"Risiken pflanzlicher Stoffe – NEM ohne Risiken ?" - Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen (Bundesinstitut für Risikobewertung, BfR, Abteilung Lebensmittelsicherheit)

FÜR RISIKOBEWERTUNG

„Risiken pflanzlicher Stoffe – NEM ohne
Risiken ?“
BUNDESINSTITUT

Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen
Abteilung Lebensmittelsicherheit
Bundesinstitut für Risikobewertung

Vorkommen und Bedeutung von Pflanzen(-teilen) in Lebensmitteln

• Traditionelle Verwendung
• Gemüse und Früchte

• Gewürze und Kräuter

• „Neuere Einsatzgebiete“
• Nahrungsergänzungsmittel (NEM)

• Neuartige Lebensmittel R

R

+
R O
• Isolierte Inhaltsstoffe R

R R

R O

Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 2

Beurteilung von potentiell toxischen Pflanzenstoffen

 natürliche Bestandteile von Obst, Gemüse, Kräutern und Gewürzen
 normale und abwechslungsreiche Ernährung
 geringe Exposition

 Potentiell problematisch:

erhöhte Exposition, z.B. bei einseitiger Ernährung oder bei
Einnahme bestimmter Nahrungsergänzungsmittel

Paracelsus (Theophrastus von Hohenheim, 1493-1541)
„All Ding’ sind Gift und nichts ohn’ Gift;
allein die Dosis macht, dass ein Ding kein
Gift ist.“


Besonderheiten bei der Risikobewertung von Pflanzen
und pflanzlichen Zubereitungen

• Matrixeffekte (Bioverfügbarkeit, Bio(de)aktivierung)
• Neubewertung von Zubereitungen (Extrakte, Konzentrate  NEM)
• Abgrenzung zu Arzneimitteln (traditionelle AM)
• Psychotrope Wirkungen
• Expositionsabschätzung
• Einzelfallentscheidung

Coppens et al. (2006)


Mechanismen toxischer Wirkungen/Angriffspunkte
von Pflanzenstoffen
R1

4‘ 5 4
3‘ 3
5‘
Furocumarine Phototoxizität
2‘ 2
1‘ 8 1
O O O
R2

Hyperforin

Metabolisierung
Johanniskraut
von Fremdstoffen

Cumarin,
Lebertoxizität
Kavalaktone

Cyanogene
Glykoside Zellatmung
Amygdalin

1.92 g cinnamon
Study design (coumarin: 6240 mg/kg,
125 mL self-prepared cinnamon tea
(coumarin: 96 mg/L, 12 mg)
12 mg) in 200 g rice pudding
Way C
Four-way crossover study
according to criteria of
investigation of bioequivalence
(relative bioavailability) in Way D
pharmacology
Intraindividual comparison of
kinetics reduces variability

(Abraham et al. Way B
Way A
Mol.Nutr. Food Res 2011) 1.92 g Cassia cinnamon
12 mg coumarin in a (coumarin: 6240 mg/kg,
capsule, reference 12 mg) in 7 capsules

Study group: 24 healthy non-smoking subjects (12 ♀ 12 ♂)
each receiving all the 4 applications (one-week distance of time)
administration in the morning on an empty stomach

Collection of blood: after 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 min (peak level: time, extent ?)
Quantitative collection of urine: 0-2, 2-4, 4-6, 6-8 h (amount excreted ?)
Measurement: 7OHC (glucuronidase pre-treatment, LC-MS/MS, deuterated internal standard)

Results (Abraham et al. Mol. Nutr. Food Res 2011)

ng/mL
7-OH-Coumarin in plasma
450

400
A Coumarin cps
B Cinnamon cps
350 C Cinnamon tea
D Rice pudding
300

250

200

150

100

50

0
0 15 30 45 60 75 90 105 120
min after administration


von Pflanzenstoffen

O

-Thujon
Ephedrin Alkaloide GABA Antagonist
Adrenalin Agonist
Neurotoxizität
Solanin, Chaconin
Cholinesterasehemmung
Morphin
ZNS


von Pflanzenstoffen
O

O

CH2
CH2 CH

Aristolochiasäure
Safrol
Genotoxizität/
Kanzerogenität

Pyrrolizidinalkaloide Methyeugenol, Estragol
OCH3

R

CH2
CH2 CH


von Pflanzenstoffen

Hormonsystem

COOH OH
COOH OH O
O H
O
OH

OH
H HO O
O
HOOC
O O H
OH

OH Genistein
OH

Glycyrrhizin Isoflavone
mineralkortikoide Wirkung estrogene Wirkung

Struktur: Isoflavone - Estradiol


Strukturähnlichkeiten mit Estradiol

Phytoestrogene imitieren Östrogene

ER ER

Phytoöstrogen Steroidales Östrogen
(Daidzein) 17b-Estradiol

..wirken östrogenartig....

