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Estudio de Enfermedades Hepáticas y BiliaresAsociación Española para el Estudio del Hígado                                ...
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Capítulo I      29/10/01   18:04    Página 19        HEPATITIS AGUDA                                                      ...
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Capítulo I    29/10/01     18:05    Página 21        HEPATITIS AGUDA                                                      ...
Capítulo I      29/10/01     18:05    Página 22        22         TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES    ...
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Capítulo II   30/10/01     12:01     Página 25                                                                            ...
Capítulo II   30/10/01      12:01    Página 26        26       TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES       ...
Capítulo II   30/10/01     12:01    Página 27        HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B                        ...
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Cap. III        30/10/01   12:07     Página 38           38        TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES   ...
Cap. III     30/10/01     12:07     Página 39           HEPATITIS CRÓNICA DELTA                                           ...
Cap. III        30/10/01   12:07    Página 40           40        TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES    ...
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Cap. IV    30/10/01     12:11    Página 49          HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C                      ...
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Tratamiento de enfermedades hepaticas y biliares

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  2. 2. Estudio de Enfermedades Hepáticas y BiliaresAsociación Española para el Estudio del Hígado 2ª Edición - 2001Indice de Capítulos:1. Actitud terapéutica ante un paciente con hepatitis aguda. Tratamiento general.2. Hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B.3. Hepatitis crónica delta.4. Hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C.5. Tratamiento de las hepatitis crónicas víricas en situaciones especiales.6. Hepatitis autoinmune.7. Hepatitis medicamentosas y tóxicas.8. Hepatitis alcohólica aguda.9. Cirrosis hepática compensada.10. Ascitis.11. Hidrotórax hepático.12. Peritonitis bacteriana espontánea.13. Síndrome hepatorrenal.14. Encefalopatía hepática.15. Hemorragia digestiva por hipertensión portal. Tratamiento hemostático.16. Prevención de la hemorragia digestiva por hipertensión portal.17. Síndrome hepatopulmonar.18. Hemocromatosis hereditaria.19. Enfermedad de Wilson.20. Otras metabolopatías del adulto: déficit de alfa-1-antitripsina y porfirias.21. Insuficiencia hepática aguda grave (fallo hepático fulminante).22. Esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica.23. Cirrosis biliar primaria.24. Colangitis esclerosante primaria.25. Tumores hepáticos benignos.26. Carcinoma hepatocelular y otros tumores hepáticos malignos.27. Tumores hepáticos metastásicos.28. Síndrome de Budd-Chiari.29. Complicaciones hepáticas del trasplante de médula ósea.30. Enfermedad hepática en pacientes iinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana.31. Hidatidosis hepática y abscesos hepáticos.32. Infecciones bacterianas y parasitarias.33. Procesos hepatobiliares y gestación.34. Quistes hepáticos no parasitarios.35. Enfermedades fibroquísticas del hígado y quistes del colédoco.36. Litiasis biliar.37. Colecistitis aguda.38. Estenosis benignas de las vías biliares.39. Tumores de las vías biliares.40. Trastornos funcionales biliares.41. Trasplante hepático. Indicaciones, contraindicaciones generales. Elección del momento. http://booksmedicos.blogspot.com
  3. 3. 42. Trasplante hepático. Manejo del paciente en lista de espera.43. Trasplante hepático. Rechazo agudo y crónico.44. Trasplante hepático. Complicaciones infecciosas.45. Trasplante hepático. Otros problemas médicos.46. Hepatitis B post-trasplante hepático: profilaxis y tratamiento.47. Hepatitis C recurrente después del trasplante hepático.48. Alteraciones de la hemostasia en las enfermedades hepáticas.49. Uso de fármacos en el enfermo hepático.50. La nutrición en el enfermo hepático.51. Preparación para la cirugía de los pacientes hepáticos y disfunción hepática postoperatoria.52. Traumatismos hepáticos.53. Hepatopatías pediátricas. http://booksmedicos.blogspot.com
  4. 4. Capítulo I 29/10/01 18:04 Página 17 17 1 HEPATITIS AGUDA R Esteban TRATAMIENTO GENERAL La mayoría de los pacientes con hepatitis vírica aguda no precisan ingreso hospitalario y pueden permanecer en el domicilio. En la fase aguda de la enfermedad se recomienda reposo aunque no es imprescindible para la recuperación clínica. La dieta puede ser libre y variada. En las primeras semanas suele existir una pérdida del apetito y de peso pero al mejorar la sintomatología clínica, los pacientes recuperan o incluso ganan peso. Se recomienda evitar los fármacos que se metabolizan a nivel hepático, espe- cialmente los sedantes y los antieméticos, ya que pueden provocar altera- ciones en el nivel de conciencia y dificultar el diagnóstico de hepatitis fulmi- nante. El aislamiento del enfermo en su domicilio o en el hospital no es necesario. En los casos de hepatitis aguda de contagio fecal-oral, hepatitis A y E, no se recomienda utilizar medidas estrictas de aislamiento entérico. En la fase sintomática de la enfermedad, la mayoría de los pacientes no excretan virus o lo hacen en pequeñas cantidades, en las heces, por lo que se recomiendan las medidas generales de higiene. En las hepatitis agudas de transmisión parenteral, hepatitis B, C y D, se recomienda evitar el con- tacto directo con sangre o secreciones utilizando guantes y las medidas higiénicas habituales. En los casos de hepatitis grave se recomienda el ingreso hospitala- rio. Los criterios de ingreso hospitalario son la intolerancia a la ingesta hídri- ca por vómitos de repetición, la presentación de un trastorno importante de la coagulación y la alteración del nivel de conciencia. En los casos de sos- pecha de hepatitis fulminante se recomienda el ingreso en un centro que disponga de una unidad de trasplante hepático. TRATAMIENTO ESPECÍFICO Hepatitis A y E. No existe ningún tratamiento específico para las hepatitis agudas A y E. La evolución a la cronicidad en ambos casos es nula y no se ha demostrado la eficacia de los tratamientos antivirales en el acor- tamiento de la enfermedad. En la hepatitis aguda B grave, con ictericia importante, el tratamiento con lamivudina (100 mg. día) podría disminuir la mortalidad. Además, en los pacientes con hepatitis aguda grave candidatos http://booksmedicos.blogspot.com
  5. 5. Capítulo I 29/10/01 18:04 Página 18 18 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES a trasplante hepático, el tratamiento previo al trasplante con lamivudina evi- ta ó disminuye de forma considerable el riesgo de reinfección y por consi- guiente la morbilidad y mortalidad postrasplante. En la hepatitis aguda C el riesgo de evolución a la cronicidad es ele- vado, aproximadamente del 70%, por lo que es útil disponer de un trata- miento específico que evite la progresión de la enfermedad a la cronicidad. El interferón se ha mostrado eficaz administrado durante 3 a 6 meses. El tratamiento con 3 ó 6 millones de unidades de interferón diario o tres veces por semana es capaz de disminuir la tasa de evolución a la cronicidad. Sin embargo no esta todavía bien definida la pauta terapéutica idónea ni el mejor momento de inicio del tratamiento. En el momento actual, la recomendación es iniciar el tratamiento a los 6 meses del inicio del episodio agudo, para evitar tratar el 20% de los casos que evolucionarán espontáneamente a la curación. Una de las pautas más recomendada consiste en 3 millones de unidades de interferón, 3 veces por semana durante 6 meses. La experiencia con tratamiento combi- nado (interferón y ribavirina) es muy escasa pero parece lógico que los resul- tados sean mejores que con la monoterapia con interferón, ya que se evita- rían las recaídas, al igual que ocurre en los pacientes con hepatitis crónica C no tratados previamente. PROFILAXIS Durante años, la profilaxis de las hepatitis se basaba en la admi- nistración de inmunoglobulina inespecífica para la hepatitis A y de inmuno- globulina hiperinmune (con títulos altos de antiHBs) para la hepatitis B. Estas gammaglobulinas evitan o atenúan la infección viral produciendo infecciones asintomáticas. En los últimos años, la disponibilidad de vacu- nas especificas frente al VHA y el VHB ha modificado la pauta de preven- ción. Hepatitis A. La inmunización pasiva con anticuerpos (gammaglobu- lina) produce una rápida inmunidad frente a la infección pero de duración transitoria (1-2 meses). Se recomienda a los contactos íntimos de pacientes con hepatitis A, una dosis de gammaglobulina 0.02 mL/Kg de peso lo más precozmente posible. Suele ser eficaz hasta dos semanas después de la exposición. La vacuna antihepatitis A estimula la producción de anticuerpos y por lo tanto produce una protección más duradera. Las vacunas disponibles son vacunas inactivadas con formol obtenidas a partir de cepas de VHA ate- nuadas en cultivos de tejidos. La protección tras dos dosis de vacuna, sepa- radas por un mes de intervalo, es superior al 90% . http://booksmedicos.blogspot.com
