Enfermedades mitocondriales

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Enfermedades mitocondriales
Jesús Eirís Puñal, Carmen Gómez Lado, Manuel Oscar Blanco Barca,
Manuel Castro-Gago
Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela

INTRODUCCIÓN Y ASPECTOS (ADNn), implicado en la síntesis e importa-
GENERALES ción de la mayor parte de sus proteínas. La
procedencia exclusiva del óvulo del ADNmt
Las mitocondrias son organelas citoplasmáti- condiciona que las enfermedades mitocon-
cas implicadas en la fosforilación oxidativa. driales (EM) sigan un patrón de transmisión
particular, bien de forma autosómica (domi-
La cadena respiratoria mitocondrial (CRM) nante o recesiva) para las alteraciones que
está compuesta por cinco complejos (Tabla I) tienen lugar en el ADNn y vertical o mater-
y dos moléculas que actúan a modo de nexo na para las alteraciones del ADNmt.
de unión o lanzadera, la coenzima Q y el ci-
tocromo c. El amplio abanico de alteraciones en el me-
tabolismo oxidativo mitocondrial, condicio-
La función mitocondrial está regulada por un na cuadros heterogéneos englobados bajo la
doble sistema genético, uno propio, el DNA denominación de enfermedades mitocondria-
mitocondrial (ADNmt), integrado por les, reservándose el término citopatías mito-
16569 pares de bases que codifica 22 ARN de condriales para disfunciones de la cadena res-
transferencia, 2 ARN ribosómicos y 13 pép- piratoria mitocondrial. En su clasificación se
tidos de la CRM (Tabla I); el otro –común al han tenido en cuenta aspectos bioquímicos
resto de la economía– el ADN nuclear (Tabla II) o genéticos (Tabla III), siendo difí-

Tabla I. Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial. Su acción y constituyentes principales.
Entre paréntesis, el numero de péptidos codificados por el ADNmt
Complejo Nombre Constituyentes Acción
I NADH-CoQ oxidorreductasa 25 polipéptidos (7) Oxidación NADH
Succinato CoQ oxidorreductasa 5 polipéptidos (0) Oxidación sustratos
II
FADH2 dependientes
QH2 citocromo C 11 subunidades (1) Oxidación sustratos
III
oxidorreductasa NADH y FADH2 dependientes
Citocromo C oxidasa 13 subunidades (3) Transfiere equivalentes
IV reductores del Citocromo C al
oxígeno molecular
ATP sintasa 2 subunidades Convierte gradiente
V 12-14 polipéptidos (2) transmembrana en energía
(ADP pasa a ATP)

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106 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica

Tabla II. Clasificación de las EM por cil una clasificación que correlacione ambas
defectos del metabolismo energético con la clínica, por los motivos siguientes:
Defectos de la oxidación de los ácidos grasos 1. Una misma anomalía bioquímica o mole-
Defectos del metabolismo del piruvato cular se asocia con diferentes fenotipos
Déficit de piruvato carboxilasa (PC) clínicos.
Déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH) 2. Un mismo fenotipo clínico puede obede-
Defectos del ciclo de Krebs cer a anomalías bioquímicas o molecula-
Defectos en el acoplamiento oxidación-fosfori- res diferentes.
lación
Defectos de la cadena respiratoria mitocon-
3. La severidad de la afectación clínica no se
drial correlaciona con la intensidad del déficit
Déficit de complejos I-V bioquímico.
Deficiencia primaria de coenzima Q10 4. Un órgano bioquímica y molecularmente
afectado, aunque clínicamente silente en
un momento determinado, puede mani-
Tabla III. Clasificación genética de las EM festar su disfunción con la evolución del
proceso.
Alteraciones del ADNmt 5. El continuo descubrimiento de nuevas ex-
Deleciones únicas (habitualmente esporádicas) presiones clínicas y de nuevos fundamen-
Duplicaciones o duplicaciones/deleciones (he- tos genético-moleculares.
rencia materna)
Mutaciones puntuales (herencia materna)
CLÍNICA DE LAS CITOPATÍAS
Alteraciones del ADNn MITOCONDRIALES
Alteraciones de los genes que codifican proteí-
nas mitocondriales Si bien existen una serie de síndromes clíni-
– Mutaciones en genes para subunidades de la cos bien definidos, su característica principal
CRM (complejos I y II) (AR) es la heterogeneidad en sus manifestaciones,
– Mutaciones en proteínas ancilares (comple- que viene en parte condicionada por los fe-
jos III, IV y V) (AR) nómenos de heteroplasmia, segregación mitótica
Alteraciones en la importación de proteínas y efecto umbral, de tal modo que cada tejido
mitocondriales (AR) requiere un determinado porcentaje de mito-
Alteraciones en la comunicación intergenómica condrias afectadas para que se exprese el pro-
– Deleciones múltiples del ADNmt (AD, AR) ceso. Así, la expresión fenotípica de una mu-
– Depleción del ADNmt (AR) tación patogénica del ADNmt no sigue las
– Defectos en la traducción del ADNmt (AR) reglas de la herencia mendeliana y depende
Alteraciones en el medio lipídico en gran medida de las proporciones de
– Síndrome de Barth (XR)
ADNmt normal y mutado que existen en un
tejido en particular (heteroplasmia). El efec-
Alteraciones en la motilidad/fusión/fisión mi-
tocondrial
to umbral representa la proporción mínima de
ADNmt mutado necesaria para alterar el me-
– Atrofia óptica (AD)
tabolismo oxidativo a un nivel suficiente
– CMT 2A
para que se produzca la disfunción de un de-
– Paraplejía espástica familiar (AR) terminado órgano o tejido.


