Síndrome de prader willi

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Síndrome de prader willi

  1. 1. SÍNDROME DE PRADER-WILLI. PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y CONSEJO GENÉTICO Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:64-70.RESUMENEl síndrome de Prader-Willi (SPW) fue descrito el año 1956, la clínica es muy compleja, la ma-yoría de las manifestaciones son secundarias a la alteración de la función hipotalámica, lossíntomas varían con la edad del paciente.El SPW se caracteriza por presentar en el período neonatal una hipotonía severa que difi-culta la alimentación, posteriormente el niño/a presenta una hiperfagia que conduce aobesidad, conducta obsesiva compulsiva, retraso mental de leve a moderado y hipogona-dismo.El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad genética causada por diferentes meca-nismos genéticos que resultan en la ausencia física o funcional de genes que se expresan soloa partir del cromosoma 15 paterno, y que no pueden ser complementados al estar estos mis-mos genes silenciados en el cromosoma 15 materno.Objetivo:Presentar un protocolo diagnóstico de laboratorio para identificar el mecanismo genético res-ponsable del SPW.Conclusiones:Es importante identificar el mecanismo genético responsable del SPW que presenta el pacien-te para poder estudiar las correlaciones fenotipo-genotipo que permitan establecer un valorpronóstico y para ofrecer un consejo genético.Palabras clave: Síndrome de Prader-Willi. Deleción. Impronta genómica. Disomía uniparental.Consejo genético.PRADER-WILLI SYNDROME. DIAGNOSIS PROTOCOL AND GENETIC COUNSELLINGABSTRACTPrader-Willi syndrome (PWS) was first described in 1956; clinical symptoms are complex, manyof the manifestations are referable to insufficient functioning of the hypothalamus, thesymptoms change with patient’s age. 64 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  2. 2. Protocolos • Síndrome de Prader-Willi. Protocolo diagnóstico y consejo genético The major features of PWS include severe neonatal hypotonia causing feeding problems, after the hyperphagia lets to obesity, obsessive compulsive behaviour, mild to moderate developmen- tal delay, and hypogonadism. OBJECTIVE To present a laboratory diagnosis protocol to allow the identification the genetic mechanism responsible of PWS. CONCLUSION It is important to identify the genetic mechanism responsible of PWS, to study correlations phenotype-genotype for prognosis and genetic counselling. Key words: Prader-Willi syndrome. Deletion. Genomic imprinting. Uniparental disomy. Gene- tic counselling.INTRODUCCIÓN El SPW no es un trastorno monogénico, sino un síndrome de genes contiguos, no hay nin-El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una en- gún individuo afecto de SPW en que se hayafermedad genética compleja causada por di- identificado la mutación de un solo gen de laferentes mecanismos genéticos que resultan región PW como responsable del cuadro clí-en la ausencia física o funcional de genes que nico2.se expresan solo a partir del cromosoma 15paterno, y que no pueden ser complementa- La región 15q11-q13 está sometida a un siste-dos al estar estos mismos genes silenciados ma de control de expresión genética denomi-en el cromosoma 15 materno1. nado impronta genómica3,4.Figura 1. Región 15q11-q13. Los genes en la región SPW se expresan solo en el cromosoma paterno (verde).Los genes en la región SA se expresan solo en el cromosoma materno (rojo). También hay genes de expre-sión biparental (blanco). (CI) está formado por la secuencias SA-CI y SPW-CI. 15q11 Región SPW Región SA 15q13 HBII -85 MKRN3 NDN MAGEL2 C15ORF2 SNURF SNRPN UBE3A ATP10C GABRB3 P HERC2 Tel Cen SA-CI SPW-CI HBII -13 HBII -52 CI BP1 BP2 BP3 SPW: síndrome de Prader-Willi. 