  6. 6. Capítulo I 29/10/01 18:04 Página 19 HEPATITIS AGUDA 19 Vacuna antihepatitis A ESPECIALIDAD LABORATORIO PRESENTACIÓN AVASIM Pasteur Mérieux MSD 160 U* Jeringa precargada de 0.5 ml VAQTA Pasteur Mérieux MSD 25 U* Jeringa precargada de 1 ml 25 U* vial de 0.5 ml 50 U* Jeringa pre cargada de 1 ml 50 U* vial de 1 ml HAVRIX SB 720 UE** Jeringa precargada 1.440 UE** Jeringa precargada La duración de la protección esta todavía por definir pero se presu- pone que será de larga duración, no precisando revacunaciones. A los via- jeros a países donde la infección por VHA es endémica se recomiendan pau- tas más rápidas de inmunización (0 – 15 días). La vacunación antihepatitis A debería ser universal pero debido a su coste se han definido unos grupos de riesgo, prioritarios, como son los via- jeros a zonas endémicas, el personal de guarderías, el personal de las fuer- zas armadas, los contactos familiares no inmunizados de pacientes afectos de hepatitis aguda A, los manipuladores de alimentos y los deficientes men- tales ingresados en instituciones cerradas. En la actualidad, algunas comu- nidades han iniciado la vacunación universal de los adolescentes, utilizando vacunas combinadas antihepatitis A y B, que son eficaces frente a ambos virus y consiguen títulos de anticuerpos iguales a los obtenidos adminis- trando las dos vacunas separadamente. Hepatitis B. La prevención de la hepatitis B puede realizarse de for- ma pasiva con gammaglobulinas o de forma activa con vacunas específicas. La inmunoglobulina estándar contiene pequeñas cantidades de antiHBs y no es eficaz. La inmunoglobulina hiperinmune contiene títulos ele- vados de antiHBs y es eficaz para disminuir las manifestaciones clínicas de la enfermedad pero no previene la infección. En la actualidad, al disponer de una vacuna antihepatitis B, la indicación de la gammaglobulina se ha limita- do a situaciones especiales, combinada con la vacuna en la inmunización de hijos de madres portadoras del VHB y en forma aislada en la prevención de la recidiva de la infección por VHB tras el trasplante hepático. http://booksmedicos.blogspot.com
  7. 7. Capítulo I 29/10/01 18:05 Página 20 20 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES Las primeras vacunas frente al VHB se desarrollaron en la década de los 70. Eran de origen plasmático y se obtenía de portadores crónicos del VHB, de las partículas esféricas y filamentosas que contienen única- mente HBsAg y por lo tanto no son infecciosas pero si inmunogenas. Posteriormente se han desarrollado vacunas obtenidas mediante ingeniería genética, tan eficaces y seguras como las plasmáticas. Las pau- tas de inmunización son diferentes, en relación al tipo de vacuna y la edad del sujeto, pero en general se utilizan tres dosis de vacuna consiguiéndose una protección superior al 90%. No existen contraindicaciones a la vacuna antihepatitis B y puede administrarse a mujeres gestantes. En sujetos inmu- nodeprimidos y hemodializados, la tasa de respuesta es inferior. La vacuna es útil tanto en la profilaxis pre-exposición como post- exposición. La profilaxis pre-exposición esta indicada en sujetos de riesgo eleva- do como el personal sanitario, los pacientes en hemodiálisis, los hemofíli- cos, los homosexuales masculinos, y los ADVP. En los países de baja ende- micidad, la inmunización de los grupos de riesgo no ha conseguido disminuir el número de casos de hepatitis B, por lo que en la actualidad se recomien- da la vacunación universal de los recién nacidos y/ó adolescentes. La duración de la protección proporcionada por la vacuna es supe- rior a 20 años y probablemente en sujetos inmunocompetentes no se preci- sarían dosis de recuerdo. Se ha observado que a pesar que los anticuerpos sean indetectables, la protección persiste, ya que se ha comprobado la rea- parición o el incremento de los títulos de antiHBs después de una exposi- ción al VHB. Dosis recomendadas de las vacunas frente V.H.B. existentes en el mercado RECOMBIVAX HB ENGERIX B mcg ml mcg ml Recién nacidos de madres AgHBs(+) 5 0.5 10 0.5 Niños y menores de 15 años 5 0.5 10 0.5 Adolescentes de 15-19 años 5 0.5 20 1 Adultos sanos 10 1 20 1 Pacientes inmunodeprimidos o en diálisis 40 1 40 2 En sujetos inmunodeprimidos o inmunocompetentes que presentan una exposición continuada al VHB como los pacientes en hemodiálisis o las parejas estables de portadores del HBsAg se recomienda de forma sistemáti- ca administrar una dosis de recuerdo cada 5 años. En los pacientes en diáli- http://booksmedicos.blogspot.com
  8. 8. Capítulo I 29/10/01 18:05 Página 21 HEPATITIS AGUDA 21 sis deben determinarse de forma periódica los anticuerpos antiHBs y si estos desciendan a títulos inferiores al 10 mUI/ml se recomienda administrar una dosis de recuerdo. Vacuna antihepatitis B ESPECIALIDAD LABORATORIO PRESENTACIÓN ENGERIX B SB 10 mcg. Vial 0.5 ml 10 mcg. Jeringa precargada 0.5 ml 20 mcg. Vial 1 ml 20 mcg. Jeringa precargada 1 ml RECOMBIVAX HB Pasteur Merieux MSD 5 mcg. Jeringa precargada 0.5 ml 5 mcg. Vial 0.5 ml 10 mcg. Jeringa precargada 1 ml 10 mcg. Vial 1 ml 40 mcg. Vial 1 ml En las personas no vacunadas que se exponen al VHB tras un pin- chazo accidental con una aguja o tras un contacto sexual con un sujeto afec- to de hepatitis aguda B se recomienda la profilaxis combinada. Esta consiste en la administración simultánea de gammaglobulina hiperinmune, para obtener de forma rápida títulos elevados de antiHBs, y vacuna antihepatitis B, para lograr una inmunidad persistente. En los hijos de madres portadoras del HBsAg se recomienda la administración simultá- nea de una dosis de 0.5 ml IGHB y la vacuna antihepatitis B. La IGHB y la vacuna pueden administrarse de forma simultánea en distintos sitios. Hepatitis delta. La prevención de la hepatitis D consiste en la profi- laxis de la infección por el VHB. No existe una vacuna específica y la vacuna antihepatitis B previene de la infección por VHD. Para los sujetos con mayor riesgo de adquirir una infección delta como los portadores crónicos del VHB no existe ninguna medida preventiva, a excepción de las medidas higiénicas y evitar la utilización de drogas por vía endovenosa ó la practica de relaciones sexuales promiscuas. Hepatitis C. No se ha demostrado la eficacia de la inmunoglobulina estándar en la prevención de la hepatitis C postransfusional. Tampoco se dispone de una vacuna específica eficaz. La medida más eficaz para disminuir la hepatitis postransfusional por VHC es el cribado de los donantes mediante la determinación de los anticuerpos anti-VHC. Con los test de ELISA de primera generación se con- http://booksmedicos.blogspot.com
  9. 9. Capítulo I 29/10/01 18:05 Página 22 22 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES siguió una reducción del número de hepatitis C en los receptores de sangre hasta el 0.9% y con los ELISA de segunda y tercera generación la reducción es prácticamente total. Otras medidas que se han utilizado para inactivar el VHC de los hemoderivados y productos de la coagulación han sido los tratamientos quí- micos. No existe ninguna medida eficaz para evitar el contagio por vía sexual o por transmisión materno-filial. Ambas vías son muy poco eficaces para la transmisión del VHC y en la actualidad no se recomienda adoptar medidas profilácticas especiales, a excepción de los sujetos con anticuer- pos antiVIH. Hepatitis E. La prevención de la hepatitis E se basa en mejorar las condiciones generales de higiene y de potabilización del agua. No se dispo- ne todavía de una vacuna eficaz. RESUMEN • Profilaxis de la hepatitis A: Gammaglobulina sérica (0.02 ml/Kg) en los expuestos (antes de 2 semanas del contacto). Vacuna antihepatitis A (dos dosis, separadas por un mes). • Profilaxis de la hepatitis B: Vacuna antihepatitis B (tres dosis, 0,1 y 6 meses). En situaciones de postexposición (pinchazo con material contami- nado, recién nacidos de mujeres infectadas y contacto sexual con persona infectada) combinar vacunación con administración de una dosis de gam- maglobulina especifica antihepatitis B. • Profilaxis de la hepatitis Delta: Igual que para la hepatitis B. • Profilaxis de la hepatitis C: Cribado de anti VHC en donantes de sangre. • Profilaxis de la hepatitis E: Medidas higiénicas. http://booksmedicos.blogspot.com
  10. 10. Capítulo I 29/10/01 18:05 Página 23 HEPATITIS AGUDA 23 BIBLIOGRAFÍA Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advi- sory Commitee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1999; 48: 1-37. Bruguera M, Buti M, Diago M, et al. Indicaciones y prescripción de la vacuna de la hepatitis A en España. Informe de la Asociación Españo- la para el Estudio del Hígado. Med Clin (Barc) 1998; 111: 341-346. Centers for Disease Control. Hepatitis B virus: A comprehensive stra- tegy for eliminating transmission in the United States through univer- sal childhood vaccination: recommendations of the Immunization Prac- tices Advisory Commitee (ACIP). MMWR 1991; 40:1-25. Tholen S, Van Damme P, Leentvaar-Kuypers, et al. The first combined vaccine against hepatitis A and B: an overview. Vaccine 1999; 17: 1657-1662. http://booksmedicos.blogspot.com
  11. 11. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 25 25 HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LA 2 HEPATITIS B M Rodríguez L Rodrigo La hepatitis B sigue siendo un serio problema de salud pública. Aproximadamente 300 millones de personas son portadoras del virus y según datos de la Organización Mundial de la Salud, la hepatitis B es la novena causa de muerte en el mundo. El virus de la hepatitis B (VHB) es res- ponsable del 5-10% de los casos de hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular en los países occidentales y es asimismo una indicación rela- tivamente frecuente de trasplante hepático. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS 1. Determinar la presencia de infección crónica por el VHB, que ven- drá dictada por la positividad del HBsAg durante más de 6 meses. 2. Determinar la existencia de replicación viral activa, caracterizada por la presencia en suero del ADN-VHB. Existen distintos métodos para deter- minar el ADN-VHB sérico; si se utilizan métodos poco sensibles, como la hibridación molecular, se pueden obtener resultados falsamente negativos y por el contrario, técnicas muy sensibles, como la reacción en cadena de la polimerasa, pueden ofrecer resultados positivos en portadores del VHB en los que la replicación del virus no tiene repercusión clínica relevante. 3. Determinar la existencia de enfermedad hepática y conocer su estadío. La elevación de los valores de transaminasas constituye el marca- dor más sencillo de la existencia de enfermedad hepática activa. En tales casos, la realización de una biopsia hepática permitirá confirmar el diag- nóstico de hepatitis crónica, conocer su grado de actividad, así como el estadio de fibrosis existente. 4. Descartar otras causas de enfermedad hepática. Otros virus de la hepatitis (VHD o VHC), o incluso otras causas de enfermedad hepática pueden ser los responsables, en asociación o no con el VHB, de la lesión hepática en portadores crónicos de este virus. El conocimiento de estas otras posibles causas de enfermedad hepática es imprescindible para pla- nificar el tratamiento oportuno. La infección crónica por el VHB es un proceso dinámico, sujeto a la interacción entre el propio virus y el sistema inmune, que tiene como resul- http://booksmedicos.blogspot.com