Enfermedades mitocondriales 107

Prácticamente, cualquier síntoma o constela- materna puede sugerirse por la presencia de
ción de síntomas relacionados con afectación “signos blandos”, como talla corta, sordera y
de cualquier órgano o tejido puede ser reflejo migrañas en miembros de la rama materna.
de disfunción mitocondrial, siendo especial- Las exploraciones habitualmente necesarias
mente sugerentes los hechos siguientes: para establecer el alcance del proceso a estu-
dio incluyen el examen de fondo de ojo,
1. Evidencia de trastorno multistémico pro- EEG, potenciales evocados auditivos, poten-
gresivo, que afecte en proporción y crono- ciales somatosensoriales, potenciales evoca-
logía variable al SNC, sistema nervioso dos visuales, electrorretinograma, EMG y es-
periférico, ojos, audición, musculatura estudio electroneurográfico así como pruebas
triada y corazón. de neuroimagen, en concreto TAC cerebral
2. Oftalmoplejía externa progresiva, en espe- y, especialmente, RM cerebral, pudiendo ser
cial si va asociada a retinitis pigmentaria. muy útil la RM espectroscópica. Señales hi-
perintensas bilaterales en los núcleos de la
3. Asociación de polimioclonías y ataxia base son típicas de síndrome de Leigh; lesio-
4. Existencia de ataxia cerebelosa con tras- nes tipo infarto en los hemisferios cerebrales
tornos sensoriales propioceptivos. posteriores están presentes en el MELAS,
mientras que señales difusamente anormales
5. Debilidad muscular e intolerancia al ejer- de la sustancia blanca cerebral se visualizan
cicio asociada a un síndrome neurológico. en el síndrome de Kearn-Sayre. Las calcifica-
ciones de los ganglios de la base son comunes
6. Episodios neurológicos recurrentes y par-
en MELAS y síndrome de Kearn-Sayre.
cialmente progresivos (stroke-like), tales
como hemiparesia, hemianopsia, ceguera El estudio metabólico inicial se orientará a la
cortical o migraña. demostración de una alteración en el estado
7. Síndrome de talla baja y déficit de audi- de oxidorreducción plasmática, evidenciable
ción progresivo. en la mayoría de los casos. Incluirá:

En la Tabla IV se hace una aproximación a a) Determinación de ácido láctico y pirúvico en
los principales signos y síntomas de las cito- sangre y, eventualmente, en especial si pre-
patías mitocondriales, relacionándose con la domina la afectación del SNC, en LCR.
edad en el momento de su presentación, es- Una muestra aislada normal en ayunas no
pecificándose además los principales síndro- descarta una disfunción mitocondrial y es
mes clínicos reconocidos. preferible la valoración del comporta-
miento del ácido láctico tras maniobras
de provocación como: a) una hora des-
DIAGNÓSTICO pués de la ingesta del desayuno habitual
(en nuestra experiencia hemos encontra-
Se fundamenta en la sospecha clínica, sugeri- do significativo un aumento de ácido lác-
da por los datos de anamnesis y exploración tico superior a 5 mg/dL con respecto al ba-
física y apoyada inicialmente por los resulta- sal); b) tras la administración de 1,5 g/Kg
dos de exploraciones complementarias gene- de glucosa por vía oral o, c) tras la realiza-
rales y más adelante, específicas de disfun- ción de un ejercicio físico leve-moderado
ción mitocondrial. Una posible herencia (20 minutos de ejercicio, con una FC de



