2. HEPATITIS AUTOINMUNE
La hepatitis autoinmune (HAI) es una
enfermedad inflamatoria del tejido hepático,
caracterizada por
la elevación de las transaminasas séricas,
presencia de autoanticuerpos específicos,
elevación de IgG, y un cuadro histológico de
hepatitis de interfase.
Influence of Genes, Sex, Age and Environment on the Onset of Autoimmune Hepatitis, Journal of
Gastroenterology, 2009
3. HEPATITIS AUTOINMUNE
La etiología de la AIH se
desconoce, aunque estan
implicados tanto factores genéticos
como factores ambientales en su
expresión
Influence of Genes, Sex, Age and Environment on the Onset of Autoimmune Hepatitis, Journal of
4. HEPATITIS AUTOINMUNE
HAI Tipo 1 HAI Tipo2
CLASIFICACI Acs antimusculo liso Acs Anti-microsomales tipo 1
ANA Hepático-Renal
ON Acs anti Ag soluble hepático Acs anti- Citosol tipo1
La edad media inicio: 10 La edad media inicio: 6,5
años años
Mujeres : Hombres : 3:1 Mujeres: Hombres 9:01
Frecuentemente asociado a Enfermedad más grave
la EII y colangitis Más probabilidades de ser
esclerosante resistentes al tratamiento
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Gastroenterology, 2009
5. EPIDEMIOLOGIA
Prevalenci
prevalenci
a en el Mayor 20 de
a1,9/100m
mundo parte de /100mil
il Hab. En
desconoce informació son ♀ >14
Noruega
. ocurre en n HAI tipo años,
1/200mil
niños y 1. España
Hab. USA
adultos
Vergani D., Autoimmune hepatitis, Semin Immunopathol (2009) 31:421–435
7. FISIOPATOLOGIA
La susceptibilidad de los genes
FACTORE para el desarrollo de HAI esta dado
S por el CMH.
GENETIC Genes de cromosoma 6 que
OS codifican para el HLA
HAI 1, raza caucásica haplotipos:
HLA DR3 (+ frecuente en niños y
severo), HLA DR4 (en inicio tardío
edad adulta)
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Gastroenterology, 2009
8. FISIOPATOLOGIA
HAI 2, relacionada con los alelos
HLA DRB1-07 y en < frecuencia
FACTORE
S con HLA DRB1-03
GENETIC
OS Evidencia que los Loci que
codifican para factores del
complemento, Ig, y receptores de
cel. T papel importante en HAI.
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Gastroenterology, 2009
9. FISIOPATOLOGIA
Deficiencia de IgA es común en HAI
FACTORE
bajos niveles de C4a se encuentran en el
S 69% de los niños con HAI.
GENETICO polimorfismos de genes de los linfocitos T
S citotóxicos se han encontrado en niños
con HAI. (CTLA-4)
Polimorfismo del Gen FAS implicado en
aparicion y progresión hacia cirrosis
temprana.
Polimorfismos en receptor de Vit. D se ha
visto como factor inductor de enf.
Hepáticas autoinmunes.
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Gastroenterology, 2009
10. FISIOPATOLOGIA
FACTORE polimorfismos en genes de TNF-α
S confiere una> susceptibilidad a la
HAI
GENETIC
OS
Mutaciones gen regulador
autoinmune (AIRE) responsable del
Dllo de Poliendocrinopatia
autoinmune- candidiasis-distrofia
ectodérmica En un 10% conduce a
HAI
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Gastroenterology, 2009
11. FISIOPATOLOGIA
GENERO Mujeres mas susceptibles a
desarrollar HAI. Rta inmune ≠ entre
Y y .
EDAD estrógeno ↑la producción de
citoquinas Th1 por LT.
17β-estradiol ↓secreción de IL-2 por
Mas estudios las células T e inhibe expresión del
para entender
interaccion entre receptor de LT activados a la IL-2
genero y Dllo de Testosterona afecta directa/ a las
enf autoinmune.
células TCD4+ y a producción de IL10
citoquina antiinflamatoria.
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Gastroenterology, 2009
12. FISIOPATOLOGIA
FACTORES Factores ambientales podrían ser
medicamentos, productos químicos
AMBIENTAL
ES o virus.