  12. 12. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 26 26 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES tado la existencia de distintas fases, con datos virológicos y clínicos dife- renciales (Tabla 1). Tabla 1. Fases de la infección crónica por el VHB HBsAg HBeAg ADN-VHB Transaminasas Histología Inmunotolerancia Positivo Positivo Positivo Normales Normal cambios mínimos Hepatitis crónica Positivo Positivo Positivo Elevadas Hepatitis HBeAg+ crónica Hepatitis crónica Positivo Negativo Positivo Elevadas Hepatitis HBeAg - crónica Portador sano Positivo Negativo Negativo Normales Normal del VHB hepatitis "residual" TRATAMIENTO Dado que la presencia de replicación viral activa es indispensable para que se produzca enfermedad, el objetivo inmediato del tratamiento anti- vírico es la inhibición de la misma. Los objetivos intermedios son suprimir la actividad histológica y por tanto evitar la progresión de la enfermedad y dis- minuir la infectividad. El objetivo final es reducir el riesgo de desarrollo de cirrosis y de hepatocarcinoma y como consecuencia de ello aumentar la supervivencia. HEPATITIS CRÓNICA B (HCB) HBeAg POSITIVO Numerosos agentes antivíricos e inmunomoduladores han sido evaluados en las últimas tres décadas, pero muy pocos han demostrado su utilidad. Actualmente, los dos únicos tratamientos aprobados en la mayoría de los países son interferón-alfa y lamivudina. Numerosos ensayos clínicos están actualmente en marcha para evaluar la eficacia de otros aná- logos de nucleósidos, así como de vacunas terapéuticas. Es posible que en la presente década se puedan utilizar tratamientos que combinen fármacos con diferentes mecanismos de acción. Tratamiento con interferón Hasta Febrero de 2000, el interferón era el único fármaco aproba- do en nuestro país para el tratamiento de la hepatitis crónica B, por lo que http://booksmedicos.blogspot.com
  13. 13. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 27 HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B 27 es con el que se tiene una mayor experiencia. Al menos teóricamente es un fármaco ideal ya que tiene efectos inmunomoduladores y antivíricos. Definición de respuesta. El criterio más ampliamente aceptado para definir la respuesta es la negativización del ADN-VHB durante el tratamien- to, seguida de la negativización del HBeAg en los 6 meses posteriores a la suspensión del mismo. Dosis y duración del tratamiento. Las pautas de tratamiento reco- mendadas son 5 MU diarias o 10 MU tres veces por semana durante 4 ó 6 meses. Aunque recientemente se ha sugerido que con la prolongación del tratamiento hasta 8 meses se puede conseguir una mayor eficacia, no exis- ten aún datos suficientes para recomendar esta pauta terapéutica. Próxi- mamente será comercializada una nueva formulación de interferon-alfa (interferón pegilado) que permitirá la administración de una única dosis semanal. Eficacia. Con la pauta anteriormente reseñada se consigue res- puesta en 22-37% de los pacientes. En un metaanálisis de 15 ensayos clí- nicos controlados y aleatorizados, la tasa global de negativización del HBe- Ag fue del 33% en los pacientes tratados con interferón frente al 12% en los controles. Selección de pacientes subsidiarios de tratamiento. La probabilidad de respuesta al tratamiento con interferón en pacientes con hepatitis cróni- ca B HBeAg positivo se correlaciona con determinados datos clínicos, bio- químicos, histológicos y serológicos presentes antes del inicio del trata- miento. En la tabla 2 se muestran las características que debería tener el candidato ideal para tratamiento con interferón. Desgraciadamente, son excepcionales las ocasiones en que todas están presentes en un mismo paciente y aunque la ausencia de alguna de ellas no constituye, en general, una contraindicación para el tratamiento, es necesario conocer que a mayor número de ausencias en un paciente, menores son las probabilidades de respuesta. De todos los datos previamente mencionados, los que tienen un mayor valor predictivo de respuesta son la existencia de concentraciones bajas de ADN-VHB y valores altos de transaminasas. Por ello, los pacientes con infección crónica por el VHB que tienen cifras normales de transamina- sas y niveles elevados de ADN-VHB, es decir, aquellos que se encuentran en fase de inmunotolerancia, no deben ser tratados con interferón, ya que las posibilidades de respuesta son prácticamente nulas. Es necesario tener en cuenta que los datos que predicen la respuesta al interferón son los mismos que predicen la posibilidad de seroconversión espontánea; por ello es preci- so realizar un seguimiento de los pacientes con hepatitis crónica B antes del inicio del tratamiento con interferón para descartar que se esté producien- http://booksmedicos.blogspot.com
  14. 14. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 28 28 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES do un fenómeno de seroconversión espontánea, en cuyo caso no tendría sentido realizar el tratamiento. Tabla 2.-Características del candidato ideal para ser tratado con interferón Niveles bajos de ADN-VHB Transaminasas elevadas Actividad histológica Ausencia de inmunosupresión Adquisición en la edad adulta Adquisición reciente Anti-HD negativo HBeAg positivo Sexo femenino Enfermedad hepática compensada Efectos secundarios. El interferón es un fármaco no exento de efec- tos secundarios, que pueden aparecer bien precoz o tardíamente durante el tratamiento y que generalmente son dosis-dependiente. Los efectos secun- darios precoces incluyen el característico síndrome “pseudo-gripal” con astenia, fiebre, escalofríos, mialgias, cefaleas y artralgias, que aparece a las pocas horas de administrar las primeras dosis y que generalmente se atenúa a partir de la primera o segunda semana de tratamiento. Para mini- mizar estos síntomas, los pacientes son premedicados con paracetamol. En ocasiones, alguno de estos síntomas, fundamentalmente la astenia, per- siste durante el tratamiento y puede obligar a reducir la dosis o incluso a suspender el tratamiento. El interferón produce depresión medular, por lo que puede ocasio- nar granulocitopenia y trombocitopenia, fundamentalmente en pacientes cirróticos con hiperesplenismo (en la tabla se muestran las normas para la modificación de dosis en casos de toxicidad medular). Efectos secundarios de naturaleza psiquiátrica son relativamente frecuentes y consisten funda- mentalmente en ansiedad, irritabilidad, depresión y rara vez ideas suicidas. El interferón, como inmunoestimulante que es, puede ocasionar la aparición de novo o la exacerbación de fenómenos autoinmunes, tales como hiperti- roidismo, hipotiroidismo, liquen plano, diabetes, anemia hemolítica y púrpu- ra trombocitopénica. En el tratamiento de la hepatitis crónica C el interferón pegilado ha mostrado menor incidencia de efectos secundarios que la for- mulación clásica, por lo que es de esperar que en la hepatitis crónica B ocu- rra algo similar. http://booksmedicos.blogspot.com
  15. 15. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 29 HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B 29 Tabla 3. - Recomendaciones en casos de toxicidad medular. Intensidad Granulocitopenia Trombocitopenia Recomendación Moderada <750/mm3 <50.000/mm3 Reducción del 50% Severa <500/mm3 <30.000/mm3 Suspensión Controles durante el tratamiento. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados con una frecuencia que vendrá dictada por su situación clínica. Al menos, debe realizarse un análisis de hemograma y pruebas de función hepática mensualmente y una determinación de marca- dores del VHB (HBsAg, ADN-VHB y HBeAg) al final del tratamiento. Tras su finalización, se continuarán realizando determinaciones periódicas de los marcadores virales para determinar la existencia de respuesta y la ausencia de recidiva tras la misma. Durante el tratamiento con interferón es frecuen- te observar incrementos transitorios de las transaminasas, que ocurren generalmente en el segundo o tercer mes y que se acompañan de un des- censo en los marcadores de replicación viral. La presencia de este patrón indica que el interferón está induciendo el aclaramiento del VHB por el sis- tema inmune, por lo que se observa con más frecuencia en pacientes que responden al mismo. En ocasiones, el brote de citolisis puede ser marcado y asociarse con ictericia o con deterioro de la función hepática, en cuyo caso deberá valorarse la reducción de la dosis de interferón o la suspensión del mismo. Recidiva tras la respuesta. Una vez que se consigue la respuesta al tratamiento ésta suele ser mantenida. La tasa de recidiva descrita en las distintas series oscila entre 0 y 24%, cifras similares a las observadas tras la seroconversión espontánea. La mayoría de las recidivas se producen durante el primer año que sigue a la suspensión del tratamiento y se carac- terizan por una elevación de las transaminasas y por la reaparición de los marcadores de replicación viral (ADN-VHB y HBeAg). Ocasionalmente, la reactivación puede ser debida a la aparición de formas mutantes “HBe- minus”, en cuyo caso se caracteriza por la reaparición de ADN-VHB, sin la consiguiente positivización del HBeAg. Negativización del HBsAg. La tasa de negativización del HBsAg en pacientes que han respondido al interferón oscila, según las diferentes series, entre el 7 y el 56% durante un período de seguimiento en torno a 4 años, siendo esta tasa superior a la que se observa en pacientes en los que la seroconversión ha ocurrido de forma espontánea. La negativización del HBsAg se produce con más frecuencia en los pacientes que experimentan un brote de citolisis durante el tratamiento. Descompensaciones de la enfermedad hepática y mortalidad. Un estudio reciente ha demostrado que los pacientes con hepatitis crónica B http://booksmedicos.blogspot.com
