Este documento resume los resultados de una revisión sistemática y un modelo de coste-efectividad sobre cuatro fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: donepezilo, galantamina, rivastigmina y memantina. La revisión encontró que los estudios sobre la eficacia clínica de estos fármacos tenían una calidad decepcionante y un seguimiento corto. El modelo sugiere que los inhibidores de la acetilcolinesterasa podrían ahorrar costes y son muy rentables comparados con

1. The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil,
galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of
Alzheimer´s disease (review of Techology Aprraisal No. 111: a
systematic review and economic model)
M. Bond, G. Rogers, J. Peters, R. Anderson, M. Hoyle,
A. Miners, T. Moxham, S. Davis, P. Thokala, A. Wailoo, M. Jefferys y C. Hyde
REINO UNIDO
HEALTH TECHONOLY ASSESSMENT 2012; VOL. 16:Nº 21
NIHR HTA PROGRAMME
WWW.HTA.AC.UK
Miquel Morera - Médico de Familia
Marina Ruivo - MIR R3 MFyC
C.S Algemesi - Sesión de los martes

2. Índice
1. Enfermedad de Alzheimer
1. Artículo:Health Techonoly
Assessment y HTA

3. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

4. Enfermedad de Alzheimer (I)
 Enf neurodegenerativa > 65 años con esperanza media de vida de 10 años
 Demencia más comun, es incurable y terminal
 3 hipótesis etiología:



déficit de la acetilcolina,
acumulación de amiloide o tau
trastornos metabólicos.
 Histopatológica:


placas- proteína beta-amiloide y de material celular en la corteza cerebral,
pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral
 Atrofia degeneración: temporal, parietal y de circunvolución cingulada
 Vejez “normal”: placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento
 Alzheimer: mayor número y en lugares específicos del cerebro como el lóbulo temporal.

5. Enfermedad de Alzheimer (II)

6. Mini Mental State
Examination (MMSE)

7. Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

8. HTA en EA
The effectiveness and costeffectiveness of donepezil,
galantamine, rivastigmine and
memantine for the treatment of
Alzheimer´s disease

9. Fundamentos

10. Métodos (I)
 Intervención: 4 technology assessment report




Donepezilo (D)
Rivastigmina (R)
Galantamina (G)
Memantina (M)
MMSE 26-10
MMSE < 20
 Comparadores:
 MEDIO=MMSE 21-26 D, G, R
 MODERADO=MMSE 10-20D, G, R, M
 SEVERO=MMSE <10 M
versus
 BSC (“Best Supportive Care”): tratamiento de soporte= sin tratamiento con
ninguno AChEI ni memantina.

11. Métodos (II)

12. Revisión sistemática de
evaluaciones económicas (I)
 Revisión a partir del anterior TAR (2004).
 Efectuada en 2009 y actualizada en 2010.
 Cochrane, MEDLINE, EMBASE, PsychINFO, etc… Ensayos
registrados en clinicaltrials.gov. Idioma= inglés
 Selección de estudios:
 2 investigadores selección
 2 investigadores inclusión
 1 investigador si era necesario para resolver discrepancias…
 Síntesis: análisis paralelo de metaanaliasis, pool de múltiples
medidas comparativas, comparación indirecta, …
 Revisión de evaluaciones económicas pasadas ( 2004 ).
 Modelo coste-utilidad del “Peninsula Technology Assessment
Group”.

13. Resultados de la eficacia clínica (I)
1. Numero y calidad de los estudios de efectividad
2. Resumen de los beneficios y riesgos

14. Resultados de la eficacia clínica (II)
1. Numero y calidad de los estudios de efectividad
1843 títulos  17 estudios randomizados





12 estudios fármaco versus placebo (5 D, 3 G, 3 R, 1 M)
4 estudios comparativos entre diferentes AChEI.
1 comparativo: añadir M a AChEI
En su conjunto la calidad fue decepcionante

15. Resultados de la eficacia clínica (III)
2. Resumen de los beneficios y riesgos
a) DONEPEZILO
b) GALANTAMINA
c) RIVASTIGMINA
d) MEMANTINA
e) ESTUDIO COMPARATIVO
f) MEMANTINA + AChEI

16. Resultados de la eficacia clínica (IV)
2. Resumen de los beneficios y riesgos
a) DONEPEZILO
•
•
•
5 estudios pequeños y de poca calidad
Se obtienen resultados cognitivos favorables
(no otros resultados)
Dosis: 10mg/día
GALANTAMINA
a)
•
•
3 estudios: G versus placebo
Beneficioso: resultados cognitivos
(no otros).