Tabla IV. Principales signos, síntomas y síndromes específicos en relación con la edad.
RN ó prenatal – 1 mes 1 mes – 1 año 1 años – 10 años 10 años – 20 años
Síntomas o signos Hipotonía central o Debilidad miopática Debilidad miopática Debilidad miopática
principales periférica Retraso psicomotor Intolerancia ejercicio Intolerancia ejercicio
- Cualquiera puede ser Encefalopatía Defecto crecimiento Ptosis palpebral Oftalmoplejía
el de presentación. Defecto crecimiento Trastorno hematológico Oftalmoplejía Convulsiones
- Aislados o Insuficiencia hepática Regresión neurológica Regresión neurológica Atrofia óptica
combinados en Miocardiopatía Convulsiones Convulsiones Retinitis pigmentaria
distintas asociaciones. Trastorno alimentario Trastorno Defecto crecimiento Regresión neurológica
Trastorno hematológico gastrointestinal Retraso psicomotor Miocardiopatía
Dismorfia facial Coma Ataxia Migraña
Hipoventilación Alteraciones oculares Diabetes Ataxia
Apneas Miocardiopatía Hipoacusia
Convulsiones Disfunción neurológica neurosensorial
Microcefalia intermitente
Ptosis palpebral Hipoacusia
neurosensorial
Retinitis pigmentaria
Trastorno hematológico
Síndrome malabsorción
Otros trastornos
endocrinos
Síndromes principales Leigh MERRF CPEO
MILS MELAS LHON
Alpers Kearns-Sayre MERRF
Pearson NARP MELAS
Déficit benigno de la MNGIE Kearns-Sayre
CIT-C oxidasa CPEO MNGIE
Pearson NARP
Miopatía Leigh
Miocardiopatía

Leigh: Encefalomielopatía necrosante subaguda; MILS: Síndrome de Leigh con herencia materna; Alpers: Poliodistrofia con crisis
convulsivas recalcitrantes; MERRF: Encefalopatía mioclónica con RRF; MELAS: Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis lác-
tica y accidentes vasculares cerebrales; Kearns-Sayre: Oftalmoplejía externa progresiva, retinitis pigmentaria y al menos 1 de: sín-
drome cerebeloso, hiperproteinorraquia o bloqueo cardíaco, con inicio antes de los 20 años; NARP: Neuropatía sensitivo-motora,
ataxia y retinitis pigmentaria; MNGIE: Neuropatía gastrointestinal mitocondrial con encefalopatía; CPEO: Oftalmoplejía externa
progresiva, con o sin ptosis palpebral; Pearson: Anemia siderobástica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancreática exocri-
na; LHON: Atrofia óptica hereditaria de Leber.

130-140 lpm pueden triplicar el lactato complejo piruvato deshidrogenasa o de
basal en condiciones normales, multipli- las enzimas gluconeogénicas, mientras
cándose por 10 en algunos casos de dis- que un cociente sostenidamente elevado
función mitocondrial). (mayor de 20 y especialmente de 25) su-
b) Relación láctico/pirúvico. Indicador del es- gerirán una deficiencia de piruvato carbo-
tado redox citoplasmático. Un valor infe- xilasa o un defecto de la cadena respirato-
rior a 20 puede indicar defectos a nivel del ria mitocondrial.