  16. 16. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 30 30 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES tratados con interferón tienen una menor probabilidad de desarrollar carci- noma hepatocelular y una mayor supervivencia que aquellos que recibieron placebo, por lo que, aunque el número de pacientes del estudio puede no ser suficiente para establecer conclusiones firmes, si que sugiere que el tra- tamiento con interferón es capaz de conseguir el objetivo final de aumentar la supervivencia en pacientes con hepatitis crónica B HBeAg positivo. Tratamiento con lamivudina La lamivudina o 3TC (2’,3’-dideoxi-3’-tiacidina) es un análogo de nucleósidos con una potente actividad inhibitoria de la retrotranscriptasa inversa del VHB, que ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de la hepatitis crónica B. Definición de respuesta. La definición de respuesta cuando se utili- zan análogos de nucleósidos es difícil de establecer. Tratamientos de 3 meses con lamivudina consiguen negativizar el ADN-VHB en prácticamente el 100% de los pacientes; sin embargo, tras la suspensión de la misma la reaparición de la replicación viral es casi universal. Por tanto, la negativiza- ción del ADN-VHB no puede utilizarse como criterio de respuesta, si enten- demos como tal el momento en el que el tratamiento puede ser interrumpi- do con bajo riesgo de reactivación. La seroconversión del HBeAg es una situación más estable, que probablemente defina mejor el momento en el que se puede suspender la administración del fármaco. Dosis y duración del tratamiento. La dosis recomendada es de 100 mg al día. La duración del tratamiento no está claramente definida. Según los conocimientos actuales deberá mantenerse al menos hasta que se haya constatado la seroconversión del HBeAg (negativización del HBeAg y des- arrollo de anti-HBe) en dos determinaciones consecutivas Eficacia. La seroconversión del HBeAg se produce en aproximada- mente el 20% de los pacientes que reciben tratamiento durante un año, cifra superior a la observada en pacientes tratados con placebo. Estudios reali- zados en Asia demuestran que tras 2 y 3 años de tratamiento las tasas de seroconversión se elevan a 30 y 40% respectivamente. Factores predictivos de respuesta. Los valores de ALT pretratamien- to son el factor de mayor utilidad para predecir la seroconversión durante el tratamiento con lamivudina. En pacientes asiáticos tratados durante un año, la tasa de seroconversión fue del 5% en los que tenían valores de ALT meno- res de dos veces los normales, del 26% en los que los mismos estaban entre 2 y 5 veces y del 64% en aquellos en que estaban por encima de 5 veces. Por tanto, igual que ocurre con el interferón, los pacientes con valo- res de ALT normales no se benefician del tratamiento con lamivudina. Efectos secundarios. La lamivudina es un fármaco muy bien tolera- http://booksmedicos.blogspot.com
  17. 17. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 31 HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B 31 do, sin que en los ensayos clínicos se hayan observado efectos secundarios atribuibles al mismo. Recidiva tras la respuesta. Como antes se ha reseñado, el trata- miento con lamivudina debe mantenerse tras la negativización del ADN-VHB hasta que se observe la seroconversión del HBeAg, ya que si se interrumpe antes de que esto ocurra, la reaparición de la replicación viral es práctica- mente la norma. Los datos que existen en el momento actual sobre el man- tenimiento de la respuesta, una vez suspendido el tratamiento tras la sero- conversión del HBeAg, son escasos y contradictorios. Aparición de resistencias. Durante el tratamiento con lamivudina pueden aparecer variantes del VHB que son resistentes a la actividad del fármaco y que acaban convirtiéndose en la cepa dominante. Este hecho constituye un problema que puede limitar a largo plazo la eficacia de este fármaco. Genotípicamente se caracterizan por presentar mutaciones dentro o cerca de la secuencia YMDD (secuencia de aminoácidos tirosina-metioni- na-aspartato-aspartato) del gen que codifica la polimerasa del VHB. Debido a la presencia de esas mutaciones, la lamivudina es incapaz de interaccio- nar con la polimerasa por lo que pierde su actividad. Desde el punto de vis- ta clínico se caracterizan por la reaparición del ADN-VHB en suero y la ele- vación en la cifra de ALT, pero que casi siempre mantienen valores inferiores a los que tenían los pacientes antes de iniciar el tratamiento, debido a que estas variantes tienen una menor capacidad replicativa que la forma salva- je del VHB. Ocasionalmente, la aparición de la variante puede inducir el des- arrollo de un brote de hepatonecrosis. Recientemente se ha observado que es posible que se produzca la seroconversión del HBeAg tras su aparición. Prevalencia de las variantes YMDD. Las variantes comienzan a apa- recer a partir de los 6 meses de tratamiento y su prevalencia aumenta a medida que se prolonga el mismo, de tal forma que están presentes en aproximadamente 30, 40 y 50% de los pacientes tratados durante 1, 2 y 3 años, respectivamente. La aparición de resistencias es más frecuente en pacientes con altos niveles de replicación basales del VHB. Actitud tras la aparición de variantes YMDD. Una vez que ha apare- cido la variante, si se suspende el tratamiento con lamivudina, aquella es progresivamente sustituida por la forma salvaje del virus, por lo que una de las opciones sería suspender el tratamiento. Otra opción, basada en el hecho de que las variantes generalmente son menos patógenas que las for- mas salvajes, sería continuar el tratamiento con lamivudina. Finalmente, la tercera posibilidad, sería la utilización de otros fármacos eficaces en el tra- tamiento de estas variantes; actualmente se están realizando ensayos clí- nicos con otros análogos de nucleósidos (ej.. adefovir) y es probable que la eficacia del interferón no se vea afectada por la existencia de estas muta- ciones en el gen de la polimerasa. http://booksmedicos.blogspot.com
  18. 18. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 32 32 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES Tratamientos combinados Dada la limitada eficacia del interferón en el tratamiento de la hepa- titis crónica B y dado también que la monoterapia con lamivudina no parece capaz de erradicar el virus en una mayoría de pacientes con hepatitis cróni- ca B, se ha sugerido que la combinación de más de un fármaco, de forma similar a lo que actualmente se realiza en la infección por VIH, podría ser efi- caz. En una situación ideal, los fármacos usados en combinación deberían tener actividad sinergista frente a todas las formas de ADN-VHB en el híga- do y en tejidos extrahepáticos, retrasar o prevenir el desarrollo de resisten- cias y no tener efectos tóxicos aditivos. Esteroides + interferón. Basándose en el hecho de que tras un trata- miento corto con esteroides se produce un rebote inmunológico que favorece la respuesta inmune frente a los antígenos virales y la lisis de los hepatocitos infectados, se realizaron estudios controlados comparando la eficacia de un pretratamiento con esteroides seguido de interferón en el tratamiento de la hepatitis crónica B HBeAg positivo. De los resultados obtenidos se puede con- cluir que no está bien establecida su eficacia ni tampoco lo están los grupos de pacientes que más se beneficiarían de él. Además, algunos pacientes pue- den presentar brotes marcados de citolisis con descompensación de la enfer- medad hepática tras la retirada de los esteroides. Por todo ello, en el momen- to actual no es recomendable la utilización de esta pauta terapéutica. Lamivudina + interferón. Un estudio reciente comparó la eficacia de la monoterapia con lamivudina e interferón frente a la combinación de ambos, sin encontrar diferencias significativas. No obstante, se están reali- zando nuevos ensayos con diferentes esquemas terapéuticos para explorar mejor las posibilidades de esta opción terapéutica. TRATAMIENTO DE GRUPOS ESPECIALES DE PACIENTES La mayoría de los ensayos clínicos con interferón y lamivudina han sido realizados en pacientes inmunocompetentes con hepatitis crónica B HBeAg positivo, no complicada. La eficacia terapéutica de estos fármacos en otros grupos de pacientes es menos conocida. PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA ANTi-HBE POSITIVO En nuestro medio, una proporción importante de los pacientes con hepatitis crónica B tienen un patrón serológico atípico, con presencia de ADN-VHB y ausencia de HBeAg, lo cual es debido a la existencia de una mutación en la región precore del VHB que impide la síntesis de HBeAg. Para establecer la existencia de respuesta al tratamiento antivírico en estos http://booksmedicos.blogspot.com
  19. 19. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 33 HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B 33 pacientes es preciso constatar la negativización del ADN-VHB y la normali- zación de las transaminasas. Interferón En general, los tratamientos realizados con interferón durante 4 ó 6 meses han demostrado una alta tasa de respuesta inicial (57-90%), pero también una elevada frecuencia de recidiva tras la suspensión del interferón (27-81%), de tal manera que en la mayoría de las series la tasa de res- puesta mantenida ha sido inferior al 25%. Lamivudina La lamivudina es también muy eficaz en la inhibición de la replica- ción de estas formas de VHB con mutaciones en la región precore, produ- ciendo un descenso marcado en los niveles de ADN-VHB, normalización de los valores de transaminasas y mejoría histológica. Tras un año de trata- miento se consigue respuesta en aproximadamente dos tercios de los pacientes, pero la misma se mantiene tan sólo en un 11-16% de los casos tras la suspensión del medicamento. Se desconoce en el momento actual si con tratamientos más prolongados se conseguirá una mayor tasa de res- puestas sostenidas. La prolongación del tratamiento, al igual que ocurre en los pacientes HBeAg positivo, se acompaña de un aumento del riesgo de aparición de variantes resistentes YMDD, con una prevalencia similar a la observada en aquéllos. PACIENTES NO RESPONDEDORES A UN PRIMER CICLO DE INTER- FERÓN Aproximadamente, el 60% de los pacientes con hepatitis crónica B HBeAg positivo que son tratados con interferón no responden al mismo. La probabilidad de que estos pacientes respondan a un segundo ciclo de inter- ferón es muy escasa. En los ensayos clínicos realizados con lamivudina, se ha observado que este fármaco es igual de eficaz en pacientes que no habí- an respondido previamente al interferón que en aquellos que no habían sido tratados, por lo que en el momento actual ésta es la primera opción tera- péutica en este grupo de pacientes PACIENTES CON CIRROSIS HEPÁTICA DESCOMPENSADA La presencia de replicación viral activa en un paciente con una cirro- sis por VHB descompensada contraindica la realización de trasplante hepáti- co debido a la alta tasa de recidiva tras el mismo, incluso cuando se utiliza inmunoglobulina específica. Además, la inhibición de la replicación viral puede mejorar la función hepática pasando a una situación de cirrosis hepática com- pensada, haciendo innecesaria la realización del trasplante hepático. Interferón http://booksmedicos.blogspot.com
