More Related Content
More from adriamycin (20)
Mass transport
- 1. การขนสงสาร (Mass transport)
อ.ภก. กรีพล แมนวิวัฒนกุล
การขนสงสาร (Mass transport)
การขนสงสาร หมายถึง การเคลื่อนยายโมเลกุลจากบริเวณหนึ่งไปอีกบริเวณหนึ่ง สามารถอธิบาย
ไดดวยหลักการของอุณหณพลศาสตร (thermodynamic) และ จลนศาสตร (kinetic)
อุณหณพลศาสตร (Thermodynamic) เกี่ยวของกับการเปลี่ยนแปลงพลังงานของกระบวนการ
อยางมีทิศทาง โดยระบบจะเกิดการเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางที่ทําใหพลังงานอิสระ (free energy) ลดลง
ถาพิจารณาในแงของการเกิดปฏิกิริยา คือ ปฏิกิรยาจะเกิดไปในทิศทางที่ผลิตภัณฑมีพลังงานอิสระนอย
ิ
กวาสารตั้งตน เมื่อรับประทานยา ยาจะละลายอยูในของเหลวในทางเดินอาหาร และถูกดูดซึมเมื่ออยูในรูป
สารละลาย เมื่อพิจารณาในแงอุณหณพลศาสตร การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือดเกิดขึ้น
ไดเพราะพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารสูงกวาในกระแสเลือด ซึ่งพลังงานอิสระในกรณีนี้มี
ความสัมพันธกับความเขมขนของโมเลกุลในทั้งสองบริเวณ คือ ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะ
สูงกวาในกระแสเลือด การเคลื่อนยายของโมเลกุลยาจากทางเดินอาหารไปสูกระแสเลือดจะลดความไม
สมดุลของพลังงานอิสระระหวางสองบริเวณดังกลาว โดยพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารจะ
ลดลง (ความเขมขนลดลง) สวนพลังงานอิสระของโมเลกุลในกระแสเลือดจะเพิ่มขึ้น (ความเขมขน
เพิ่มขึ้น) เมื่อถึงจุดสมดุลพลังงานอิสระของทั้งสองบริเวณจะเทากัน จะไมมีการเปลี่ยนแปลงของพลังงาน
อิสระอีก การเคลื่อนที่ของโมเลกุลจากทางเดินอาหารไปยังกระแสเลือดจะหยุดลง
จลนศาสตร (Kinetic) เกี่ยวของกับผลของเวลาที่มีตอกระบวนการหรือปฏิกิริยา จากหลักการของ
อุณหณพลศาสตรจะบอกวาปฏิกิริยาจะเปนไปในทิศทางใด สวนจลนศาสตรจะบอกวาตองใชเวลาเทาใด
ในการเกิดปฏิกิริยา หรือบอกอัตราเร็วของปฏิกิริยานั่นเอง ในกรณีของการดูดซึมยา อุณหณพลศาสตรจะ
อธิบายวาการดูดซึมยาจะเกิดขึ้นเพื่อลดพลังงานอิสระของระบบ แตจลนศาสตรจะกลาวถึงปริมาณยาที่
คงเหลืออยูในทางเดินอาหารที่เวลาตางๆ หรืออัตราเร็วในการดูดซึม
ในทางเภสัชกรรม จะกลาวถึงการขนสงสารในกระบวนการปลดปลอยโมเลกุลยาจากตํารับหรือ
ระบบนําสงยา กระบวนการดูดซึมยาเขาสูกระแสเลือด การกระจายยาในรางกาย การที่ยาเขาสูเซล เปนตน
ซึ่งกระบวนการขนสงโมเลกุลของยาที่เกิดขึ้นในรางกาย จะถูกควบคุมดวยหลักการทางอุณหณพลศาสตร
และจลนศาสตรไปพรอมกัน
ระบบการขนสงสาร (Transport system)
กระบวนการขนสงสารในทางเภสัชกรรมแบงออกไดเปน 2 แบบหลักๆ คือ การขนสงตัวถูก
ละลาย เปนการเคลื่อนที่ของโมเลกุลผานเยื่อกั้น (membrane) และการขนสงตัวทําละลาย เปนการเคลื่อนที่
ของตัวทําละลายผานเยื่อเลือกผาน (semipermeable membrane) ดวยกระบวนการออสโมซิส (osmosis)
- 2. การขนสงตัวถูกละลาย
Passive transport
เปนการขนสงสารจากบริเวณหนึ่งไปยังอีกบริเวณหนึ่ง โดยไมตองมีการใชพลังงานจากภายนอก
ในการเคลื่อนยายโมเลกุลของสาร มี 2 กรณี คือ กรณีที่เปนการเคลื่อนที่ของโมเลกุลแบบ Brownian
movement โดยอาศัยความแตกตางระหวางความเขมขนของสารในสองบริเวณ (concentration gradient)
เรียกวา การแพร (diffusion) แตถาเปนกรณีที่โมเลกุลเคลื่อนที่ไปโดยมีของเหลวหรือกาซเปนตัวนําพาไป
เรียกวา การพา (convection)
แรงขับดันที่ทําใหเกิดการแพร คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) แมวา
การเคลื่อนที่ของโมเลกุลจะเปนแบบ Brownian movement แตระบบก็จะพยายามลดพลังงานอิสระของ