ER = humaner Östrogen-Rezeptor

Molekulare Wirkungen von Hormonrezeptor-Liganden

Östrogene: 17 b-Estradiol [E2] Der Östrogen-Rezeptor [ER]

Kernrezeptor Zellkern
G
Östrogen-
Rezeptor

G
mRNA
+ Co-Faktoren
G
Zielproteine Zelle

Zelluläre Funktionen werden beeinflusst
z.B. Proliferation und Wachstum von Zellen

Agonistische Wirkung: östrogenartige Wirkung
Antagonistische Wirkung: antiöstrogenartige Wirkung


Estrogenrezeptoren ER-alpha und ER-beta
Relative Bindungsaffinität:
Deutliche Unterschiede je nach Ligand und Rezeptortyp

140000 Estradiol
Coumestrol
120000 Genistein
Daidzein
100000
Relative Lichteinheiten

80000

60000

40000

20000

0

0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000
Konzentration nM
Relative potency

EC50 E2/
EC50 test compound
1000-fold less
E2 1
Daidzein 4 x 10-4 potent
Genistein 3 x 10-4 Gruber et al. 2002; Kuiper et al. 1997 u. 1998

Target group:
peri-/post-menopausal women
=
potential risk group !

Jakobs et al., 2009; Mol. Nutr. Food Res.: Systemtischer Review:
keine nachweisbaren Wirkungen!


Datenanalyse: Wachstumsstimulation von humanen
Brustkrebszellen durch Genistein in vitro

MCF7 = estrogen-sensitive humane
Brustkrebszelllinie

Wachstumstimulation durch Isoflavone
in niedrigen Konzentrationen in vitro

Daten aus Hsieh et al. 1998


Datenanalyse: Wachstumsstimulation von humanen
Brustkrebszellen durch Genistein in vivo
Athymische, ovariektomierte Mäuse (implantierte MCF-7 Brustkrebszellen)

MCF-7 = Kontrolle, 500 GEN = 500 ppm Genistein, E2 = NC ( Negativ-Kontrolle); SF (Sojamehl + Isoflavon-
17beta-Estradiol Gemisch); MOL (Soja Melasse); NS (Soja-Extrakt-
Präparat); MI (Isoflavon-Gemisch aufgereinigt); Gi (reines
Genistin); PC (Positiv-Kontrolle mit 17beta-Estradiol)

Daten aus Ju et al. 2006 und Allred et al., 2004 Gabe von Genistein in äquivalenten Mengen


BfR Risikobewertung: in vivo Daten

Besorgnis über potenziell nachteilige Effekte,
insbesondere Promotion einer Kanzerogenese

Förderung der Kanzerogenese durch Genistein im Tiermodell (Xenograft)

Im Tiermodell an Mäusen mit implantierten menschlichen Brustkrebszellen
bewirkte Verfütterung von Genistein bzw. Sojaproteinisolat beschleunigte Wachstum
dieser Tumorzellen.

Ju et al., 2001; Ju et al., 2006; Power et al., 2006; Saarinen et al., 2006

Aber: Uneinheitliche Datenlage, verschiedene Tierstudien / Tiermodelle zeigen
keine Tumor-promovierenden Effekte.

Übertragbarkeit auf den Menschen gegeben?

Besteht ein Risiko prokarzinogener Effekte insbesondere bei Frauen mit erhöhtem
Brustkrebsrisiko bzw. mit bereits vorhandenen (unbekannten) Estrogenrezeptor-
positiven Mammakarzinomzellen?


Datenanalyse: Humanstudien Isoflavone und Brustkrebs

Risikoanalyse höchster Isoflavon-Aufnahme (20 mg Risikoanalyse höchster Isoflavon-Aufnahme (0,8 mg
und mehr) gegen niedrigste Aufnahme ( 5 mg oder und mehr) gegen niedrigste Aufnahme ( 0,15 mg
weniger) in Populationen asiatischem oder asiatisch- oder weniger) in Westlichen Populationen
amerikanischem Ursprungs
 Keine Effekte
 Eher protektive Eigenschaften

Daten aus Wu et al. 2008
Zielgruppe: Brustkrebspatientinnen
• Begrenzte humane Datenlage weist auf keine adversen Effekte (sondern sogar eher auf protektive)
am Brustgewebe hin (Guha et al. 2009, Wu et al. 2007, Boyapati et al. 2005, Shu et al. 2009, Khan et
al. 2012 – Gewährleisten eher die Sicherheit von Sojalebensmittel))

Weitere Informationen siehe BfR-Review: „Risks and benefits of dietary isoflavones for cancer“;
Andres et al. 2010, Critical Reviews in Toxicology, in press


BfR Stellungnahme (039/2007):
Isolierte Isoflavone sind nicht ohne Risiko
Lebensmittel müssen sicher sein, EU-Verordnung (EG) Nr. 178/2002.