  20. 20. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 34 34 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES Los estudios realizados con interferón en pacientes con cirrosis des- compensada han demostrado una tasa de respuestas del 33-38%, similar a la observada en pacientes con hepatitis crónica, pero con una elevada incidencia de efectos secundarios (peritonitis bacteriana espontánea, neumonía bacteria- na, deterioro de la función hepática y síndromes psiquiátricos) que obligó a sus- pender el tratamiento precozmente en una alta proporción de ellos. Los pacien- tes en estadio C de Child son los que tienen menores probabilidades de res- ponder y por el contrario, los que desarrollan con más frecuencia efectos secundarios graves, por lo que en ellos el interferón estaría contraindicado. Lamivudina La excelente tolerancia de la lamivudina, su elevada eficacia y el hecho de que no tenga efectos sobre el sistema inmune han constituido la base para la realización de ensayos clínicos en los que la misma se ha uti- lizado en pacientes con cirrosis por VHB descompensada, antes y después del trasplante hepático. Varios estudios han demostrado que la lamivudina, administrada a la dosis de 100 mg al día, es eficaz en la inhibición de la replicación viral en pacientes con cirrosis descompensada, y lo que es más importante, está exenta de efectos secundarios. La inhibición de la replicación viral en estos pacientes permite la realización de trasplante hepático y la continuación del tratamiento con lamivudina tras el mismo es capaz de prevenir la aparición de recidiva de la infección en una elevada proporción de pacientes. En el momento actual se está evaluando si la monoterapia con lamivudina es sufi- ciente para prevenir la reinfección tras el trasplante o si por el contrario es necesaria la combinación de lamivudina y gammaglobulina hiperinmune (ver capítulo 46) RESUMEN La irrupción de la lamivudina ha abierto nuevas posibilidades en el tratamiento de la hepatitis crónica B, pero también nuevos interrogantes, la mayoría de los cuáles están aún sin respuesta. • Fase de inmunotolerancia: No tratamiento •Hepatitis crónica B HBeAg positivo: Interferón-alfa (5MU diarias o 10 MU tres veces por semana durante 16 ó 20 semanas) o lamivu- dina (100 mg/día hasta la seroconversión del HBeAg). La elección de uno u otro como primera opción terapéutica dependerá de las prefe- rencias del paciente valorando las diferencias entre ambos (toleran- cia, duración del tratamiento, mantenimiento de la respuesta). •Hepatitis crónica B antiHBe positivo: Lamivudina (100 mg/día, http://booksmedicos.blogspot.com
  21. 21. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 35 HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B 35 durante un tiempo aún no definido). •Pacientes con cirrosis descompensada: Lamivudina (100 mg/día, probablemente de forma indefinida) BIBLIOGRAFÍA Benhamou Y, Bochet M, Thibault V et al. Long-term incidence of hepa- titis B virus resistance to lamivudine in human immunodeficiency virus- infected patients. Hepatology 1999; 30: 1302-1306. Chayama K, Suzuki Y, Kobayashi M et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine the- rapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology 1998; 27: 1711-1716. Chien R-N, Liaw Y-F, Atkins M. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lami- vudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 30: 770-4. Dienstag JL, Schiff ER, Mitchell M et al. Extended lamivudine retreat- ment for chronic hepatitis B: manteinance of viral suppression after discontinuation of therapy. Lai C-L, Chien R-N, Leung NWY et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998; 339: 61-8. Lin S-M, Sheen I-S, Chien R-N et al. Long-term beneficial effect of inter- feron therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepa- tology 1999; 29: 971-5. Niederau C, Heintges T, Lange S et al. Long-term follow-up of HBeAg- positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996; 334: 1422-7. Perrillo R, Rakela J, Dienstag J et al. Multicenter study of lamivudine therapy for hepatitis B after liver transplantation. Hepatology 1999; 29: 1581-1586. Tasopoulos NC, Volpes R, Pastore G et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-posi- tive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 29: 889- 96. Torresi J, Locarnini S. Antiviral chemotherapy for the treatment of hepati- http://booksmedicos.blogspot.com
  22. 22. Capítulo II 30/10/01 12:01 Página 36 36 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES tis B virus infections. Gastroenterology 2000; 118 (suppl 1): 83-103. Villeneuve J-P, Condreay LD, Willems B et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology 2000; 31: 207-10. Wong DKH, Cheung AM, O´Rourke K et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepa- titis B: a metaanalysis. Ann Intern Med 1993; 119: 312-23. http://booksmedicos.blogspot.com
  23. 23. Cap. III 30/10/01 12:07 Página 37 37 HEPATITIS CRÓNICA 3 DELTA M Buti La hepatitis crónica delta es una enfermedad hepática producida por la infección por el virus de la hepatitis Delta (VHD). El espectro de la afectación hepática por el VHD es amplio, pudiendo ocasionar hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica y cirrosis hepática. La hepati- tis crónica delta se define por criterios bioquímicos, es decir la elevación persistente de los valores de transaminasas durante más de 6 meses acompañada de marcadores de infección delta y/ò por criterios histológi- cos. El VHD se transmite fundamentalmente por vía parenteral, a partir de sangre, hemoderivados, jeringuillas etc., lo que explicaría la mayor fre- cuencia de infección delta entre los adictos a drogas por vía parenteral (ADVP) y los hemofílicos multitransfundidos. También puede transmitirse aunque más raramente por fluidos orgánicos contaminados como ocurre en contactos íntimos. En los países occidentales, la infección delta está confi- nada a los ADVP y a los hemofílicos politransfundidos, siendo cada vez más rara en pacientes con hepatitis crónica sin estos factores de riesgo. En los últimos años se ha observado una disminución muy importante de casos de hepatitis delta debido al descenso del numero de ADVP y la mejoría de las condiciones higiénicas. La infección por VHD ocurre solamente en el contexto de una infec- ción por VHB, bien en forma de coinfección o infección simultánea B y D, o bien en forma de sobreinfección D afectando a portadores previos del HBsAg. Clínicamente se presentan de forma similar pero la evolución y el pronóstico es muy diferente. La mayoría de las coinfecciones B y D evolu- cionan a la curación mientras que las sobreinfecciones delta progresan a la cronicidad. La sobreinfección delta puede exacerbar la lesión hepática pro- ducida por el VHB y presentarse como una descompensación de la enfer- medad hepática ó como una hepatitis fulminante. De forma excepcional, la sobreinfección por VHD puede producir la eliminación de la infección por VHB. Los pacientes con hepatitis crónica delta en general están asinto- máticos. En ocasiones, presentan síntomas inespecíficos como anorexia, fatiga, malestar y molestias abdominales. Suele existir hepatomegalia. La presencia de esplenomegalia, ascitis, e ictericia traduce la existencia de una enfermedad hepática evolucionada. La lesión hepática producida por el VHD se atribuye a un mecanismo citopático directo, y consiste habitual- mente en una hepatitis crónica activa o cirrosis hepática. También la hepa- http://booksmedicos.blogspot.com
  24. 24. Cap. III 30/10/01 12:07 Página 38 38 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES titis crónica Delta se ha asociado a hepatocarcinoma. Una característica de la hepatitis crónica delta es su progresiva evolución a lesiones hepáticas más graves como la cirrosis. La infección delta inhibe la replicación del VHB, por lo tanto la mayo- ría de las hepatitis crónicas delta son HBeAg y DNA-VHB negativas. La repli- cación simultánea del VHB y VHD y la infección asociada por VIH y VHC son las variables que condicionan un peor pronóstico y una evolución más rápi- da de la enfermedad. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS 1. Diagnóstico de hepatitis crónica mediante biopsia hepática, que muestra lesiones morfológicas características o por la elevación de las transaminasas por un período de tiempo superior a 6 meses. 2. Diagnóstico de infección delta por la presencia de HBsAg y anti- cuerpos antidelta de tipo IgG. En los pacientes con anticuerpos antidelta se puede determinar en el suero los anticuerpos antidelta de tipo Ig M, el antí- geno delta o el RNA-VHD. La presencia de estos marcadores indica infección delta activa. La determinación del antígeno delta en tejido hepático por téc- nicas de inmunohistioquimia (inmunofluorescencia ó inmunoperoxidasa) es el procedimiento diagnóstico más específico de infección crónica delta. El antígeno delta se detecta en el núcleo de los hepatocitos infectados. TRATAMIENTO El tratamiento de la hepatitis crónica delta va dirigido a erradicar la infección y a mejorar la lesión histológica. Interferón El fármaco mas activo es el interferón aunque los resultados no son excelentes. Los interferones inhiben la replicación del VHD y utilizados de forma prolongada consiguen disminuir la actividad inflamatoria de la enfer- medad. Los pacientes con una infección de adquisición reciente (inferior a un año) responden mejor al tratamiento que aquellos con infecciones de larga duración, por lo que se recomienda iniciar el tratamiento precozmente. Indicaciones. Pacientes jóvenes (edad inferior a 60 años) con trans- aminasas elevadas, lesiones de hepatitis crónica comprobadas en la histo- logía hepática y presencia de antígeno delta intrahepático. http://booksmedicos.blogspot.com