65 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  3. 3. Protocolos • Síndrome de Prader-Willi. Protocolo diagnóstico y consejo genéticoLa impronta genómica es una marca epigené- tribuyen a algunos aspectos fenotípicos detica reversible que implica la inactivación de los pacientes1,6.determinados genes en función de su origenparental5. MECANISMOS GENÉTICOS Y CONSEJO GENÉTICOREGIÓN 15Q11-Q13 El SPW puede originarse por deleción de la re-El análisis de la región 15q11-q13 ha permiti- gión 15q11-q13, disomía uniparental (DUP),do identificar una serie de genes y secuencias defecto de la impronta (DI) y, en baja frecuen-responsables del SPW (Figura 1). cia por reorganizaciones cromosómicas.• SNURF-SNRPN, gen complejo, forma parte 1. Deleción paterna de la región 15q11-q13. del centro regulador de la impronta. Den- Se observa en el 70-75% de los pacientes tro de la unidad de trascripción se han SPW. Implica la perdida en el cromosoma identificado un conjunto de ARN peque- 15 paterno de un fragmento de ADN de ños nucleolares (snoARN), que pueden ser 4Mb que contiene genes responsables del importantes en el fenotipo del SPW. SPW (Figura 1). Las deleciones entre los puntos de rotura BP1 y BP3 se denominan• NECDIN (NDN), se expresa en los tejidos de clase I y ocurren en el 40% de los pa- neuronales en particular a nivel hipotalá- cientes, las deleciones entre BP2 y BP3 se mico. denominan de clase II y ocurren en el 60% de los pacientes. El riesgo de recurrencia es• MAGEL2, se expresa en el sistema nervioso bajo, inferior al 1%7. central (SNC), como el anterior, intervie- nen en la diferenciación y supervivencia de 2. Disomía uniparental materna. Se observa neuronas postmitóticas. en el 20-25% de los pacientes. Implica la herencia de dos cromosomas 15 de la ma-• MKRN3, factor de transcripción de dedo de dre y ninguno del padre. Ocurre por error zinc. en el reparto de cromosomas durante la división celular. El riesgo de recurrencia es• Otros, IPW, WI-15897, WI-15028, WI-1379, bajo, inferior al 1%8. y nuevos genes identificados con impronta y transcritos de función desconocida. 3. Defecto de impronta. Se observa en el 1- 5% de los pacientes. Implica la herencia de• En esta región 15q11-q13 también incluye un cromosoma 15 paterno con impronta genes de expresión bialélica, no sometidos materna. Ocurre por error en el mecanis- a impronta, el gen P (gen albinismo oculo- mo de cambio de impronta materna a pa- cutáneo tipo II) y subunidades de los re- terna en la línea germinal masculina. Im- ceptores del ácido a-aminobutírico (GA- pide que se expresen genes que deberían BA): GABRB3, GABRA5 y GABRG3 que con- haberse activado en la región SPW. 66 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  4. 4. Protocolos • Síndrome de Prader-Willi. Protocolo diagnóstico y consejo genético Hay casos esporádicos y familiares, siendo el nosticar el 99% de los casos es el test de meti- riesgo de recurrencia muy variable, menor lación del exón alfa del gen SNRPN mediante la al 1% hasta el 50% respectivamente. La ma- técnica de M-PCR. Para determinar el tipo de yoría de los defectos de impronta (85%) son alteración se aplicarán técnicas específicas. los que presentan una impronta incorrecta con ausencia de expresión paterna pero sin alteraciones en el ADN, debida a errores epi- PROTOCOLO DIAGNÓSTICO genéticos, considerados esporádicos con un riesgo menor al 1%. El 15% restante se origi- Para un laboratorio es necesario disponer de nan por deleciones en el centro de impronta un protocolo de estudio genético para confir- (CI), que mayoritariamente son casos