c) Relación hidroxibutirato/acetoacetato. Indi- manifiesto la existencia del marcador princi-
cador del estado redox intramitocondrial; pal, las fibras rojo rasgadas o desestructuradas
su elevación también será indicativa de (RRF), indicativas de proliferación mitocon-
disfunción mitocondrial. drial. En relación con este hallazgo hay que
tener en cuenta 2 aspectos: 1) no constituyen
d) Concentración plasmática de carnitina y sus
un signo patognomónico, pues pueden estar
fracciones. Un incremento en la forma este-
presentes en algunas miopatías inflamatorias
rificada con descenso de la forma libre pue-
o distrofias musculares y 2), su ausencia no
de ser reflejo de un deficiente metabolismo
descarta patología mitocondrial, pues su pre-
intramitocondrial de los ácidos grasos.
sencia puede depender del momento evoluti-
e) Cuantificación de aminoácidos en sangre. vo de la enfermedad o de la existencia de una
Una alanina elevada en sangre y/o LCR baja proporción de DNA mutado que no im-
se encuentra en especial en los déficits de plica una proliferación mitocondrial sufi-
PDH. ciente para formar RRF. También es conoci-
do el hecho de que algunos procesos como
f) Acidos orgánicos en orina. Puede poner de NARP o LHON pueden cursar sin RRF.
manifiesto la existencia de aciduria dicar-
boxílica. La tinción para la actividad de COX muestra
que las fibras RRF se acompañan frecuente-
Las pruebas de confirmación diagnóstica
mente por fibras COX negativas. La mayor
tienen un doble objetivo, a) la demostración
parte de las RRF son COX negativas, pero no
del defecto enzimático (déficit aislado o com-
todas las fibras COX negativas son RRF, sugi-
binado de complejos de la CRM, déficit de
riendo que el defecto enzimático precede a la
piruvato deshidrogenasa o piruvato carboxi-
proliferación mitocondrial.
lasa) y b) despistaje genético molecular de
mutaciones, deleciones o depleción del b) Microscopía electrónica. Puede demostrar
ADNmt y de las alteraciones que se eviden- cambios estructurales en las mitocondrias
cien en el ADNn. aún en ausencia de RRF. Los hallazgos
El estudio se efectúa a nivel tisular. El tejido más sugestivos incluyen un incremento
de elección es el cultivo de fibroblastos para en el número y tamaño de las mitocon-
los trastornos de la betaoxidadación y del drias, crestas anómalas e inclusiones para-
metabolismo del piruvato, mientras que en cristalinas. También pueden observarse
las citopatías mitocondriales lo es el músculo inclusiones lipídicas o de glucógeno. Su
esquelético, por su accesibilidad y su elevada normalidad no excluye una citopatía mi-
actividad enzimática oxidativa. Deben obte- tocondrial.
nerse varios fragmentos, de los que dos o al c) Estudio bioquímico. Suele efectuarse en
menos uno deben de congelarse inmediata- homogenado muscular (muestra previa-
mente a –70 a –80 ºC, previo paso por nitró- mente congelada). Tiene por objeto la va-
geno líquido. Engloba varios aspectos: loración de la actividad de los diferentes
a) Estudios morfológicos e histoenzimáticos. complejos de la cadena respiratoria mito-
condrial.
La tinción con tricrómico de Gomori modifi-
cado o mejor, por su sensibilidad, con succi- d) Estudio genético. Encaminado a la demos-
natodeshidrogenasa (SDH) puede poner de tración de alteraciones en el ADNmt y en



el futuro también del ADNn. Los casos de TRATAMIENTO
transmisión materna deben de investigar-
se en búsqueda de mutaciones puntuales No existe un tratamiento específico curativo
del ADNmt, mientras que en los casos es- para las EM
porádicos pueden estar en relación con
deleciones-duplicaciones. Si la transmi- a) Medidas generales:
sión es dominante pueden existir de base a) – Evitación de estrés térmico (fiebre o
deleciones múltiples, mientras que si es temperaturas bajas)
recesiva hay que descartar una posible de-
pleción del ADNmt. a) – Evitar ejercicio físico intenso. El ejerci-
cio aeróbico puede mejorar la capacidad
En la figura 1 se especifica un algoritmo diag- energética muscular. Si existe mioglobi-
nóstico para las EM. nuria inducida por ejercicio o fiebre se

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las encefalomiopatías mitocondriales.