  25. 25. Cap. III 30/10/01 12:07 Página 39 HEPATITIS CRÓNICA DELTA 39 Pauta. La dosis de interferón recomendada es de 9.000.000 unida- des, tres veces por semana administrado por vía subcutánea, durante un tiempo prolongado, al menos de 1 año. Con esta pauta se observa una inhi- bición prolongada del VHD y una mejoría clínica hasta en el 50% de los pacientes pero las recidivas al dejar el tratamiento son frecuentes. En los pacientes con respuesta al tratamiento se observa una desaparición o mejoría de la actividad inflamatoria hepática y desaparición del antígeno del- ta tisular. La fibrosis no suele modificarse. Monitorización del tratamiento. Durante el primer mes deben exami- narse quincenalmente las cifras de leucocitos y plaquetas, ya que el inter- ferón es mielosupresor. Los controles clínicos y de laboratorio deben efec- tuarse una vez al mes durante los 3 primeros meses para valorar la res- puesta y posteriormente cada dos meses hasta completar el tratamiento. La duración óptima del tratamiento es desconocida. Si durante los 3 prime- ros meses del tratamiento las transaminasas no se normalizan ó descien- den al menos al 50% de los valores iniciales, debe retirarse la medicación. Si las transaminasas se normalizan debe continuarse con dosis altas dependiendo de la tolerancia. Los mejores resultados se obtienen con tra- tamientos prolongados como mínimo de un año. Si durante este período, el HBsAg se negativiza se puede dejar el tratamiento siendo las recidivas raras. Si el HBsAg persiste positivo, las recidivas son frecuentes, a pesar de tratamientos prolongados. Alternativas al tratamiento con interferón Otros tratamientos como corticoides, azatioprina, ciclosporina, ribavi- rina y lamivudina no son eficaces. Trasplante hepático Está indicado en: 1) pacientes con hepatitis fulminante D. 2) pacien- tes con cirrosis por VHD avanzada y descompensada. Los resultados del trasplante hepático en las hepatitis fulminante y en las cirrosis hepáticas avanzadas son buenos con una supervivencia superior al 70% pero es fre- cuente observar la reaparición de la infección por VHB y VHD en la mayoría de los pacientes que sobreviven, por lo que se recomienda administrar pro- filaxis para la reinfección por VHB. DETECCIÓN DE FAMILIARES ASINTOMÁTICOS Después de efectuado el diagnóstico de hepatitis crónica delta deben estudiarse los familiares directos para identificar casos asintomáticos y vacunar a los contactos sanos (parejas sexuales e hijos). El examen se limi- ta a la determinación del HBsAg y los anticuerpos antiHBc. Si el HBsAg es http://booksmedicos.blogspot.com
  26. 26. Cap. III 30/10/01 12:07 Página 40 40 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES positivo deben determinarse los anticuerpos antidelta. Si el HBsAg es nega- tivo y los anticuerpos antiHBc y anti HBs positivos, el sujeto está inmuniza- do frente a ambas infecciones. Si el HBsAg y los anticuerpos son negativos, el sujeto debe vacunarse frente a la hepatitis B. La infección por el virus de la hepatitis D puede prevenirse inmuni- zando a las personas susceptibles con vacuna de la hepatitis B. No se dis- pone de una vacuna específica para prevenir la sobreinfección delta en por- tadores del HBsAg. En estos casos se recomienda evitar las exposiciones percutáneas y el contacto íntimo con portadores del VHD. RESUMEN • Alfa-interferón 9.000.000 unidades a días alternos, vía subcutánea, antes de acostarse. • Mantener tratamiento 3 meses y valorar la respuesta. • Si las transaminasas se normalizan, prolongarlo como mínimo un año. • Investigación de familiares asintomáticos (especialmente parejas sexua- les e hijos). • Determinación HBsAg. En casos positivos examinar anticuerpos antidel- ta. En casos HBsAg y antiHBs negativo proceder a la vacunación antihepa- titis B. BIBLIOGRAFÍA Buti M, Esteban R, Jardi R et al. Treatment of chronic type D hepatitis and concomitant human immunodeficency infection with alfa interfe- rón. J Hepatol 1989:9:s131 Ottobrelli A, Marzano A, Smedile A et al. Patterns of Hepatitis Delta virus reinfection and disease in liver transplantation. Gastroentero- logy 1991;101:1649-1655. Rizzetto M. The delta agent. Hepatology 1983;3:729-737. Rosina F, Pintus C, Meschievitz C et al. A randomized controlled trial of a 12-month course of recombinant human interferón alfa in chronic Delta hepatitis: A multicenter Italian study. Hepatology 1991; 13:1052-1056. Taillan B, Fuzibet JG, Vinti H et al. Interferón and delta hepatitis. Ann Intern Med 1988;109:760. http://booksmedicos.blogspot.com
  27. 27. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 41 41 HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS 4 DE LA HEPATITIS C J M Sánchez-Tapias La hepatitis crónica C es el resultado de una infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) que determina la aparición en el hígado de una reacción inflamatoria con necrosis hepatocelular y fibrosis. La intensidad, la localización y la capacidad para progresar de estas lesiones es muy varia- ble. Por ello, el espectro histopatológico de la enfermedad es muy amplio y comprende desde alteraciones mínimas hasta cirrosis y carcinoma hepa- tocelular e incluye todos los tipos morfológicos de hepatitis crónica. La patogenia de la enfermedad no se conoce con precisión. Algunos datos sugieren que el VHC puede ser citopático por si mismo pero también hay pruebas de que los mecanismos de la inmunidad desempeñan un importante papel en la génesis de las lesiones. El VHC, posiblemente gra- cias a su notable mutabilidad, posee una marcada habilidad para eludir la acción del sistema inmune y mantener la infección activa durante muchos años. La infección crónica por el VHC está involucrada en la génesis de algunos procesos extrahepáticos, como la crioglobulinemia mixta, algunos casos de glomerulonefritis membranoproliferativa, o lesiones cutáneas, como la porfiria cutánea tarda. La asociación de está infección con otros procesos, como la artritis reumatoide, el liquen plano, el síndrome de Sjö- gren, el síndrome antifosfolípido primario y algunos linfomas no Hodgkin, no está bien establecida. También puede cursar con manifestaciones de enfer- medad autoinmune, algunas frecuentes, como la presencia de autoanti- cuerpos circulantes, y otras más raras, como anemia hemolítica, tromboci- topenia o enfermedad tiroidea. En ocasiones se asocia a una hepatitis autoinmune. La hepatitis crónica C es, de forma característica, una enfermedad con escasa expresividad clínica, excepto en los estadios avanzados, en que pueden presentarse las manifestaciones de descompensación de una cirro- sis o las de un hepatocarcinoma. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos durante muchos años o presentan síntomas poco específicos, en forma de astenia, dolor vago en el hipocondrio derecho o trastornos diges- tivos mal sistematizados, que podrían ser de origen funcional. Por este moti- vo, es frecuente que la enfermedad se descubra por casualidad, al efectuar determinaciones de las pruebas hepáticas en exámenes rutinarios de salud o si se examinan los anticuerpos contra el VHC (anti-VHC) con motivo de una donación de sangre. En algunos casos la enfermedad se descubre al inves- tigar a un paciente con manifestaciones propias de alguno de los procesos extrahepáticos asociados a la infección por VHC señalados más arriba. http://booksmedicos.blogspot.com
  28. 28. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 42 42 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Diagnóstico de la infección por VHC. Se basa en la detección de anti-VHC mediante un test de ELISA. Las técnicas actuales son muy sensi- bles y detectan la infección en la gran mayoría de los casos. Este test puede dar resultados falsamente positivos ocasionalmen- te, por lo que puede ser necesario confirmarlos mediante otras pruebas, como el inmunoblot (RIBA o similares) o, mejor, la determinación del ARN- VHC. La realización de las pruebas de confirmación es imprescindible en pacientes con transaminasas normales y en pacientes con niveles elevados de gamma-globulina, que son las dos situaciones en que la interpretación de un test ELISA positivo puede ser más problemática. También es necesa- rio determinar el ARN-VHC siempre que se plantee el diagnóstico diferencial con la hepatitis autoinmune. Fuera de estas circunstancias, como ocurre en la gran mayoría de pacientes con anti-VHC positivo y con transaminasas ele- vadas, no es imprescindible efectuar pruebas de confirmación. Evaluación del estado de la infección por VHC. La cuantía de la vire- mia y, sobre todo, del genotipo del virus infectante influyen significativa- mente en la respuesta al tratamiento. La identificación del genotipo es importante para decidir la duración del tratamiento combinado estándar con interferón y ribavirina. Diagnóstico y evaluación de la enfermedad hepática. Puesto que la hepatitis C posee una escasa expresividad clínica, el diagnóstico y la eva- luación del paciente se basa casi siempre en las pruebas hepáticas, funda- mentalmente las transaminasas, y en la biopsia hepática. En algunos casos, las pruebas hepáticas pueden ser repetidamente normales. La biopsia hepática no es imprescindible para el diagnóstico, que puede basarse en los datos clínicos y de laboratorio, pero es muy útil para conocer el grado de actividad de la enfermedad y su estadio evolutivo. Esta información contiene importantes connotaciones respecto al pronóstico, a la necesidad de tratar y a la posible efectividad del tratamiento, por lo que es muy útil para el clínico. En la evaluación del paciente con hepatitis crónica C también son útiles otros datos como: hemograma, estudio de la coagulación, presencia de autoanticuerpos no órgano específicos (incluyendo los anti-tiroideos), proteinograma y ferritina. Es asimismo importante descartar la presencia de otras causas de enfermedad hepática que coexistan con una infección cró- nica por el VHC. http://booksmedicos.blogspot.com