ระบบลง โดยโมเลกุลจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเขมขนสูงไปบริเวณที่มีความเขมขนต่ํากวา อุณหภูมิ
จะมีผลตอพลังงานจลนซึ่งมีบทบาทสําคัญตอการเคลื่อนที่ของโมเลกุล เมืออุณหภูมิเพิ่มจะทําใหโมเลกุลมี
่
พลังงานจลนสงขึ้น เคลื่อนที่ไดเร็วขึ้น และเมื่อระบบถึงจุดสมดุลจะไมมีความแตกตางของความเขมขน
ู
การแพรจะสิ้นสุดลง การแพรของโมเลกุลที่ไมแตกตัวจะขึ้นกับความแตกตางของความเขมขน แตกรณี
ของโมเลกุลที่มประจุ การแพรจะขึ้นอยูกบความแตกตางทางไฟฟาดวย (electrical gradient) ตัวอยางของ
ี ั
การแพรที่เกี่ยวของทางเภสัชกรรม เชน การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง การดูดซึมยาผาน
ทางผิวหนังและทางเดินอาหาร การกระจายของยาในรางกาย เชน การแพรของยาผานเนื้อเยือตางๆ ่
การพา จะเกิดขึ้นโดยมีของเหลวหรือกาซเปนตัวพาโมเลกุลของตัวถูกละลาย ทําใหการพาขึ้นกับ
คุณสมบัติการไหลของเหลวหรือกาซดวย ตัวอยางของกระบวนการพาที่เกิดในรางกาย เชน การขนสงกาซ
สารอาหาร ยา ในกระแสเลือด หรือการขนสงโมเลกุลขนาดเล็กที่ละลายน้ําผานทางชองวางระหวางเซลทีมี ่
น้ําแทรกอยู (paracellular mechanism)
Facilitated transport
บางกรณีการแพรจะเกิดขึ้นโดยโมเลกุลของตัวถูกละลายจะยึดติดกับโมเลกุลที่เปน carrier ทําให
เกิดการแพรไดดีขึ้น เชน การเกิดสารประกอบเชิงซอนของตัวถูกละลายกับ carrier จะทําใหตวถูกละลาย
ั
สามารถแพรผานเนื้อเยื่อตางๆไดดีกวาตัวถูกละลายแบบดั้งเดิม การขนสงสารลักษณะนี้พบทั่วไปในการ
ขนสงโมเลกุลผานเยื่อกั้นตางๆในรางกาย เชน การขนสงวิตามิน B12 จากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือด
การขนสงสารแบบนี้สามารถเกิดขึ้นไดทั้งกับโมเลกุลที่มีประจุและไมมีประจุ ในกรณีของโมเลกุลยาที่มี
ประจุจะมีการเกิดเปนสารประกอบเชิงซอนที่เปนกลางกับโมเลกุลที่ทําหนาที่เปน carrier เมื่อโมเลกุลของ
สารประกอบเชิงซอนถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลว โมเลกุลของยาจะถูกปลดปลอยออกใหเปนอิสระ
ดวยกระบวนการแลกเปลี่ยนไอออน ตัวอยางเชนยา propanolol มีคุณสมบัติเปนดาง จะเกิดสารประกอบ
เชิงซอนกับ oleic acid จะเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหารไดดีกวายา propanolol รูปแบบดั้งเดิม
Active transport
โมเลกุลของสารจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเขมขนต่ําไปบริเวณที่มีความเขมขนสูง จะตองมี
การใชพลังงานจากภายนอก เชน กระบวนการที่เซลนําโมเลกุลของสารอาหารหรือโมเลกุลที่มีประจุเขาสู
เซล เซลจะมี pump ที่ทําหนาที่ขนสงสารเขาเซล และนําเอา metabolite หรือโมเลกุลทีถูกสังเคราะหขึ้น
่
- 3. ออกจากเซล ตัวอยางของระบบ pump ที่พบในรางกายคือการขนสง sodium (Na+) และ potassium (K+)
เขาออกเซล หรือ proton (H+) pump ที่พบในกระเพาะอาหาร จะทําหนาที่ขนสง H+ เขาสูกระเพาะอาหาร
เพื่อทําหนาที่ยอยอาหาร ยาในกลุม proton pump inhibitor เชน Omeprazole จะสามารถยับยั้งกระบวนการ
นี้ และทําใหปริมาณกรดที่หลั่งออกมาในกระเพาะอาหารนอยลง
การขนสงตัวทําละลาย
เมื่อมีตัวทําละลายที่ระเหยไมไดอยูในตัวทําละลาย จะทําใหคุณสมบัติทางกายภาพบางอยางของ
สารละลายเปลี่ยนไปเมื่อเทียบกับตัวทําละลายบริสทธิ์ คุณสมบัติที่เปลี่ยนไปไมขึ้นกับคุณสมบัติของตัวถูก
ุ
ละลาย แตจะขึ้นอยูกับจํานวนโมเลกุลของตัวถูกละลายที่อยูในสารละลาย คุณสมบัติดังกลาวเรียกวา
คุณสมบัตคอลลิเกทีฟ ไดแก
ิ
1. การลดลงของความดันไอ
2. การเพิ่มขึ้นของจุดเดือด
3. การลดลงของจุดเยือกแข็ง
4. ความดันออสโมติก (osmotic pressure)
