12 ème journée-Le plan de gestion des risques pour les médicaments

1. Plan de gestion des risque pour les médicaments exemples en endocrinologie Pr Claire LE JEUNNE Hôtel Dieu Faculté Paris Descartes Ancienne Vice présidente de la commission de la transparence

2. Au moment de L’AMM persistent des incertitudes : Etudes souvent courtes, population sélectionnée, critère de substitution Bénéfice Risque Une AMM est donnée quand le rapport bénéfice/ risque est favorable

3. Pharmacovigilance « classique » Tous les médicaments font l’objet d’une surveillance de leurs effets indésirables dès leur mise sur le marché . Au terme de l’évaluation approfondie des données de pharmacovigilance, des actions peuvent être entreprises : diffusion d’un message d’alerte, d’un communiqué de presse, d’une lettre aux professionnels de santé, modification des RCP (ajout de précautions ou restrictions d’emploi, de contre-indications), voire retrait du produit.

4. Depuis le retrait brutal du marché de la Cérivastatine® en août 2001 puis celui du Vioxx® en octobre 2004, du ximelagatran en 2005 la surveillance des médicaments a évolué. La PHV ne suffit plus Elle est intégrée dans des plans de gestion des risques anticipent, prolongent et élargissent la démarche de PHV Objectif : évaluation constante du rapport bénéfice/risque dans les conditions réelles d'utilisation.

5. De la pharmacovigilance à la gestion des risques Désormais la PHV ne se limite pas à la seule détection des signaux et des alertes L’approche s’est modifiée progressivement sur le concept de risque global permettant • la prise en compte du risque avant l’AMM • Garantir la sécurité d’emploi et le bon usage par la surveillance active et orientée des risques dès la mise sur le marché • chercheràen savoir plus sur les populations à risque, sur l’utilisation prolongée • connaître les conditions réelles d’utilisation et identifier rapidement les pratiques dangereuses • Prendre en compte le risque d’erreurs médicamenteuses liées aux produits eux-mêmes

6. Plan de gestion des risques ou Risk management plan : un outil réglementaire Règlement (CE) n°726/2004 - Art. 6 directive 2004/27/CE - Art. 8 (3) Lors de chaque nouvelle demande d’autorisation de mise sur le marché, le titulaire doit soumettre une description détailléede son système de pharmacovigilance et le cas échéant, un plan de gestion de risque En application depuis Novembre 2005 Transposition en Droit français pour les procédures Nationales…

7. Le cadre réglementaire • Guideline on risk management systems for medicinal products for human use : Mise en place depuis le 20 novembre 2005 • Annex C = Template for EU Risk Management Plan (EU-RMP) Publié le 10 Octobre 2006 Volume 9 A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use (Part I, Chapter 3) http://www.emea.europa.eu

8. The Risk Management System Defined as A set of pharmacovigilance activities and interventions designed to proactively identify, characterize, prevent and minimize risks (relating to medicinal products) Including risk communication and the assessment of the effectiveness of risk minimization interventionsas Guideline on risk management systems for medicinal products for human use (EMEA/CHMP/96268/2005)

9. Overview of EU Risk Management Plan Template Section Product information 1 Safety Specification 2 Pharmacovigilance Plan 3 Evaluation of the need for risk minimisation activities 4 Risk Minimisation Plan 5 Summary of the EU-RMP 6 Contact person details Annex 1 Interface between EU-RMP and Eudravigilance To be provided in electronic form only Annex 2 Current (or proposed if initial EU-RMP) SPC, PackageLeaflet Annex 3 Synopsis of ongoing and completed clinical trial programme Annex 4 Synopsis of ongoing and completed pharmacoepidemiological study programme Annex 5 Protocols for proposed and ongoing studies in pharmacovigilance plan Annex 6 Newly available study reports Annex 7 Other supporting data Annex 8 Details of proposed educational programme (if applicable)