  29. 29. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 43 HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C 43 TRATAMIENTO El tratamiento de la hepatitis crónica C pretende la erradicación de la infección vírica, que comportaría la desaparición de la actividad necro- inflamatoria y prevendría la progresión de las lesiones. Por otra parte, la curación de la infección implicaría la eliminación del riesgo de contagio a otras personas. A pesar de los significativos logros alcanzados reciente- mente, el tratamiento de la hepatitis crónica C aún presenta numerosos pro- blemas. Durante la década pasada, y hasta fechas muy recientes, el único fármaco disponible para el tratamiento de la hepatitis crónica C era el inter- ferón alfa. Los resultados de la monoterapia con interferón alfa fueron pobres, de forma que no más del 15%-20% de los pacientes tratados pre- sentaban una respuesta virológica (negativización del ARN-VHC) sostenida una vez interrumpido el tratamiento. Otro 25% de los pacientes tratados res- pondía pero la enfermedad recidivaba al suspender el tratamiento y un 50%, aproximadamente, no respondía al interferón. A pesar de los numerosos intentos realizados para mejorar la eficacia terapéutica del interferón, tales como administrar dosis más elevadas, prolongar el tratamiento, asociar el interferón a otros fármacos (anti-inflamatorios no esteroideos, ácido urso- desoxicólico, corticosteroides) o combinarlo con otros procedimientos (fle- botomías) no se consiguió ningún avance significativo con la notable excep- ción del tratamiento combinado con interferón y ribavirina TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERÓN Y RIBAVIRINA La ribavirina es un nucleósido sintético, hidrosoluble, con aceptable biodisponibilidad por vía oral, y con actividad antiviral y probablemente inmu- nomoduladora. Es poco tóxico, aunque casi siempre ocasiona hemólisis, que puede tener repercusiones clínicas en pacientes cardiópatas, y puede ser teratógeno. La monoterapia con ribavirina es poco útil en la hepatitis cró- nica C. Por el contrario, la administración conjunta de interferón a-2b, a dosis convencionales de 3 MU tres veces por semana, y de ribavirina, a dosis de 1000 a 1.200 mg diarios, es significativamente más eficaz que la monoterapia con interferón, de tal forma que esta última únicamente está justificada cuando la ribavirina esté formalmente contraindicada (insuficien- cia renal avanzada, anemia hemolítica). La utilización del tratamiento com- binado está en función de las circunstancias de cada paciente, que, desde un enfoque práctico, pueden concretarse en alguna de las situaciones siguientes: Pacientes con hepatitis crónica no tratados previamente. Los resul- tados de dos pautas de distinta duración de tratamiento combinado http://booksmedicos.blogspot.com
  30. 30. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 44 44 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES con interferón y ribavirina en pacientes no tratados previamente, en comparación con los obtenidos con monoterapia con interferón se resumen en la Tabla 1. Puede comprobarse que la respuesta al tra- tamiento combinado, en el conjunto de pacientes, es del 41%, casi tres veces superior a la de la monoterapia . La separación de los pacientes en subgrupos según el genotipo y la viremia demuestra que en los pacientes infectados por genotipos 2 ó 3 el tratamiento durante 48 semanas no mejora, de forma global, los resultados obtenidos con tratamiento durante 24 semanas. Por el contrario, en los pacientes infectados con genotipo 1 y alta carga viral la prolon- gación del tratamiento a 48 semanas casi triplica la tasa de resul- tados favorables en relación a los obtenidos con un tratamiento de 24 semanas. No obstante, los pacientes con perfil virológico favo- rable pero con algún otro factor predictivo desfavorable, como fibro- sis intensa, pueden beneficiarse de la prolongación del tratamiento hasta las 48 semanas. Tabla 1.Tratamiento de la hepatitis crónica C con monoterapia con interferón a-2b o con la combinación de interferón a 2b y ribavirina en pacien- tes con hepatitis crónica C no tratados previamente. Respuesta viro- lógica en relación con el tipo y la duración del tratamiento*. Respuesta virológica (%) Tratamiento Duración Número Final del Tras seis del de casos tratamiento meses sin tratamiento tratamiento Interferón + placebo 24 semanas 231 29 6 Interferón + ribavirina 24 semanas 505 55 33 Interferón + placebo 48 semanas 502 29 16 Interferón + ribavirina 48 semanas 506 51 41 *: Modificada de McHutchison y cols. El tratamiento combinado, sobre todo si el perfil virológico del paciente exige un tratamiento prolongado, tiene un costo muy ele- vado y la tolerancia al tratamiento no es buena en algunos casos. Por ello está justificado intentar identificar los pacientes en quienes puede anticiparse el fracaso del tratamiento y puede, por tanto, estar justificada la interrupción precoz del mismo. El procedimiento más apropiado para tomar esta decisión se basa en el control de la evolución del ARN-VHC, utilizando una técnica de alta sensibilidad, a las 12 y 24 semanas de tratamiento. Si el ARN-VHC es positivo a las http://booksmedicos.blogspot.com
  31. 31. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 45 HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C 45 24 semanas, la probabilidad de obtener una respuesta mantenida es mínima, del 2%, por lo que la interrupción del tratamiento está justificada. Si a las 12 semanas el ARN-VHC aún se mantiene posi- tivo, la probabilidad de obtener una respuesta sostenida prolongan- do el tratamiento hasta las 48 semanas es del 10%, por lo que en estos pacientes puede estar justificado retrasar la decisión de sus- pender el tratamiento hasta conocer el resultado de la determina- ción del ARN-VHC tras 24 semanas de tratamiento. El interferón puede ocasionar efectos secundarios, que se descri- ben en la Tabla 2. El efecto adverso más frecuente de la ribavirina es la hemólisis, que da lugar a la aparición de anemia. Este efecto aparece en las primeras semanas de tratamiento y no es progresi- vo, pero debe vigilarse cuidadosamente, en especial en pacientes con enfermedad cardiovascular, y puede obligar a reducir las dosis. Tabla 2. Efectos secundarios del interferón 1. Efectos secundarios frecuentes y leves --Pseudo-gripales: Fiebre, cefalea, escalofríos, artralgias, dolor muscu- lar - Generales: Astenia, anorexia, adelgazamiento, caída del cabello, dia- rrea, dolorimiento abdominal -Neuropsiquiátricos: Apatía, dificultad de concentración, irritabilidad, mal humor, insomnio, depresión leve - Laboratorio: Granulopenia, trombocitopenia, aumento de triglicéri- dos, 2. Efectos secundarios más graves, menos frecuentes o raros - Neuropsiquiátricos: Depresión mayor, intento de suicidio, suicidio, psicosis, delirio, confusión, ataxia, convulsiones, alteraciones extrapi- ramidales. - Inmunológicos. Tiroiditis (hipo o hipertiroidismo), exacerbación de una enfermedad autoinmune, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis intersti- cial pulmonar - Miscelánea: Retinopatía, aplasia medular, impotencia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus Pacientes que han recaído tras monoterapia con interferón. Casi todos los pacientes que responden pero recaen tras la monoterapia con interferón vuelven a responder si se administra un nuevo trata- miento pero la mayoría vuelven a recaer al interrumpirlo. Algunos pueden presentar una respuesta sostenida si se tratan durante más tiempo, con dosis más elevadas o si se utiliza un interferón distin- to. http://booksmedicos.blogspot.com
  32. 32. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 46 46 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES Recientemente, un amplio estudio internacional ha demostrado que la administración simultánea de ribavirina y de interferón a-2b a dosis convencionales durante seis meses consigue una respuesta sostenida en la mitad de los pacientes que recayeron tras respon- der a un tratamiento con sólo interferón. En los pacientes infecta- dos por genotipo distinto del 1 y con baja carga vírica la respuesta sostenida al tratamiento combinado es superior al 90%. Los resul- tados son menos satisfactorios en pacientes infectados por genoti- po 1 y con alta viremia, en quienes la respuesta sostenida es sólo del 20%, pero muy superior a la que se puede obtener con la re- administración de monoterapia con interferón, que es nula. Aunque este extremo no se ha analizado en estudios prospectivos, es vero- símil que la prolongación durante 12 meses de un tratamiento com- binado permita obtener mejores resultados en los recaedores con mal perfil de respuesta. Pacientes que no han respondido a la monoterapia con interferón. Estos pacientes plantean frecuentemente un problema importante y difícil de resolver. Muchos de ellos presentan formas avanzadas de hepatitis crónica y tienen por tanto más probabilidades de evolucio- nar a la cirrosis a corto o medio plazo. La repetición del tratamiento con interferón a dosis más elevadas, administradas durante mas tiempo, o en inyección diaria pocas veces obtiene respuesta y aún menos consigue que ésta sea sostenida. El tratamiento combinado con interferón tres veces por semana y ribavirina no ha sido bien evaluado en este tipo de pacientes. Los datos de que se dispone sugieren que este tratamiento consigue negativizar el ARN-VHC en el suero en alrededor de un tercio de los pacientes pero la tasa de res- puesta sostenida tras interrumpir el tratamiento es relativamente baja, menor del 10% en algún estudio, aunque algo más alta, del 16% en otros. La indicación de este tratamiento combinado en pacientes que no respondieron al tratamiento convencional con interferón debería ser valorada cuidadosamente en cada paciente. El estudio de la efectividad de otras fórmulas terapéuticas en estos pacientes es una necesidad urgente. Otras situaciones. La indicación de tratamiento, con interferón y ribavirina desde el inicio, es clara en los pacientes con transamina- sas elevadas, ARN-VHC positivo y una biopsia hepática que muestre cambios inflamatorios marcados y presencia de fibrosis portal o de septos fibrosos, por su mayor riesgo de progresión a la cirrosis. En los pacientes cuya hepatitis reúne otras características, o en los que inciden otras circunstancias, la decisión de tratar o no puede ser más difícil. En los pacientes con lesiones hepáticas leves, especialmente si no se detecta fibrosis en la biopsia, la indicación de tratamiento es menos clara, ya que el riesgo de progresión a la cirrosis a corto o http://booksmedicos.blogspot.com