Van’t Hoff พบวาความดันออสโมติก ความเขมขนของสารละลาย และอุณหภูมิ มีความสัมพันธ
กันคลายกับกรณีของ ideal gas
π V = nRT (1)
เมื่อ π = ความดันออสโมติก (atm)
V = ปริมาตรของสารละลาย (ลิตร)
n = จํานวนโมลของตัวถูกละลาย
R = gas constant = 0.082 liter atm K-1 mol-1
T = absolute temperature (Kelvin)
เมื่อแสดงในรูปของความเขมขน
π = (n / V) RT = CRT (2)
C = ความเขมขนของตัวถูกละลาย (mole/L)
น้ําเปนตัวทําละลายที่สําคัญที่สุดในรางกายและทางเภสัชกรรม การขนสงโมเลกุลน้ําผานเยื่อกั้น
จะเปนแบบ selective permeable หรือ semi-permeable คือ ยอมใหโมเลกุลของน้ําซึ่งเปนตัวทําละลายผาน
ได แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน โมเลกุลน้ําจะเคลื่อนที่จาก solvent ไปยัง solution chamber
เปนผลมาจากความแตกตางของความดันออสโมติกระหวางสารละลายทั้งสองขางของเยื่อเลือกผาน (semi-
permeable membrane) เมื่อถึงจุดสมดุลสารละลายทั้งสองขางจะมีความดันออสโมติกเทากัน จะไมมี
แรงผลักดันใหโมเลกุลของตัวถูกละลายเคลื่อนที่อีก (รูปที่ 1) ปรากฏการณนี้เรียกวาออสโมซิส (osmosis)
- 4. รูปที่ 1 กระบวนการออสโมซิส
การแพรผานเยื่อกั้น (Diffusion through a membrane)
เยื่อกั้น (membrane)
เยื่อกั้น (membrane) หมายถึง สิ่งกีดขวางทางกายภาพที่แยกพื้นที่ 2 บริเวณหรือมากกวานั้นออก
จากกัน อาจจะเปนเยื่อกั้นตามธรรมชาติที่พบในรางกาย หรือแบบสังเคราะหก็ได ตัวอยางของเยื่อกั้นที่พบ
ในรางกาย เชน ผิวหนังทําหนาที่เกี่ยวกับการดูดซึมยาผานทางผิวหนัง, เยื่อเมือก (mucosal membrane)
ในทางเดินอาหาร ที่ทําหนาที่เกี่ยวกับการดูดซึมสารอาหารและยา, blood brain barrier ทําหนาที่เกี่ยวกับ
การขนสงยาเขาสูระบบประสาทสวนกลาง เปนตน
เยื้อกั้นที่เปนสารสังเคราะหสวนมากจะเปนสารกลุมโพลิเมอร สามารถสังเคราะหใหมีคุณสมบัติ
ตางๆตามที่ตองการได ถูกนํามาใชในระบบนําสงยาที่ควบคุมการปลดปลอยได (controlled drug delivery)
หรือยาที่ออกฤทธิ์นาน (sustained drug delivery) เชนการใช silicone rubber ควบคุมอัตราเร็วในการ
ปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง (transdermal patch)
Fick’s law of diffusion
ปริมาณสาร (M; g หรือ mol) ที่แพรผานพื้นที่ (S; cm2) ในชวงเวลาหนึ่ง (t; sec) เรียกวา flux (J)
dM
J = (3)
Sdt
Flux แปรผันกับความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)
dC
J α (4)
dx
เมื่อ dC/dx คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)
dC
J = −D (5)
dx
D คือ diffusion coefficient หรือ diffusibility (cm2/s) เปนคาที่บอกวาความสามารถของโมเลกุลวาจะแพร
ผานไดเร็วหรือชา เครื่องหมายลบแสดงใหเห็นวาความเขมขนจะลดลงเมื่อระยะทางของการแพรเพิ่มขึ้น
แตคา flux จะเปนคาบวกเสมอ
- 5. เมื่อรวมสมการ 3 และ 5 เขาดวยกัน
dM dC
= − DS (6)
dt dx
ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient; dC/dx) เขียนใหอยูในรูปแบบที่งาย
= (C2 − C1 )/h
dC
(7)
dx
C1 = ความเขมขนในเยื่อกั้นดานที่ติดกับ donor compartment
C2 = ความเขมขนในเยื่อกั้นดานที่ติดกับ receptor compartment
รูปที่ 2 ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) ของตัวถูกละลายที่แพรผานเยื่อกั้น
เมื่อนําสมการ 7 ไปแทนใน 6 เพราะฉะนั้นอัตราเร็วของการขนสงสาร (dM/dt)
dM ⎛ DS ⎞
=⎜ ⎟ (C2 − C1 ) (8)
dt ⎝ h ⎠
คาความเขมขน C1 และ C2 ไมสามารถวัดได เนื่องจากเปนความเขมขนของสารที่อยูภายในเยื่อกั้น แต
เนื่องจากความเขมขน C1 และ C2 ที่อยูภายในเยื่อกั้นจะมีความสัมพันธกับความเขมขนของสารละลายใน