• Behauptete günstige Wirkungen isolierter Isoflavone auf peri-/ postmenopausale
Beschwerden (vasomotorische Symptome) eher fraglich
(Health Claim von EFSA abgelehnt in 2011 !).

• Potenzial zur Auslösung gesundheitlich nachteiliger Wirkungen
(z. B. weibliche Brustdrüse, Uterus, Schilddrüse) unzulänglich untersucht.

• Sicherheit beim Menschen nicht ausreichend belegt, insbesondere bei Langzeitgabe und
höherer Dosierung. Gesundheitliche Unbedenklichkeit isolierter Isoflavone nicht ableitbar.

• Zielgruppe = Risikogruppe?
- Frauen in der peri-/ postmenopausalen Phase
- erhöhtes Brustkrebsrisiko

Empfehlung BfR: Gegenwärtig keine wissenschaftliche Basis für Empfehlung
der Einnahme isolierter / angereicherter Isoflavone in
Lebensmitteln, insbesondere in höheren Dosen und langfristig.


Risikobewertung / Management: Maßnahmen
 die Ableitung von TDIs (duldbare tägliche Aufnahmemenge),
z.B. Cumarin
 die Festlegung von Höchstmengen in Lebens- und Futtermitteln
z.B. Thujon, Glycoalkaloide, Mutterkorn
bzw. die Ableitung von „sicheren Höchstaufnahmemengen“
(safe upper limits), z.B. -Carotin
 Verwendungs-, Verzehrsempfehlungen/-einschränkungen
z.B. Estragol, Methyleugenol, Safrol, Glycyrrhizin
 Information des Verbrauchers zu möglichen nachteiligen
Wirkungen, z. B. Johanniskraut, Glycyrrhizin, Kava-Kava
 Verbot spezifischer Pflanzenvarietäten und/oder deren
Inhaltsstoffe,
z.B. Aristolochiasäure, Pyrrolizidinalkaloide, Kava-Kava


Besonderheiten bei der Risikobewertung von Pflanzen(-teilen) in
Lebensmitteln

• Durch fehlende Erstattung von Phytopharmaka (Arzneimittel, registriert
oder zugelassen nach AMG) und Probleme bei der Neuzulassung hat sich
in den letzten Jahren eine Verschiebung in Richtung Nahrungs-
ergänzungsmittel („NEM“= Lebensmittel) ergeben

• Neubewertung von Zubereitungen (Extrakte, Konzentrate → NEM)

• Globalisierung: neue Pflanzen und Pflanzenteile aus anderen Kulturen in
Europa erhältlich

• Expositionsabschätzungen, Matrixeffekte, Einzelfallentscheidungen

Rechtliche Rahmenbedingungen für Lebensmittel müssen
! beachtet werden, d.h. sowohl nationale wie auch europäische
Rechtsnormen

Die Verordnung (EG) Nr. 1925/2006: „Anreicherungsverordnung“

• Bezieht sich auf den Zusatz von Vitaminen und Mineralstoffen zu
Lebensmitteln

• Gilt ebenso für „andere Stoffe“, unter die auch Pflanzen und
Pflanzenteile fallen, die Lebensmitteln zugesetzt werden

• Artikel 8: Stoffe, deren Verwendung Beschränkungen unterliegt, die
verboten sind oder die von der Gemeinschaft geprüft werden → Anhang III

• 3 Kategorien in Anhang III:
Teil A: Verbotene Stoffe
Teil B: Stoffe, deren Verwendung eingeschränkt ist
Teil C: Stoffe, die von der Gemeinschaft geprüft werden

 Es handelt sich um eine EU-Verordnung, die bisher von den
Mitgliedsstaaten einzeln (=national) umgesetzt werden muss!

Welche Pflanzen werden bewertet?
EFSA (2009)
http://www.efsa.europa.eu/cs/BlobServer/External_Rep/esco_report_botanicals_en,0.pdf?ssbinary=true

• Extrakt aus der getrockneten Schale von Bitterorganen
• Grüntee-Extrakt
• Extrakt aus getrockneten Blättern des Indischen Basilikums
• Extrakte aus getrockneten Früchten des Bitterfenchels
• Leinsamen
• Weizenkleie