10. PGR Qui le demande ? Le plan de gestion de risque est : - développé par le demandeur de l’AMM - envisagé très précocement et discuté très en amont - soumis avec le dossier de demande d’AMM - structuré selon le format du guideline européen et ICHE2E - intégré dans l’expertise - revu, modifié si nécessaire - reflété dans l’opinion et le rapport public d’évaluation - mis en œuvre avec un plan de recueil de données / études post AMM à réaliser selon un calendrier défini Développement très important de la pharmaco épidémiologie

11. Le Plan de Gestion des Risques : Quand ? S’applique à tout médicament, quel que soit le statut 2 situations : -au moment de la demande d’AMM par le titulaire d’AMM ou à la demande d’une autorité compétente -après la mise sur le marché, au cas par cas, en fonction de nouvelles données de sécurité d’emploi, à la demande de l’EMA, des Etats Membres, et en France de l’Afssaps (Comités Techniques/Commissions Nationales de Pharmacovigilance /Stupéfiants et psychotropes/AMM) ou de l’industriel

12. EU Risk Management Plan : Description • Partie I - Description du profil de sécurité d’emploi du médicament, prenant en compte les données précliniques/cliniques (Safety Specification) -Plan de pharmacovigilance (adapté pour chaque risque, avec actions spécifiques, selon un calendrier défini) • Partie II • Evaluation du besoin ou non d’activités de minimisation 􀂙 et si nécessaire et justifié • Plan de minimisation du risque (en sus du RCP/Notice patient) 􀃆 programme d’éducation, d’information, modifications des condition d’accès…(reservé à une catégorie de prescripteurs)

13. Plan de Gestion des Risques (PGR) « Safety Specifications » Résumé de ce qui est connu et non connu sur la sécurité du produit au moment de l’autorisation de mise sur le marché .

14. Présentation structurée des données non cliniques et cliniques Les risques identifiés « les plus importants » Problème de sécurité pouvant avoir un impact sur la balance bénéfice/risque pour lequel il existe une association causale avec le médicament (relation temporelle et plausibilité biologique par ex.) Les risques potentiels « importants » L’association avec le médicament est évoquée, mais doit être confirmée Informations manquantes « importantes » Informations non disponibles avant la demande d’autorisation (en termes de population à risque par ex.) et nécessaires pour appréhender le profil de sécurité d’emploi du produit, une fois commercialisé.

15. PGR ‘Le plan de pharmacovigilance’ Il n’y a pas de règles a priori pour définir le plan de pharmacovigilance : chaque situation est spécifique en fonction du produit, de la population traitée et du problèmeà résoudre Il comporte : •Le suivi habituel au minimum: déclaration des évènements indésirables, PSURs, • Plan d’investigations/études lorsque nécessaire, pour - Quantifier un risque identifié - Mieux caractériser un risque potentiel - Voire rechercher un risque non identifié dans une population • Surveillance du bon usage et l’utilisation

16. Plan de Pharmacovigilance : Méthodes PV intensive 2. Essais Cliniques Le plus souvent extension des essais de phase III… 3. Etudes pharmaco épidémiologiques - Cohorte surtout – Moins souvent cas-témoin, mais possible - Etudes d’utilisation - Registres (grossesse)

17. • Outils à exploiter pour les études post-AMM base de données rassemblant les éléments pertinents pour le suivi post-AMM • Suivi longitudinal des patients? Poursuite des études de phase 3 • Suivi des délivrances : logiciels pharmaciens • Données de la CNAM-TS (SNIIR-AM) • Communication sur le site internet de l’Agence à développer faut-il publier les PGR nationaux ? • Resserrer les liens entre les sociétés savantes, les équipes de recherche et universitaires,… Apport des dossiers informatisés personnalisés

18. PGR 2° partie : Plan de minimisation ? • Evaluation du besoin ou non des mesures complémentaires au RCP et notice patient de minimisation • Pour chacune des problématiques de risques -RCP + notice + EPAR sont-ils suffisants ou non ? -Si non, Plan de minimisation nécessaire? Ne pas oublier le risque d’erreurs médicamenteuses • Outils de minimisation (information, éducation, formation, contrôle des prescriptions, accès restreint,…) • les laboratoires doivent proposer des mesures pour évaluer l’impact du plan de minimisation dans la réduction des risques

