada en 03/2012 – Indication: HTA réfractaire – Pas approuvé par la FDA • Un seul programme clinique en Amérique du Nord: – ICM - Clinique HTA HMR – Réservé pour non réponse ou impossibilité de donner de la spironolactone en HTA réfractaire (si rien à offrir d’autre)
- 59. Dénervation rénale: inquiétudes • HTA légère à modérée – DR en remplacement de médicaments reconnus pour leur protection cardiovasculaire • HTA réfractaire – DR en remplacement de la spironolactone (avantage?) • Insuffisance rénale chronique – Risque de NPC (avantage en dialyse?) • Athérosclérose étendue – Risque d’embolisation rénale et périphérique • Sécurité à long terme – Pas encore établis
- 60. Conclusions HTA réfractaire • Prévalence 2-5% • >90% réponse à la spironolactone – Patients hypersensibles aux effets de l’aldostérone • Les 10% qui restent semblent bien répondre à la dénervation rénale – Patients avec un SNS hyperactivé ou patients hypersensibles aux catécholamines
- 62. Merci de votre attention!! Questions? Commentaires?
Notas del editor
- Purpose : To explain sympathetic afferent and efferent signaling between the kidneys and the CNS. Key Points : Efferent signals from the CNS, specifically the hypothalamus, control physiology of the viscera. In the case of the kidneys, these signals promote the renin system and sodium retention, while inhibiting RBF and GFR These components are stimulated in disease states characterized by SNS hyperactivation and contribute to increased BP in hypertension Pharmacologic strategies to inhibit the effects of renal SNS activity include: Beta-blockers (to reduce renin release) Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and receptor blockers (ARBs) (to block the actions of angiotensin II and aldosterone which lead to renin release) Diuretics (to counter the renal sympathetic-mediated water and sodium retention) Efferent nerves terminate in blood vessels, the juxtaglomerular apparatus, and renal tubules Renal sensory afferent nerves relay sensory information back to the CNS, and directly affect sympathetic outflow to the kidneys and other organs, such as the heart and peripheral vasculature Source : Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal denervation as a therapeutic approach for hypertension: novel implications for an old concept. Hypertension . 2009;54:1195-1201.
- Purpose : To explain sympathetic afferent and efferent signaling between the kidneys and the CNS. Key Points : Efferent signals from the CNS, specifically the hypothalamus, control physiology of the viscera. In the case of the kidneys, these signals promote the renin system and sodium retention, while inhibiting RBF and GFR These components are stimulated in disease states characterized by SNS hyperactivation and contribute to increased BP in hypertension Pharmacologic strategies to inhibit the effects of renal SNS activity include: Beta-blockers (to reduce renin release) Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and receptor blockers (ARBs) (to block the actions of angiotensin II and aldosterone which lead to renin release) Diuretics (to counter the renal sympathetic-mediated water and sodium retention) Efferent nerves terminate in blood vessels, the juxtaglomerular apparatus, and renal tubules Renal sensory afferent nerves relay sensory information back to the CNS, and directly affect sympathetic outflow to the kidneys and other organs, such as the heart and peripheral vasculature Source : Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal denervation as a therapeutic approach for hypertension: novel implications for an old concept. Hypertension . 2009;54:1195-1201.
- Purpose: To provide histological results 6 months following renal denervation in a porcine experimental model. Key Points: In a preclinical study, renal denervation using the Symplicity ™ renal dernervation system was safely and successfully performed on 7 renal arteries in 7 swine, with an average of 4.6±0.5 treatments per vessel. Evidence from the 6-month histologic examination confirmed renal nerve damage by RF energy delivery Key clinical findings 6 months post-procedure revealed no clinically significant pathological conditions in the renal arteries, associated kidneys, adrenal glands, surrounding stromal structures, or any peripheral organs In the histology slides pictured, there is minimal intimal thickening and minimal internal elastic lamina injury overlying areas of mild full thickness medial fibrosis (yellow with green [proteoglycan deposition]), and adventitial fibrosis (yellow) In addition, there were no significant inflammatory cells present suggesting that the healing process was complete Because the Symplicity system is engineered specifically for renal denervation, these results cannot be generalized to other RF catheter systems Source : Rippy MK, Zarins D, Barman NC, et. al. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol. July 2011. doi:101007s00392-011-0346-8.
- Purpose: To provide histological evidence of treatment-related renal nerve injury 6 months following renal denervation in a porcine experimental model. Key Points: In the nerve from the untreated vessel (left), there is a periarterial nerve bundle surrounded by a thin fibrous connective tissue sheath (perineurium) In contrast, the nerve from the treated vessel (right) has a hypercellular appearance and the perineurium has a thickened and fibrotic appearance At 6 months, there was no inflammation seen following the renal nerve injury Source : Rippy MK, Zarins, D, Barman NC, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol. July 2011. doi:101007s00392-011-0346-8.
- Purpose : To provide the results from a case study of catheter-based renal denervation for resistant hypertension. Key Points : Following catheter-based renal denervation the 59-year-old male patient with resistant hypertension despite 7 antihypertensive medications demonstrated reductions in sympathetic nerve activity and BP At baseline, MSNA activity was 56 bursts per minute, but following renal denervation, MSNA was reduced to 41 bursts per minute and 19 bursts per minute at 1 month and 12 months, respectively Similarly, the patient ’s BP was reduced from 161/107 mm Hg at baseline to 141/90 and 127/81 at 1 month and 12 months, respectively Cardiac baroreflex sensitivity was reduced from 7.8 to 11.7 milliseconds per mm Hg Source : Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med . 2009;361:932-934.
- Purpose : To provide an overview of physiologic changes resulting from catheter-based renal denervation in one patient with resistant hypertension. Key Points : In addition to reductions in MSNA and BP, the patient demonstrated reductions in renal and total body NE spillover Renal NE spillover was reduced by 48% in the left kidney and 75% in the right kidney 1 Total body NE spillover was reduced by 42% 1 Although plasma renin was reduced by half (from 0.3 to 0.15 ug/L/hr) 1 in this patient, this result has not been consistently replicated 2 Renal plasma flow increased by 57% (from 719 to 1126 mL/min) 1 Although left ventricular mass (LVM) was not very elevated at baseline, a decrease was observed. Cardiovascular MRI showed decreased LVM from 184 to 169 g (78.8 to 73.1 g/m 2 ) over 12 months 1 Sources : Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med . 2009;361:932-934. Data on file. Medtronic, Inc.
- Purpose : To provide an overview of physiologic changes resulting from catheter-based renal denervation in one patient with resistant hypertension. Key Points : In addition to reductions in MSNA and BP, the patient demonstrated reductions in renal and total body NE spillover Renal NE spillover was reduced by 48% in the left kidney and 75% in the right kidney 1 Total body NE spillover was reduced by 42% 1 Although plasma renin was reduced by half (from 0.3 to 0.15 ug/L/hr) 1 in this patient, this result has not been consistently replicated 2 Renal plasma flow increased by 57% (from 719 to 1126 mL/min) 1 Although left ventricular mass (LVM) was not very elevated at baseline, a decrease was observed. Cardiovascular MRI showed decreased LVM from 184 to 169 g (78.8 to 73.1 g/m 2 ) over 12 months 1 Sources : Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med . 2009;361:932-934. Data on file. Medtronic, Inc.