17. Resultados de la eficacia clínica (V)
2. Resumen de los beneficios y riesgos
c) RIVASTIGMINA
•
•
•
•
1 de 3 estudios tenían tamaño y calidad
razonables.
Beneficios a nivel: cognitivo, funcional y
resultados globales (no en comportamiento)
Parche 9.5 mg/d <=> cápsula 12mg/d
Parche menos efectos secundarios

18. Resultados de la eficacia clínica (VI)
2. Resumen de los beneficios y riesgos
d) MEMANTINA:
•
1 estudio de poca calidad y que no demostró ningún
resultados
e) ESTUDIOS COMPARATIVOS (3 estudios)
•
1 de calidad y tamaño=> D versus R:
- Resultados globales y de funcionalidad favorables
para la Rivastigmina.
•
1 D versus G de mala calidad
•
1 muy poca calidad, sobre comportamiento
comparando D, R y G R mejor que D y D

19. Resultados de la eficacia clínica (VI)
2. Resumen de los beneficios y riesgos
d) MEMANTINA
•
1 estudio de poca calidad y que no demostró ningún
resultados
e) ESTUDIO COMPARATIVO (3 estudios de poca calidad)
•
1 de calidad y tamaño=> D versus R:
- Resultados globales y funcionalidad para la R
•
1 D versus G de mala calidad
•
1 muy poca calidad, sobre comportamiento
comparando D, R y G R mejor que D y D
RIVASTIGMINA

20. Resultados de la eficacia clínica (VII)
2. Resumen de los beneficios y riesgos
f) MEMANTINA + AChEI
•
•
•
•
•
1 razonablemente buen estudio de:
- memantina + G/R/D
- placebo + G/R/D
Resultados no significativos
Revisión de 2004: sí se obtenia resultado
favorable, pero:
Sólo se consideró D+M.
Posteriormente se observó que M y G se
anulan.

21. Resultados de coste-efectividad (I)
Evaluaciones económicas publicadas
Resultados del Modelo Peninsula Technology
Assessment Group

22. Resultados de coste-efectividad (II)
Evaluaciones económicas publicadas



23 estudios > 1/3 sólo el “abstract” (poca profundidad)
Coste y coste-efectividad del D y de la M, usando modelos de
aproximación.
SOMETIMIENTO AL CRITERIO DE LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA.

23. Resultados de coste-efectividad (III)
 Resultados del Modelo Peninsula Technology Assessment Group:

MMSE medio - moderado:
•
•
•
•
AChEI probablemente ahorran coste si hablamos de estar “dispuestos a
pagar” 35.502€ para obtener QALY (años ganados ajustados por calidad
de vida)
AChEI son >99% coste efectivos que el “tto de soporte”
No hay estudios de supervivencia
Estudios de análisis de sensibilidad: Donazepilo seria el más coste-efectivo
______________________________________________

MMSE moderado - severo:
•
•
Cohortes comparativa de memantina con placebo estimar ganar QALY si
se esta “dispuesto a pagar” 35.502€
Análisis de sensibilidad: asumiendo que la memantina da 1.7 meses
adicionales de vida pero para un coste de 77.655€

24. Discusión (I)
Limitaciones de la revisión sistemática de
estudios de efectividad
Limitaciones del Modelo coste-utilidad del
Peninsula Technology Assessment Group

25. Discusión (II)
Fortaleza de la revisión sistemática de estudios de
efectividad : INDEPENDENCIA.
Limitaciones:
1.
2.
3.
4.
5.
Tiempo de seguimiento: máximo 6 meses muy difícil
extrapolación a evolución en años.
Falta de evidencia en resultados clave como: supervivencia,
institucionalizados, impacto en el cuidador y prescripción de
antipsicóticos
Estudios sin potencia suficiente para analizar resultados en
subgrupos de grado de afectación ligero, moderado y severo. Baja
calidad general de los estudios.
Escalas de medida de resultado sin sensibilidad al cambio.
Idioma inglés y limitación de la fuentes

26. Discusión (III)
Limitaciones del Modelo coste-utilidad del Peninsula
Technology Assessment Group
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
No se incluyen: comportamiento y síntomas psiquiátricos.
Evolución de la calidad de vida: no se tiene en cuenta.
El modelo asume que el menor grado de severidad (MMSE)
retrasa la institucionalización. No se aclara que la calidad de
vida no tiene por qué disminuir en institucionalizados.
Base de datos: antigua y pequeña. Sólo una parte de
Inglaterra.
Estimar efectos de los fármacos para lo que ya están
institucionalizados puede ser problemático
La mejoría es gradual y no puede evaluarse en 6 meses
En cierta medida se asume que G=D=R

27. Recomendaciones para futuras investigaciones…






Estudios randomizado a largo termino
Medidas estandarizadas para la situación cognitiva
Revisiones sistemáticas de estudios no-randomizados del
impacto en el uso de recursos, institucionalización y
mortalidad
Comparación independiente de diferentes metodología y de
modelos de coste-efectividad
Pesquisar sobre medidas cognitivas que sean sensibles para
modificar la demencia
El calculo de los “años ajustados por año de vida” debería
ajustarse a medidas disponibles para personas con demencia

28. Conclusiones



Sugiere AChEI ofrecen beneficios clínicos pero no sabemos la
magnitud de estos beneficios
Hay alguna evidencia de que los AChEI tienen impacto sobre la
progresión
Aunque reciente, parece ser que aun no se puede hablar de
mayor evidencia de la memantina frente a AChEI
No hay relación entre estas conclusiones y el coste-
efectividad

29. Gracias por su atención
“Una cabeza sin memoria es como una fortaleza sin guarnición”
N. Bonaparte