Activación no específica de células T
en reposo
Liberación de secuestrador de
proteinas
Reactividad cruzada entre virus y
auto proteínas (mimetismo molecular)
Modulación de la expresión génica
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Gastroenterology, 2009
13. FISIOPATOLOGIA
Activación no específica de células T en reposo
Relación con infecciones virales ej. Epstein Barr.
Uso de Concanavalin A (xenobiotico) estimula
liberacion de citoquinas de LT, mediados por INF
y FNT
Estimulación de LT→ hepatitis
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Gastroenterology, 2009
14. FISIOPATOLOGIA
Liberación de secuestrador de proteinas
Relación con ingesta de Minociclina: HAI-like ,
mejora al suspender droga
Sustancias herbales: Japón casos de tto herbal para
sx de menopausia
Atorvastatina, sinvastatina
efecto hepatotóxico de productos qcos, que podría
liberar auto antígenos.
Durante rta inflamatoria por hepatitis virales,
hepatocitos desarrollan capacidad para activar
LTCD4+ que se transforman en CD4 Th2 → ↓rtaCD8+
Influence of Genes, Sex, Age and Environment on the Onset of Autoimmune Hepatitis, Journal of
Gastroenterology, 2009
15. FISIOPATOLOGIA
Reactividad cruzada entre virus y auto proteínas
mimetismo molecular ocurre cuando una proteína
de la secuencia estructural del virus se comparte
con una auto-proteína.
Rta inmunológica contra el virus genera rta contra
auto proteínas
HVC, HVA, HVB, Herpes virus tipo 6, herpes
simplex
Influence of Genes, Sex, Age and Environment on the Onset of Autoimmune Hepatitis, Journal of
Gastroenterology, 2009
16. FISIOPATOLOGIA
Modulación de la expresión génica
Reacción inmunológica mediante la creación
micro-ambientes pro-inflamatorios en el que
podrían ser presentados auto antígenos.
Activacion de receptores Toll-like que se unen
a patógeno →rta rápida a través de inducción
de genes que →interferones tipo1 →rta
inflamatoria
Influence of Genes, Sex, Age and Environment on the Onset of Autoimmune Hepatitis, Journal of
Gastroenterology, 2009
18. HEPATITIS AUTOINMUNE
CLINIC 10 al 20% de los ptes con hepatitis
crónica activa pueden ser clasificados
A hepatitis autoinmune.
Dllo de enf. Prolongado sin ser notado
subjetivamente.
HAI no se Dx antes de la etapa
de hepatitis crónica.
Hepatology, Principles and Practice, 2th edition, 2008
19. HEPATITIS AUTOINMUNE
Sintomas inespecíficos
CLINIC
• astenia, adinamia, hiporexia,
A disminución del rendimiento
• A.v artralgias, mialgia
• frecuentemente acompañada x fiebre.
• Asintomatica en algunas ocasiones. Manifestaciones
de HT portal ( varices esofágicas con sangrado)
Los hallazgos clínicos
• hepato / esplenomegalia,
• eritema palmar
• hirsutismo
• Teleangiectasia araña
• Amenorrea
• Ictericia prolongada
Hepatology, Principles and Practice, 2th edition, 2008
20. HEPATITIS AUTOINMUNE
CLINIC Manifestaciones extra hepáticas de
otras enfermedades autoinmunes
A
asociadas:
Sindrome poli glandular autoinmune
(APECED)
Anemia hemolítica autoinmune
PTI
DM tipo 1
Enfermedad celiaca
Tiroiditis autoinmune
Colitis ulcerosa
Hepatology, Principles and Practice, 2th edition, 2008
25. DIAGNOSTICO
ANA:
Mas frecuente detectados
HAI 1
Técnica ELISA o IFI.
Patrón homogéneo en la
mayoría, puede ser moteado
>1/40 (+)
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008
26. DIAGNOSTICO
Acs anti musculo liso SMA
Frente a actina y no actina
Tipifican HAI 1.
>1/40 (+)
> sensibilidad si AAA
• Acs IgG anti F-actina
• 20% AAA (-) y SMA(+) No
excluye dx
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology,
2008
27. DIAGNOSTICO
Acs anti antígeno soluble hepático/Ag hepato
pancreático SLA/LP
20-30% ptes HAI 1
También en HAI 2
Subtipo IgG1
Asociación (+) con alelo HLA DRB1-03
(+) en falla hep. Aguda (22%), y HVC (10%)
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008
28. DIAGNOSTICO
Acs antimicrosoma de
hígado y riñón LKM1
Altamente específicos
para HAI 2
Dirigidos contra citocromo
P450IID6
Particulas de antígenos
retículo sarcoplasmico IFI.