  33. 33. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 47 HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C 47 medio plazo es escaso. En estos pacientes es razonable adminis- trar tratamiento si el perfil de respuesta (según edad, viremia, geno- tipo vírico) es favorable. En caso contrario, y si se tienen en cuenta los inconvenientes del tratamiento, la decisión es difícil, ya que no existe una base científicamente establecida para actuar en conse- cuencia. No obstante, en caso de optar por la abstención terapéuti- ca, es necesario vigilar la evolución de estos pacientes e indicar tra- tamiento si la situación cambiara en sentido desfavorable. La utilidad del tratamiento no está demostrada en los pacientes con transaminasas persistentemente normales e incluso puede ser per- judicial en algunos casos. La probabilidad de empeoramiento espon- táneo de la enfermedad en estos pacientes es baja. Por tanto, sólo estaría justificado administrar tratamiento en el contexto de estu- dios controlados o en casos excepcionales, como puede ser el de algunos profesionales sanitarios en quienes la infección por virus C sea motivo de conflictos laborales, o el de pacientes que vayan a ser sometidos a trasplantes de órganos. Todavía no se dispone de suficiente información acerca del tratamiento combinado con inter- ferón y ribavirina en casos de hepatitis C con transaminasas persis- tentemente normales. La decisión de tratar o no también es difícil en pacientes con cirro- sis hepática ya establecida. En los pacientes con descompensación clínica no está indicado el tratamiento, que puede ser más perjudi- cial que beneficioso. En la cirrosis compensada, la respuesta en tér- minos bioquímicos o virológicos es generalmente pobre y por el momento no hay pruebas claras de que el tratamiento mejore la supervivencia o retrase la aparición de manifestaciones de des- compensación. No obstante, algunos pacientes pueden presentar una respuesta favorable, por lo que puede estar justificado ensayar el tratamiento en casos seleccionados, especialmente si el perfil virológico del paciente respecto a una eventual respuesta al trata- miento es favorable. Además, algunos estudios retrospectivos han sugerido que el tratamiento con interferón puede disminuir el riesgo de aparición de carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis C, pero este extremo no está lo suficientemente demostrado como para justificar el tratamiento de todos los pacientes con cirrosis compensada. La utilidad del tratamiento combinado con interferón y ribavirina no ha sido explorada adecuadamente, pero existen evi- dencias de que el interferón pegilado puede ser útil, particularmen- te en pacientes infectados con genotipo 1. El estudio de la eficacia de la combinación de interferón-pegilado y ribavirina en pacientes con cirrosis es otra necesidad urgente. Contraindicaciones Puesto que la eficacia del tratamiento es limitada, las posibles ven- tajas de su administración a pacientes con hepatitis crónica C deben ser http://booksmedicos.blogspot.com
  34. 34. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 48 48 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES sopesadas muy cuidadosamente. Es razonable evitar su empleo en caso de: antecedentes de epilepsia grave o mal controlada, depresión grave, sobre todo si ha inducido al suicidio, enfermedades de base autoinmune, así como en los procesos de cualquier órgano o sistema que comporten un peor pronóstico que el de la propia enfermedad hepática. El embarazo, la lactancia, las enfermedades hemolíticas y la insuficiencia renal grave con- traindican el empleo de ribavirina. La leucopenia (granulocitopenia) y la pla- quetopenia, a menos que sean muy marcadas, no constituyen por sí mis- mas una contraindicación absoluta pero dificultan el uso de interferón a dosis que puedan ser eficaces. Es contradictoria la información disponible respecto a los posibles efectos perjudiciales del interferón en algunas situaciones como la diabe- tes, ciertas enfermedades cutáneas como el psoriasis o el liquen plano o algunas enfermedades oculares. En estas situaciones parece razonable no descartar sistemáticamente la posibilidad de tratar pero sí extremar las pre- cauciones. Control del tratamiento En el curso del tratamiento es necesario vigilar los parámetros de seguridad y la eficacia del mismo mediante un estricto control del paciente. Es recomendable efectuar un control a las dos semanas del inicio y cada 4- 6 semanas después, que incluyan entrevista médica y determinaciones del hemograma, urea, glicemia, colesterol, triglicéridos y pruebas hepáticas, particularmente de las transaminasas. Cada tres meses se debe examinar la función tiroidea, mediante, al menos, determinación de la TSH. Es nece- sario asimismo vigilar la aparición o agravación de los fenómenos autoin- munes que pueden acompañar a la hepatitis crónica C. La determinación del ARN-VHC durante el tratamiento es útil para valorar la eficacia del mismo. Su positividad tras 24 semanas de tratamien- to indica casi siempre que no se va alcanzar una respuesta sostenida, por lo que constituye un argumento de peso en favor de la suspensión del tra- tamiento. En los pacientes que mantienen el ARN-VHC negativo a los seis meses de haber interrumpido el tratamiento la probabilidad de recidiva es seguramente muy baja, aunque no existen datos al respecto en pacientes tratados con tratamiento combinado. No obstante, puede ser razonable con- trolar a estos pacientes anualmente, durante un plazo de tiempo que aún no se ha definido. PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS Tratamiento con interferón estándar en pauta de inducción. Existen evidencias de que la administración de interferón a dosis más elevadas induce un aclaramiento más rápido de la viremia. Puesto que la disminución http://booksmedicos.blogspot.com
  35. 35. Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 49 HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C 49 rápida de la viremia se asocia con una tasa de respuesta mantenida más elevada, parecía razonable estudiar si el tratamiento con interferón admi- nistrado inicialmente a dosis más altas y frecuentes (lo que se ha denomi- nado “pauta de inducción”) podría resultar más eficaz. Hasta el momento ningún estudio ha objetivado que la monoterapia con interferón en pauta de inducción sea realmente ventajosa. No obstante, se están realizando amplios estudios en que se pretende evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con interferón en pauta de inducción y ribavirina en compara- ción con el tratamiento combinado estándar. Los resultados serán proba- blemente dados a conocer antes de que acabe el año 2.000. No obstante, es probable que las pautas de inducción queden superadas por el interferón pegilado que se comenta a continuación. Interferón pegilado. Recientemente se han comunicado los resulta- dos de la monoterapia con interferón pegilado (IFN-PEG). El IFN-PEG es una nueva presentación farmacológica del interferón que se obtiene mediante la unión fisicoquímica de una molécula de interferón alfa recombinante a una molécula de polietilenglicol. La conjugación de proteínas con polietilenglicol es un método bien conocido para retrasar su aclaramiento, prolongar y man- tener su actividad y, en consecuencia, mejorar su eficacia. El compuesto resultante es muy estable y, tras su administración por vía subcutánea, se produce una liberación rápida del interferón pero su eliminación es lenta, de manera que se consiguen picos de concentración prolongados, durante al menos 90 horas, con una fase ulterior de eliminación gradual a lo largo de varios días. Estudios en primates no humanos han mostrado una disminu- ción del aclaramiento renal del IFN-PEG que determina que su vida media sea mucho más prolongada que la del interferón estándar. Gracias a ello, se consigue que la acción del interferón se mantenga de forma ininterrumpida durante un período de tiempo mucho más largo, con lo que se obtiene un efecto terapéutico sostenido con una sola inyección semanal. Además de la mayor comodidad para el paciente, esta modalidad farmacológica tiene la ventaja, posiblemente muy importante en cuanto a efectividad terapéutica, de evitar el efecto intermitente, en forma de bruscos picos y valles, que comporta el tratamiento con interferón convencional administrado a días alternos o tres veces por semana. Teóricamente, la presión continuada sobre el VHC inducida por el IFN-PEG debería mejorar los resultados del tra- tamiento de la hepatitis crónica C. La eficacia y la seguridad del IFN-PEG ha sido explorada durante los últimos meses y recientemente se han comunicado los resultados de dos ensayos clínicos a gran escala. Sus resultados que se resumen en las tablas 3 y 4, demuestran que el IFN-PEG es claramente más eficaz que el interferón convencional. De hecho, la eficacia de la monoterapia con IFN- PEG se aproxima a la de la combinación con interferón convencional con ribavirina. La proporción de pacientes que respondieron al tratamiento con IFN a-2a -PEG fue algo superior a la de los pacientes tratados con IFN a-2b- PEG. Sin embargo, la comparación cruda de los resultados de ambos estu- dios no es válida, ya que la composición de las población de pacientes fue http://booksmedicos.blogspot.com

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