donor compartment (Cd) และ receptor compartment (Cr) โดยมีคาสัมประสิทธิ์การแบงภาค, K (partition
coefficient) มาเกี่ยวของ
K = C1 / Cd และ K = C2 / Cr (9)
เพราะฉะนั้น
C1 = KCd และ C2 = KCr (10)
แทนคา C1 และ C2 ในสมการ 8 จะสามารถทราบอัตราการแพรของสารผานเยื่อกั้น
dM ⎛ DSK ⎞
=⎜ ⎟ (Cd − Cr ) (11)
dt ⎝ h ⎠
อัตราการแพรของสารจะขึ้นอยูกับความแตกตางของความเขมขน (Cd - Cr) เมื่อตัวแปรอื่นๆในระบบเปน
คาคงที่
- 6. Sink condition
ในทางเภสัชกรรม ความเขมขนของยาใน receptor compartment (Cr) จะมีคานอยมากเมื่อเทียบ
กับ donor compartment (Cd) เชน เมื่อใชระบบนําสงยาทางผิวหนังแปะที่ผิวหนัง ความเขมขนของยาดานที่
ติดกับผิวหนังจะนอยมากเมื่อเทียบกับความเขมขนของยาในแผนแปะ เนื่องจากยาที่ถูกดูดซึมผานผิวหนัง
จะถูกกระแสเลือดพาไปยังอวัยวะเปาหมาย พรอมกับถูกกําจัดจากรางกาย เมื่อความเขมขน Cr ใกลเคียงกับ
ศูนย จะเรียกสภาวะนี้วา sink condition สภาวะนี้จะเกิดเมื่ออัตราการกําจัดยาออกมากกวาอัตราการแพร
ของยาเขาสูรางกาย
ในสภาวะ sink condition จะถือวาคา Cr ใกลเคียงกับศูนย จึงตัด Cr ออกจากสมการ 11
dM ⎛ DSK ⎞
=⎜ ⎟ Cd (12)
dt ⎝ h ⎠
หรือ
dM
= PSC d (13)
dt
เมื่อกําหนดให P = DK/h เปนคาคงที่ คือคา permeability coefficient (cm/s)
เขียนสมการไดเปน
dM = PSC d dt (14)
อินทิเกรตสมการ 14 จาก 0 ถึง infinity จะไดสมการสําหรับคํานวณปริมาณสารที่ผานเยื่อกั้นที่
เวลาตางๆ
M = PSC d t (15)
กราฟแสดงความสัมพันธระหวางปริมาณสารที่ผานเยื่อกั้นกับเวลาจะเปนเสนตรง (รูปที่ 3) โดย
ความชันของกราฟจะเทากับ PSCd กระบวนการขนสงสารแบบนี้เรียกวา zero-order process หมายความวา
อัตราเร็วที่สารผานเยื่อกั้นจะเปนคาคงที่เสมอ ซึ่งจะเกิดขึ้นเมื่อความเขมขน Cd ไมมีการเปลี่ยนแปลง การที่
จะทําให Cd เปนคาคงที่ไดนั้นทําไดโดยการเติมสารปริมาณที่มากเกินคาการละลายของสารนั้นใน donor
department ตัวอยางของการนําเอาหลักการของการขนสงสารแบบนี้ไปใชในทางเภสัชกรรม คือ ระบบ
นําสงยาทางผิวหนัง (Transdermal patch) ที่จะใสตัวยาในรูปแบบสารแขวนตะกอนในสวนกักเก็บยา
(drug reservoir) ทําใหความเขมขนของยาที่ละลายอยูมีคาคอนขางคงที่
รูปที่ 3 ความสัมพันธระหวางปริมาณที่ผานเยื่อกั้นกับเวลา เมื่อเปนการขนสงแบบ zero-order process
- 7. Lag time และ Burst effect
การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยได (controlled-release
system) เชน Transdermal patch จะไมเปนแบบ zero-order process อยางสมบูรณแบบ เนื่องจากในชวง
เริ่มตนของการปลดปลอยยาตองใชเวลาเพื่อใหตวยาอิ่มตัวในเยื่อกั้นกอน (lag time effect) หรือบางกรณียา
ั
จะปลดปลอยอยางรวดเร็วในชวงแรกเนืองจากมียาอิ่มตัวในเยื่อกั้นแลว (burst effect)
่
Lag time effect พบในระบบยาที่แปะที่ผิวหนังหรือเยือบุตําแหนงตางๆของรางกาย ยาที่ปลอย
่
ออกจากระบบนําสงยาจะตองอิ่มตัวในเยื่อกันที่ควบคุมการปลดปลอยยาจากระบบ และเนื้อเยื่อบริเวณนั้น
้
กอน แลวยาจึงจะเขากระแสเลือด ซึ่งคา lag time (tL) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น และคา diffusion
coefficient ของยา
h2
tL = (16)
6D
คา h คือความหนาของเยื่อกั้น (cm) และ D คือ diffusion coefficient (cm2/s) เมื่อนําคา lag time ไปแทนคา
ในสมการ 15
M = PSC d (t - t L ) (17)
Burst effect พบในระบบนําสงยาที่เก็บไวเปนระยะเวลานาน ทําใหมีตัวยาไปละลายจนอิ่มตัวอยู