Ad-hoc AG „BVL-Stofflisten“
Entscheidungsbaum

Tabelle mit ~ 600 Pflanzen und Pflanzenteilen Zubereitungen

Hitliste
BfR

„BVL-Stoffliste“
• insgesamt >600 Pflanzen oder Pflanzenteile, die vorläufig einer der drei
Listen zugeordnet wurden
• Liste enthält folgende Angaben: Beispiel:
- Droge / Stoff Fingerhut
- Synonyme Fingerkraut, Waldglöckchen,
Waldschelle
- Droge/Stoff (lat.) Digitalis …. folium
- Stammpflanze Digitalis spp.
- Angabe, ob als Lebensmittel bekannt nein
- Einstufung als Novel Food nein
- Verwendung als traditionelles Arzneimittel ja
- Einordnung in Liste A, Liste B oder Liste C Liste A
- Anmerkungen äußerst giftig Ia (Wink/ Wyk), sehr stark
giftig +++ (Roth/ Daunderer), AT LM-
Buch Tee: nicht verwendet
- Risiken typische Herzglykosidvergiftung, sehr
geringe therapeutische Breite, Senkung
der Herzfrequenz, Herzstillstand, …, Tod
- Kritische Inhaltsstoffe Herzwirksame Glykoside

Leitfaden zur Risikobewertung von Pflanzen und
pflanzlichen Zubereitungen in Lebensmitteln

EFSA (2009) Guidance on Safety assessment of botanicals and
botanical preparations intended for use as ingredients in food
supplements.

http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/1249.pdf

Ziel der Bewertung: Aussage, ob die Verwendung einer Pflanze oder
einer pflanzlichen Zubereitung in Lebensmitteln in der beabsichtigten
Form, Menge und Verabreichungsdauer basierend auf den
vorliegenden Daten ein gesundheitliches Risiko darstellt.



1. Identität der Pflanze bzw. der pflanzlichen Zubereitung

2. Angewendete Produktionsverfahren

3. Chemische Zusammensetzung

4. Spezifikation
Sachdaten
5. Stabilität der verwendeten Pflanzen und pflanzlichen Zubereitungen

6. Vorgeschlagener Verwendungszweck und –menge als Lebensmittel

7. Andere Verwendungszwecke

8. Bewertungen und Einstufungen durch andere Gremien

9. Expositionsdaten und –abschätzung

10. Gefahrenidentifizierung und –charakterisierung
toxikol. Daten
11. Risikocharakterisierung



Bewertung der verfügbaren Daten bezogen auf die Zubereitung
(Prüfung auf Level A)

Sicherheits- weitere Daten Keine
bedenken erforderlich Sicherheits-
bedenken
z. B. presumption
of safety

Bewertung weiterer Daten bezogen auf die Zubereitung
(Prüfung auf Level B)

Sicherheits- Keine
bedenken Sicherheits-
bedenken


Zusammenfassung
Beurteilung von potentiell toxischen Pflanzenstoffen

Merke: „Natürlich bedeutet nicht „sicher“!“

 Es gibt ein breites Spektrum potentiell toxischer Pflanzeninhaltsstoffe
 Für die Bewertung ist die Betrachtung der Aufnahmemenge
entscheidend:
Eine Aufnahme dieser Stoffe als Bestandteil natürlicher
Nahrungsmittel in meist kleinen Aufnahmemengen ist in der
Regel unbedenklich
Die Verwendung in isolierter und angereicherter Form ist mit der
natürlichen Aufnahme nicht vergleichbar
Matrixeffekte (Bioverfügbarkeit, Aktivierung, Detoxifikation) noch unklar
Abgrenzung zu Arzneimittel (traditionelle AM)
Die Bewertung von NEM mit sog. „Botanical“ wird noch länger im Focus der
Risikobewertung stehen

BfR Buch 01/2012: (ISBN 3-938163-76-3)

Lycium barbarum (Gojibeeren): Sicherheitsbewertung auf Level A: z.Zt. Keine abschießende
gesundheitliche Bewertung möglich
Withania somnifera (Schlafbeere): Wurzel und Extrake daraus; Empfehlung:
Aufnahme in Anhang III, Liste C der VO Nr 19257/2006
Pueraria lobata (Kudzuwurzel): Empfehlung: Aufnahme in Anhang III, Liste C
Pausinystalia yohimbre (Yohimbe): Sicherheitsbewertung auf Level A: weitere Daten
erforderlich, für Level B Vorlage klinischer Daten erforderlich
Catha edulis (Khat): Sicherheitsbewertung auf Level A: Verwendung möglicherweise
gesundheitsschädlich – Unsicherheiten hinsichtlich Suchpotential
Aristolochia spp. (Aristolochia-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III
Aconitum spp. (Eisenhut-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III
Digitalis spp. (Fingerhut-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III
Ephedra spp. (Meerträubel-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III

FÜR RISIKOBEWERTUNG

Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit
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Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen

Abteilung Lebensmittelsicherheit
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