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008
29. DIAGNOSTICO
Acs anti Citosol hepático tipo1 Pronostican mayor
LC1 inflamación y
progresión a cirrosis
Acompañando a LKM1 en HAI
2
Marcador aislado en 15% de Relacionado con
ptes presencia de otras
enf autoinmunes
Dirigidos contra
Formimino-transferasa
ciclodeaminasa
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008
30. DIAGNOSTICO
Acs anti
mitocondriales AMA
Contra mitocondrias
tej hepático
(+) en Cirrosis biliar
P.
Son menos visibles
que Anti-LKM1
Igual que LKM estan Se visualiza patrón en
en tej renal y cadena de perlas
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology,
2008hepático
31. DIAGNOSTICO
Acs receptor de La falta de
asialoglicoproteina especificidad y
ASGPR dificultades en la
Dirigidos contra una prot.
técnica para la
transmembrana de la detección
superficie el hepatocito Han caído en desuso
llamada lectina hepática
(+) en actividad histológica
(-) respuesta al tto.
Positivos en HAI1(90%),
CBP(14%) HVB y HVC
(7%)
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008
32. DIAGNOSTICO
ANCAS
• c-ANCA citoplasmático
• p-ANCA peri nuclear
p-ANCAS atípicos
denominados p-ANNA
(+) HAI 1 no específicos
también en
• Colangitis esclerosante primaria
• Enf. Inflamatoria intestinal
Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical challenges, Journal of Gastroenterology, 2008
33. DIAGNOSTICO
HISTOLOGIA
Transtorno hepático
necroinflamatorio
crónico
Para DX
Para determinar
remisión de la enf.
Definir retiro de Tto
inmunosupresor
Clinical features and management of autoimmune hepatitis, Journal of Gastroenterology, 2008
34. DIAGNOSTICO
Infiltrado mononuclear
y plasmáticas q
sobrepasan limite entre
espacio porta y lobulillo
hep. Con erosión del
mismo ( hep. interfase)
Av. Infiltrado en
sinusoides (hep. acinar)
Regeneración hep.
Rosetas
Fibrosis
25% cambios en ductos
Clinical features and management of autoimmune hepatitis, Journal of Gastroenterology, 2008
biliares
36. TRATAMIENTO
Diagnóstico temprano detallado
Terapia adecuada, continua
Eliminación y la prevención de factores de
riesgo exógenos Respuesta al tto en 65%-
80%
Progresión Mejora
Disminuye Prolonga la
de calidad de
inflamación sobrevida
enfermedad vida
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37. TRATAMIENTO
• 6-Mercaptopurina, metabolito a.v toxicidad.
Reacción catalizada por Tiopurina metiltransferasa toxicidad x
acumulacion hepática
• Esteroides no obvian la necesidad de transplante
(complicaciones septicas)
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38. TRATAMIENTO
El progreso en la terapia no-estándar para
pacientes con
respuestas inadecuadas o intolerancia al tratamiento
con
glucocorticoides solos o en combinación con
azatioprina, LENTO
• Micofenolato
• Metotrexato
• Ciclofosfamida
• Tacrolimus
• Budesonida
• Acido ursodesoxicólico
Terapia Se basa en los datos obtenidos
de los informes de series de casos de pequeños
números de pacientes.
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39. TRATAMIENTO
Ciclosporina, que se ha utilizado con éxito en
los niños para inducir la remisión
tacrolimus TTO adultos.
El uso no aprobado de micofenolato se ha
utilizado con mas frecuencia en ptes que no
responden.
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40. TRATAMIENTO
Trasplante hepático. Cirrosis descompensada
Sobrevida a Cinco años de paciente y
sobrevida del injerto va del 80% al 90%.
Recurrencia y la cirrosis después del
trasplante.
HAI de Novo, también conocida como
hepatitis inmune post-transplante
disfunción de rta injerto-huesped también
puede ser interpretada como HAI de novo.
Requieren modificación de la terapia
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