ในเยื่อกั้นที่ทําหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยา ระยะเวลา burst effect (tB) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น
และคา diffusion coefficient ของยา
h2
tB = (18)
3D
เมื่อนําคา burst effect ไปแทนคาในสมการ 15
M = PSC d (t + t B ) (19)
รูปที่ 4 การปลดปลอยยาแบบ zero-order ที่เกิด lag-time และ burst effect
- 8. ความสําคัญของการแพร
การปลดปลอยยาโดยการแพร
การแพรเปนกลไกการปลดปลอยที่สําคัญในระบบนําสงยาหลายชนิด การปลดปลอยยาดวยการ
แพรจะถูกควบคุมโดยเยื่อกันที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอย (rate-controlling membrane) การ
ปลดปลอยยาดวยกลไกนี้แบงไดเปน 2 ระบบ คือ reservoir system และ matrix system
Reservoir system
ระบบนี้ตัวยาจะมีอยูเปนแกนกลาง และหุมดวยโพลิเมอรชนิดที่ไมละลายน้ําที่ทําหนาที่ควบคุม
การปลดปลอยยา การปลดปลอยยาจะเปนแบบ zero-order ตาม Fick’s law ระบบนี้มีขอดีคืออัตราเร็วใน
การปลดปลอยยาจะคงที่ และสามารถควบคุมใหมอตราเร็วในการปลดปลอยตามตองการดวยการปรับ
ีั
คุณสมบัติของโพลิเมอรที่นํามาหุม แตเนื่องจากระบบนี้จะมีการบรรจุยาไวเปนจํานวนมาก จึงอาจทําให
เกิดอันตรายไดถาโพลิเมอรที่ควบคุมการปลดปลอยเกิดการฉีกขาด ยาปริมาณมากจะถูกปลดปลอยออกมา
เปนจํานวนมากในระยะเวลาสั้นๆ เรียกวาปรากฏการณนี้วา dose dumping ทําใหผูปวยไดรับพิษจากการที่
ไดรับยาเกินขนาด
รูปที่ 5 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก reservoir system
Matrix system
ระบบนี้ตัวยาจะกระจายตัวอยูในโครงสราง matrix ที่อาจจะเปนโพลิเมอรที่ไมละลายน้ําหรือสาร
จําพวกไข (wax) ก็ได การแพรของยาจาก matrix system จะชากวา reservoir system เนื่องจากในชวงแรก
ของการปลดปลอยยา ยาที่อยูบริเวณผิวจะแพรออกมากอน หลังจากนั้นยาที่อยูบริเวณแกนกลางถึงจะแพร
ออกมา ทําใหมีระยะทางที่ยาจะตองแพรผาน matrix ยาวขึ้นเรื่อยๆ การปลดปลอยยาจะขึ้นกับแปรผันตาม
รากที่สองของเวลา ตามสมการของ Higuchi
M = [Cs D m (2C0 − Cs )t ] (20)
1/2
เมื่อ CS = คาการละลายของยาใน matrix
C0 = ความเขมขนของยาที่มีใน matrix
Dm = Diffusion coefficient ของยาใน matrix
ในกรณีที่ matrix มีลักษณะเปนรูพรุน จะตองเพิ่มตัวแปร porosity (σ) และ tortuosity (ε) ในสมการ 20
1/2
⎡ ⎛σ ⎞ ⎤
M = ⎢Ca Ds ⎜ ⎟(2C0 − σ Ca )t ⎥ (21)
⎣ ⎝ε ⎠ ⎦
- 9. เมื่อ DS = Diffusion coefficient ของยาใน release medium
Ca = คาการละลายของยาใน release medium
สมการที่ 20 และ 21 สามารถเขียนใหสั้นลง
M = kt1/2
เมื่อ k คือคาคงที่ตางๆจากสมการที่ 20 และ 21
รูปที่ 6 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก matrix system
ตารางที่ 1 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก reservoir system
Route of Product Active ingredient Therapeutic indication
administration
Oral Nico-400 Niacin Hyperlipidemia
Nitro-BID Nitroglycerine Angina
Cerespan Papaverine Smoot muscle relaxant
Measurin Aspirin Analgesic, Antipyretic
Transdermal Catapress-TTS Clonidine Hypertension
Duragesic Fentanyl Chronic pain
Estraderm Estradiol Post-menopause symptom
Nicoderm CQ Nicotine Smoking cessation
Tranderm-Scop Scopolamine Motion sickness
Transder-Nitro Nitroglycerine Angina
Ophthalmic Ocusert Pilocarpine Glaucoma
Uterine cavity implant Pregestasert Progesterone Contraception
Norplant Levonorgestrel Contraception
- 10. ตารางที่ 2 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก matrix system