fami- mar el diagnóstico clínico y conocer la etiolo- liares con un riesgo recurrencia del 50%9,10. gía. Comentamos el que utilizamos en nuestro centro (Algoritmo 1)6.4. Reorganización cromosómica de la región 15q11-q13. Se observa en <1%, el riesgo • Cariotipo: Se realiza a todos los pacientes de recurrencia se estima en un 5-50%, en con sospecha clínica de SPW. Permite el es- función de la reorganización y su origen tudio de reorganizaciones cromosómicas parental1. que afectan a la región 15q11-q13.En todos los casos se ofrece un diagnóstico pre- • Test de metilación (M-PCR): Técnica de aná-natal que puede realizarse a partir ADN extraí- lisis molecular que se realiza a todos los pa-do de una biopsia corial o de una amniocente- cientes, y permite confirmar el diagnósticosis. La técnica de elección y que permite diag- del síndrome causado por una deleción,Algoritmo 1. Algoritmo diagnóstico del SPW. Sospecha clínica de SPW TEST DE METILACIÓN CARIOTIPO Normal Alterado Reorganizaciones cromosómicas SPW negativo FISH Negativo Positivo ESTUDIO DE Deleción MICROSATÉLITES Disomía Mutación uniparental materna de impronta SPW: síndrome de Prader-Willi; FISH: hibridación in situ por fluorescencia. 67 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  5. 5. Protocolos • Síndrome de Prader-Willi. Protocolo diagnóstico y consejo genético una disomía uniparental materna o un de- cir, ambos alelos presentan impronta ma- fecto de impronta, pero no permite diferen- terna (defecto de impronta). Para diferen- ciar entre estas etiologías (Figura 3). ciar entre deleción, disomía uniparental o defecto de impronta se han de aplicar técni- Un patrón de metilación normal será aquel cas de FISH y/o análisis de microsatélites. en el que se obtengan ambos alelos, y un patrón de metilación característico del SPW, • Hibridación in situ por fluorescencia (FISH): será aquel en el que sólo se obtenga pro- Dado que el 70-75% de los casos con SPW ducto del alelo materno, ya sea porque exis- son causados por deleción, en los casos que te una deleción del paterno, porque ambos presentan un resultado positivo en el test son maternos (disomía uniparental) o por- de metilación se prosigue el estudio me- que el paterno presenta metilación, es de- diante la técnica de FISH (Figura 3).Figura 2. Bandas obtenidas en el test de metilación de muestras normales y tres casos de SPW. NORMAL SPW Materno Paterno SPW: síndrome de Prader-Willi.Figura 3. Cromosoma 15 normal y con deleción de un paciente afecto de SPW. Deleción 68 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  6. 6. Protocolos • Síndrome de Prader-Willi. Protocolo diagnóstico y consejo genético• Análisis de microsatélites: En los casos que (precursor de melanina) que se implica en la deleción no está presente se realizará el el albinismo oculocutáneo11. análisis de microsatélites. Esta técnica per- mite diferenciar si ambos cromosomas pro- • Se ha descrito un coeficiente intelectual li- vienen del mismo origen parental (los dos geramente más bajo en el grupo con dele- provienen de la madre) o si su origen es bi- ción respecto al grupo con disomía unipa- parental (un cromosoma proviene del padre rental, y más frecuencia y gravedad de y el otro de la madre). En el primer caso po- ciertas conductas (rascarse la piel, abando- demos confirmar que se trata de una diso- no, agresión, hiperfagia) en individuos con mía uniparental materna y en caso de obte- deleción12. ner un resultado que confirme herencia bi- parental, el diagnostico será, por exclusión, • Se ha descrito una asociación entre el de- un defecto en la impronta (Figura 4). sarrollo de trastornos psicóticos en edad adolescente y adulta, en