proveerá una adecuada hidratación y al- (200 mg/día) y riboflavina (200 mg/día), de-
calinización urinaria. bido a que actúan como cofactores en la ca-
dena de transporte de electrones mitocon-
a) – Evitación de fármacos depresores de la drial. En la deficiencia del complejo IV
CRM (fenitoína, barbitúricos) así como puede ser eficaz el ácido lipoico (600 mg en 3
inhibidores de la síntesis de proteínas dosis/día) al aumentar la síntesis de ATP ce-
mitocondriales (cloranfenicol, tetraci- lular y facilitar la utilización y oxidación de la
clinas) o del metabolismo de la carniti- glucosa.
na (ácido valproico).
Corticosteroides e inhibidores de la monoamino-
b) Medidas farmacológicas: xidasa. Pueden ser eficaces, debido a que in-
Coenzima Q10 (ubiquinona). Potente antio- hiben la peroxidación y a que protegen las
xidante que transfiere electrones desde los membranas.
complejos I y II al citocromo C. Su uso se aso- L-carnitina. Si se asocia deficiencia y/o insufi-
cia a un beneficio indudable en casos de deficiencia de carnitina plasmática (carnitina es-
ciencia primaria de ubiquinona y controver- tatificada/carnitina libre > 0.25), su adminis-
tido en los déficits de complejos, en los que se tración (50-200 mg/kg/día en 4 dosis),
ha usado a dosis elevadas (150-300 mg/día) mejora la debilidad muscular, la cardiomio-
con resultados dispares, incluyendo acciones patía y ocasionalmente la encefalopatía.
prooxidantes en especial en deficiencias de
complejos III y IV. En estos casos, sería acon- L-Triptófano. A la dosis de 300-900 mg/día
sejable su determinación previa, indicándolo puede ocasionalmente ejercer mejoría del
sólo en casos de déficit. Dosis moderadas pa- mioclonus y de la ventilación en algunos pa-
recen prevenir el daño oxidativo y podrían cientes con MERRF.
mejorar la tasa de oxidación del NADH, por
Dicloroacetato sódico. A la dosis de 25-50
lo que su indicación principal sería en los de-
mg/kg/día, inhibe la síntesis hepática de glu-
fectos del complejo I.
cosa y estimula su utilización por los tejidos
Idebenona. Semejante a la CoQ10. Atraviesa periféricos, favoreciendo el descenso de áci-
la barrera hematoencefálica y tiene poder an- do láctico en sangre y LCR por su efecto di-
tioxidante. Se recomienda su uso en asocia- recto sobre el complejo de la PDH, mejoran-
ción a la CoQ10 en dosis crecientes, orales, de do el metabolismo oxidativo cerebral. Se
30-120 mg/día en las formas encefalopáticas. debe usar en asociación a tiamina.
Vitaminas. En la deficiencia del complejo I se En algunos casos se han ensayado la creatina
han usado altas dosis de riboflavina (200 y la asociación parenteral de citocromo C
mg/día) y de succinato sódico (2-4 g/día). En con flavina mononucleótido y fosfato de tia-
las deficiencias del complejo II, el tratamien- mina.
to con vitamina K3 (60 mg/día) y C (2 g/día)
mejora la fosforilación oxidativa. En las de-
más alteraciones de la cadena respiratoria mi- PRONÓSTICO
tocondrial se han comunicado observaciones
aisladas de mejoría clínica y bioquímica me- Aunque habitualmente constituyen procesos
diante la administración de otras vitaminas, degenerativos, pueden tener un curso cróni-
como tiamina (100 mg/día), niacinamida co estacionario, en forma de manifestaciones



neurológicas recurrentes e incluso mostrar BIBLIOGRAFÍA
una mejoría espontánea hasta la recupera-
ción, como ocurre con el déficit benigno de De Vivo DC. The expanding clinical spectrum of
COX. Habitualmente, el pronóstico es mejor mitochondrial diseases. Brain Dev 1993; 15: 1-22.
en las formas miopáticas puras que en las en- DiMauro S, Ho M. Mitochondrial encephalom-
cefalopáticas. El tratamiento en general no yopathies. An update. Neuromuscul Disord 2005;
consigue más que un enlentecimiento del 15: 276-86.
proceso natural, con algunas excepciones en-
tre las que se encuentran procesos primarios Castro-Gago M, Eirís J. Encefalopatías mitocon-
driales. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª ed.
de deficiencia en CoQ10 o carnitina.
Madrid, 2006. p. 1958-1968.
Asesoramiento genético. Cuando la altera- García Silva MT. Clasificación y aspectos clínicos
ción reside en el ADNn (deleciones múlti- de las enfermedades mitocondriales. An Esp Pe-
ples, depleción del ADNmt, defectos en la diatr 1996; 83: S285-290.
traducción del ADNmt, alteración en genes
nucleares que codifican proteínas mitocon- Arenas J, Cabello A, Campos Y. Bioquímica e his-
toquímica de las enfermedades mitocondriales.
driales, alteraciones en el medio lipídico y al-
An Esp Pediatr 1996; 83: S290-292.
teraciones en la motilidad/fusión/fisión mito-
condrial), la herencia es mendeliana. Para las Campos Y, Martín MA, Arenas J. Genética mole-
deleciones múltiples puede ser autosómica re- cular de las enfermedades de la cadena respirato-
cesiva o dominante y, para el resto, autosómi- ria mitocondrial. Rev Neurol 2002; 35: 153-8.
ca recesiva. Cuando se conoce el gen podrá Castro-Gago M, Novo MªI, Eirís J. Tratamiento
posibilitarse un diagnóstico prenatal y, en las de las enfermedades mitocondriales durante la
demás circunstancias, únicamente podrá aler- infancia y adolescencia. Rev Neurol 1998; 26 :
tarse sobre la existencia genérica del riesgo. S92-98.

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