Route of Product Active ingredient Therapeutic indication
administration
Oral Deoxyn-Gradumate Methamphetamine Hyperactivity disorder
Fero-Gradumate Ferrous sulfate Iron supplement
Procan SR Procainamide Arrhythmia
Choledyl SA Oxytriptaline Bronchodilator
Transdermal Nitrodur Nitroglycerine Angina
การดูดซึมและกระจายยาในรางกาย
การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารและบริเวณอืนๆของรางกายเกิดดวยกระบวนการแพร เมื่อยาเขา
่
ไปอยูในทางเดินอาหารจะตองละลายเปนสารละลายกอนที่จะถูกดูดซึม โมเลกุลของยาจะแพรจากบริเวณ
ที่มีความเขมขนสูงไปยังบริเวณที่มีความเขมขนต่ํากวา การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารจะถูกควบคุมดวย
ปจจัยหลายอยาง เชน ความเขมขนของยา ขนาดโมเลกุลของยา สัมประสิทธิ์การแบงภาค การแตกตัวของ
ยา พื้นที่ผิวและการหมุนเวียนเลือดบริเวณที่เกิดการดูดซึม
ในกรณีของยาที่ละลายน้ําไดดี ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะขึ้นกับขนาดของยาที่
รับประทานเขาไป แตถาเปนยาที่ละลายน้ําไดนอย ยาจะละลายไดชาในทางเดินอาหาร เพราะฉะนั้นในยา
กลุมนี้อัตราเร็วในการละลายจะเปนตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม
ระบบนําสงยาที่ควบคุมการปลดปลอยถูกออกแบบมาเพื่อใหปลดปลอยยาอยางชาๆ เพราะฉะนั้น
อัตราเร็วในการดูดซึมยาจะขึ้นกับปริมาณยาที่มีอยูที่บริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีนี้อัตราการปลดปลอย
ยาจากระบบนําสงจะเปนตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม
น้ําหนักโมเลกุลหรือขนาดของโมเลกุลมีผลตอการดูดซึมยา สารที่มีน้ําหนักโมเลกุลสูงมาก เชน
โพลิเมอร จะไมถูกดูดซึมในทางเดินอาหาร
สัมประสิทธิ์การแบงภาค เปนคาที่บอกถึงความไมชอบน้ําของโมเลกุล บอกถึงความสามารถใน
การแพรผานผนังเซลได ยาสวนมากจะมีคานี้ประมาณ 10-100 ซึ่งมีความเหมาะสมสําหรับเกิดการดูดซึม
จากทางเดินอาหาร
การดูดซึมยาเกิดขึ้นมากในลําไสเล็กสวน duodenum และ jejunum ในลําไสเล็กจะมี microvilli
ทําใหมีพ้นที่ผิวที่สามารถเกิดการดูดซึมเปนจํานวนมาก การดูดซึมยาจาก lumen ผานเขาสู epithelial cell
ื
เกิดไดทั้งแบบ paracellular และ trancellular โดยที่แบบ paracellular โมเลกุลของยาที่ละลายจะเคลื่อนที่
ไปตามชองวางระหวางเซลที่มน้ําอยูภายในดวยกระบวนการพา (convention) สวนแบบ trancellular ยาจะ
ี
เคลื่อนที่ผานผนังเซลโดยการกระบวนแพร (diffusion) นอกจากนี้การไหลเวียนของเลือดก็มีบทบาทสําคัญ
ตอการขนสงยา เมื่อยาถูกขนสงมาจนถึงระบบไหลเวียนเลือดกระบวนการแพรจะลดความสําคัญลง ทั้งนี้
เนื่องจากในกระแสเลือดยาจะถูกขนสงดวยกระบวนการพา หลังจากโมเลกุลของยาเขาสูกระแสเลือดแลว
- 11. จะถูกขนสงไปที่ตับผานทางเสนเลือด hepatic portal vein ยาบางสวนจะถูกตับเปลี่ยนแปลงกอนจะถูก
กําจัดออกจากรางกาย กระบวนการนี้เรียกวา first pass metabolism ยาบางกลุมเชน corticosteroid จะถูก
กําจัดดวยกระบวนการนี้สูงถึง 50-60% ของปริมาณยาที่ดูดซึมเขาไป
รูปที่ 7 ชองทางการดูดซึมสารแบบ paracellular และ transcellular
ปจจัยที่มีผลตอการดูดซึมยาจากบริเวณอื่นของรางกาย เชน ปอด ผิวหนัง เยื่อเมือกตางๆ จะ
คลายคลึงกับการดูดซึมยาเมื่อรับประทาน
การดูดซึมยาทางปอด จะเกิดขึ้นไดมากบริเวณถุงลมปอด (alveolar) เนื่องจากมีพื้นที่ผิวมากและ
มีเลือดมาหลอเลี้ยงมาก ปจจุบันมีการศึกษาวิจัยเพื่อพัฒนาเทคนิคการนําสงยาที่มีโครงสรางโมเลกุลขนาด
ใหญ ที่ใชรักษาโรคเรื้อรัง เชน insulin ในผูปวยเบาหวาน ทําใหสามารถใหยากับผูปวยไดโดยไมตองใช