casos debidos a disomía uniparental o a defecto en la im-CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO pronta13.Las diferencias en el fenotipo de los individuoscon SPW según el genotipo son: CONCLUSIONES• La hipopigmentación asociada a pacientes El test de metilación es suficiente para confir- con deleción, se debe a la pérdida de una mar el diagnóstico clínico de SPW, pero es ne- de las copias del gen P. El gen P codifica cesario identificar el mecanismo genético para una proteína integral de membrana del ofrecer un pronóstico y consejo genético ade- melanosoma transportadora de tirosina cuado.Figura 4. Un caso de SPW por disomía uniparental materna, un caso de SPW por defecto de impronta, he-rencia biparental y test metilación positivo. DISOMÍA UNIPARENTAL MATERNA HERENCIA BIPARENTAL 69 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172
  7. 7. Protocolos • Síndrome de Prader-Willi. Protocolo diagnóstico y consejo genéticoBIBLIOGRAFÍA: flanking duplicons. Am J Hum Genet. 2003; 73(4):898-925.1. Cassidy SB, Schwartz S. Prader-Willi Syndrome. Gene Reviews. Last revision: 12 July 2006. 8. Shaffer LG, Agan N, Goldberg JD, Ledbetter DH, www.GeneClinics.org. Longshore JW, Cassidy SB. American College of Medical Genetics Statement on Diagnostic tes-2. Harvey J, Voelckel M, Malzac P, Moncla A, Rams- ting for uniparental disomy. Genetics in Medici- den S, Matthijs G. Draft best practice guidelines ne. 2001;3(3): 206-11. for molecular analysis of Prader-willi and An- gelman syndromes. Clinical Molecular Genetics 9. Buiting K, Gross S, Lich C, Gillessen-Kaesbach G, Society. European molecular genetics quality el-Maarri O, Horsthemke B. Epimutations in network EMQN. 2001. Prader-Willi and Angelman syndromes: a mole- cular study of 136 patients with an imprinting3. Nicholls RD, Knoll JH, Butler MG, Karam S, La- defect. Am J Hum Genet. 2003;72:571-7. lande M. Genetic imprinting suggested by ma- ternal heterodisomy in nondeletion Prader-Wi- 10. Camprubí-Sánchez C, Gabau-Vila E, Artigas-Pa- lli syndrome. Nature. 1989;342:281-5. llarés J, Coll-Sandiumenge MD, Guitart-Feliuba- daló M. Del diagnóstico clínico al diagnóstico4. Cassidy SB, Dykens E, Williams C. Prader-Willi genético de los síndromes de Prader-Willi y An- and Angelman syndromes: sister imprinted di- gelman. Rev Neurol. 2006;42(Supl. 1):S61-7. sorders. Am J Med Genet. 2000;97:136-46. 11. Cassidy SB, Forsythe M, Heeger S, Nicholls RD,5. Hall JG. Genomic imprinting: review and rele- Schork N, Benn P et al. Comparasion of phe- vance to human diseases. Am J Hum Genet. notype between patients with Prader-Willi 1990;46(5):857-73. syndrome due to deletion 15q and uniparental disomy 15. Am J Med Genet. 1997;68:433-40.6. Camprubí C, Coll MD, Villatoro S, Gabau E, Kam- li A, Martínez MJ et al. Imprinting center analy- 12. Dykens EM, Cassidy SB, King BH. Maladaptive sis in Prader-Willi and Angelman syndrome pa- behaviour differences in Prader-Willi syndrome tients with typical and atypical phenotypes. Eur due to paternal deletion versus maternal uni- J Med Genet. 2007;50(1):11-20. parental disomy. Am J Ment Retard. 1999;104: 67-77.7. Chai JH, Locke DP, Greally JM, Knoll JH, Ohta T, Dunnai J et al. Identification of four highly con- 13. Vogels A, De Hert M, Descheemaeker MJ, Go- served genes between breakpoint hotspots vers V, Devriendt K, Legius E et al. Psychotic di- BP1 and Bp2 of the Prader-Willi/Angelman sorders in Prader-Willi syndrome. Am J Med Ge- syndromes deletion region that have undergo- net. 2004;127:238-43. ne evolutionary transposition mediated by 70 ©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

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