การฉีด
เยื่อเมือก (mucosal membrane) ที่บริเวณตางๆ เชน ตา โพรงจมูก ชองปาก ชองคลอด เปนบริเวณ
ที่ยาสามารถเกิดการดูดซึมได ซึ่งการดูดซึมยาจากชองทางเหลานี้มีขอดีคือจะไมเกิด first pass metabolism
ผิวหนังเปนอีกบริเวณหนึ่งที่สามารถเกิดการดูดซึมยาเขาสูรางกายได การดูดซึมยาทางผิวหนังยา
จะตองผานผิวหนังชั้น stratum corneum ซึ่งเปนชั้นที่ประกอบดวยเซลที่ตายแลวเปนสวนหลัก มีคุณสมบัติ
ไมชอบน้ํา เมื่อยาสามารถแพรผานชั้น stratum corneum ก็จะเขาสูชั้น epidermis, dermis แลวเขาสูระบบ
ไหลเวียนเลือดได ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาทางผิวหนังขึ้นมากมาย เชน nitroglycerin, nicotine,
estradiol เปนตน และไดมีการศึกษาวิจัยที่จะนําสงยาที่มีโมเลกุลขนาดใหญผานทางผิวหนัง เชน โปรตีน
โดยการใชสารเพิ่มการดูดซึม การใชกระแสไฟฟาแรงดันต่ําเพื่อนําสงสารที่มีประจุ (iontophoresis) การใช
คลื่น ultra sound เปนตน
เนื่องจากยาสวนมากจะมีคุณสมบัติเปน weak electrolyte เพราะฉะนั้นปจจัยที่สําคัญในการ
ควบคุมการดูดซึมยาจากทางเดินอาหารหรือบริเวณอื่นๆคือคา pH ในบริเวณดังกลาว และคาคงที่การแตก
ตัวของยานั้นๆ (dissociation constant; Ka หรือ Kb) ทฤษฎี pH partition hypothesis อธิบายไววาเยื่อกัน ้
ตางๆที่อยูในรางกายจะมีคุณสมบัติ hydrophobic ยาที่จะผานไดตองอยูในรูปที่ไมแตกตัว เพราะฉะนั้น
- 12. ขอมูลเกี่ยวกับคา pH ของบริเวณที่จะจะถูกดูดซึมและคา Ka หรือ Kb ของตัวยาสามารถใชทํานายการดูด
ซึมยาได
จากสมการ Handerson-Hasselbalch ของกรดออน เชน aspirin, penicillin
pH = pKa + log [ionized]/[unionized]
หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pKa – pH)
และ % unionized = 100 - % ionized
กรณีของดางออน เชน codeine, pilocarpine
pH = pKa + log [unionized]/[ionized]
เมื่อ pKa = pKw – pKb หรือ 14 – pKb
หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)
และ % unionized = 100 - % ionized
Morphine เปนดางออน มีคา pKb = 7.4 x 10-7 ถาเลือดมี pH = 7.4 จะมีตัวยาที่อยูในรูปที่แตกตัว
และไมแตกตัวเทาใด
pKb = – log Kb
= – log 7.4 x 10-7 = 6.13
pKa = 14 – pKb
pKa = 14 – 6.13 = 7.87
% ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)
= 100/[1 + antilog(7.4 – 7.87)
= 74.7%
% unionized = 25.3%
ตารางที่ 3 ปริมาณ Aspirin (pKa = 3.5) ที่แตกตัวและไมแตกตัวที่ pH ตางๆ
pH % ionized % unionized
1.2 0.50 99.5
2.0 3.10 96.9
3.5 50.0 50.0
5.0 96.9 3.10
6.5 99.9 0.10
7.4 99.98 0.02
จาก %unionized ของยาที่เปนกรดออนหรือดางออนที่ pH ตางๆ จะสามารถทํานายการดูดซึมยาที่
จะเกิดในทางเดินอาหารได ในกระเพาะอาหารตอนที่ทองวางจะมี pH 1.2-2.0 ในขณะที่มีอาหาร pH จะ
เพิ่มเปน 3-4 สวนที่ลําไสเล็กสวนตนและกลางจะมี pH ประมาณ 6.5
- 13. จากขอมูลในตารางที่ 3 ทํานายไดวา aspirin จะถูกดูดซึมที่กระเพาะอาหารไดดีกวาที่ลําไสเล็ก แต
เนื่องจากที่กระเพาะอาหารมีพื้นที่ผิวนอยกวาที่ลําไสเล็ก เพราะฉะนั้นถึงแมวาที่ลําไสเล็กจะมียาที่อยูในรูป
ที่ไมแตกตัวนอย แตก็สามารถดูดซึมยาได แตเมื่อยาถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลวยาจะแตกตัวเกือบ
ทั้งหมด
การแตกตัวของยานอกจากจะมีผลตอการดูดซึมแลว ยังมีผลตอการไปถึงอวัยวะเปาหมายดวย
เชน ผูปวยโรค Parkinson มีสาเหตุมาจากความผิดปรกติของการหลั่งสาร dopamine ที่สมอง การรักษาทํา
ไดโดยการใหสาร dopamine ทดแทน แต dopamine มีคุณสมบัติเปนดางออน มีคา pKa 10.6 เพราะฉะนั้น
เมื่อ dopamine อยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปแตกตัวเกือบทั้งหมด ทําให dopamine ไมสามารถผาน blood
brain barrier เขาไปออกฤทธิ์ในสมองได จึงไดมีการคิดคนยา levodopa ซึ่งเปนสารตั้งตน (precursor) ของ
dopamine โดยที่ยา levodopa เมื่ออยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปไมแตกตัว จึงผาน blood brain barrier เขาสู
สมองได และเมื่ออยูในสมอง levodopa จะถูกเอนไซมที่มีอยูในสมองเปลี่ยนใหเปน dopamine ที่สามารถ
ออกฤทธิ์รักษาโรคได ตัวยาที่มีลักษณะเดียวกับ levodopa จะมีชื่อเรียกวา prodrug
ในกรณีของผูปวยไดรับยา phenobarbital เกินขนาด เมื่อยาตัวนี้ผาน blood brain barrier เขาสู
สมองเปนจํานวนมากจะทําใหเกิดพิษตอระบบประสาทสวนกลาง ทําการรักษาโดยฉีดสารละลาย sodium
bicarbonate เขาสูกระแสเลือด ความเปนดางที่เกิดจาก sodium bicarbonate จะทําใหยา phenobarbital ที่มี
คุณสมบัติเปนกรดออนเกิดการแตกตัว จึงไมสามารถผาน blood brain barrier เขาสูสมองได ยาที่ละลายอยู
ในเลือดจะถูกขับออกทางปสสาวะตอไป
ความสําคัญของกระบวนการออสโมซิส
การปลดปลอยยาดวยกระบวนการออสโมซิส
จากหลักการของการขนสงตัวทําละลายผานเยื่อเลือกผาน ซึ่งเปนผลมาจากความแตกตางกันของ
ความดันออสโมติก ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาที่มีอัตราเร็วในการปลดปลอยยาคงที่ (zero-order
release) โดยเม็ดยาจะมีแกนกลางที่ประกอบดวยตัวยาและสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติก (osmotic
agent) เชน sodium chloride, polyethylene oxide แกนกลางจะถูกหุมไวดวยเยื่อเลือกผานที่ยอมใหโมเลกุล
ของน้ําผาน แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน และดานบนของเม็ดยาจะถูกเจาะใหเปนรูปขนาด
เล็กดวยแสงเลเซอร (รูปที่ 8)
รูปที่ 8 Oral Osmotic System (OROS)
- 14. เมื่อเม็ดยาอยูในทางเดินอาหาร น้ําจากทางเดินอาหารจะแพรผานเยื่อกั้นเขาสูแกนกลางของเม็ดยา
น้ําจะละลายตัวยาและสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติก ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกในสารละลายที่อยูใน
เม็ดยา แรงดันที่เกิดขึ้นจะดันใหสารละลายยาปลดปลอยออกมาทางรูเล็กๆที่เจาะไวดวยอัตราเร็วคงที่
เนื่องจากความดันออสโมติกภายในเม็ดยามีคาคงที่ เพราะที่แกนกลางจะบรรจุสารที่ทําใหเกิดแรงดัน
ออสโมติกในปริมาณที่มากเกินพอ ทําใหสารละลายมีความเขมขนคงที่เสมอ
ระบบนําสงยาแบบ OROS มีขอดีหลายประการ เนื่องจากการปลดปลอยยาถูกควบคุมดวยแรงดัน
ออสโมติก เพราะฉะนั้นจะสามารถควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยยาไดโดยการเลือกใชสารที่ทําใหเกิด
แรงดันออสโมติกเพื่อใหเกิดความดันตามที่ตองการ ระบบนําสงยาชนิดนี้จะสามารถนําสงยาชนิดตางๆกัน
โดยไมมีจํากัดเรื่องขนาดโมเลกุล อัตราการปลดปลอยจะไมถูกรบกวนดวยสภาวะความเปนกรดดางหรือ
ความเขมขนของไอออนอื่นๆทีมีในทางเดินอาหาร
่
นอกจากระบบ OROS แลวยังไดมีการสรางระบบนําสงยาแบบ implantable mini pump (Alzet)
ที่สามารถบรรจุสารละลายของยาไวภายใน ใชงานโดยการฝงไวที่ใตผวหนังหรือในชองทอง
ิ
รูปที่ 9 Implantable mini pump (Alzet)
ตารางที่ 4 ตัวอยางของระบบนําสงยาที่ใชหลักการของแรงดันออสโมติก
Product Active ingredient Therapeutic indication
Concentra Methylphenidate Attention deficiency
Ditropan XL Oxybutyin Overactive bladder
Glucotrol XL Glipizide Diabetes mellitus
Procardia XL Nifedipine Angina, Hypertension
Volmax Albuterol Bronchospasm