19. L’évaluation du PGR Européen • Les difficultés : - Etudes post-AMM prévues dans le PGR sont au stade de synopsis. -Evaluation « évolutive » = PGR finalisé souvent après l’AMM, mais actualisé au fur et à mesure - Protocoles d’étude proprement dits sont soumis après l’AMM dans le cadre d’engagements du laboratoire, -Pas de calendrier • Quelles sont les mesures de suivi qui s’appliquent en France ? - Pharmacovigilance de routine -Etude Y a-t-il un bras français proposé ? • Plan de minimisation : adaptation nationale

22. Le PGR constitue une garantie supplémentaire Le fait, pour un médicament, d’être accompagné dans sa mise sur le marché d’un PGR ne veut absolument pas dire qu’il présente plus de risques qu’un médicament plus ancien, qui n’aurait pas eu à se conformer à cette réglementation à l’époque de sa commercialisation.

23. Liste des médicaments faisant l’objet d’une surveillance en France Quatre rubriques ont été identifiées : les médicaments faisant l’objet d’une surveillance renforcée dès le début de leur commercialisation les médicaments faisant l’objet d’une surveillance renforcée au cours de leur commercialisation les médicaments faisant actuellement l’objet d’une réévaluation du rapport bénéfice-risque, en raison de l’émergence de nouvelles données au cours de leur commercialisation les médicaments dont l’AMM a été récemment suspendue ou dont la commercialisation a été arrêtée ou est en cours d’arrêt

24. Médicaments et classes de médicaments faisant l'objet d'une surveillance renforcée depuis le début de la commercialisation

26. Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique VICTOZA® - Laboratoire Novo Nordisk Dénomination Victoza® 6 mg/ml, solution injectable en stylo pré-rempli Substance active Liraglutide Statut d’enregistrement Procédure centralisée (Rapporteur/Co-rapporteur : Pays-Bas/Danemark) AMM : 30/06/2009 Date de Commercialisation en France : 22 mars 2010 Indications, posologie, modalités d’administration Victoza® est un incrétinomimétique présentant plusieurs actions hypoglycémiantes du Glucagon-like-peptide 1 et indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte pour obtenir un contrôle glycémique : en association avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous metformine ou sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à la dose maximale tolérée. 􀂃 en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou la metformine et une thiazolidinedione chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous ces bithérapies.

27. Posolgie et administration Victoza doit être administré une fois par jour, quel que soit le moment de la journée, indépendamment des repas. Il peut être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Afin d’améliorer la tolérance gastro-intestinale, la dose initiale de liraglutide sera de 0,6 mg par jour. Après au moins une semaine de traitement, la dose devra être augmentée à 1,2 mg. En fonction de la réponse clinique, après au moins une semaine de traitement, certains patients pourront être amenés à bénéficier d’une augmentation de la dose de 1,2 mg à 1,8 mg afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique. Une dose quotidienne supérieure à 1,8 mg n’est pas recommandée. Lorsque Victoza® est associé à un traitement par sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant devra être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie. Une autosurveillance glycémique n’est pas nécessaire pour ajuster la dose de Victoza®. Toutefois, lorsque Victoza® est associé initialement à un sulfamide hypoglycémiant, une autosurveillance glycémique pourra s’avérer nécessaire afin d’ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant.

28. Profil de sécurité d’emploi Le profil de sécurité d’emploi de Victoza® a été déterminé sur la base des résultats de cinq études cliniques, sur 26 semaines, contrôlées, randomisées, en double aveugle incluant 2 501 patients diabétiques de type 2 traités par Victoza®, dont 53,7 % étaient des hommes et 46,3 % des femmes. 508 patients (20,3%) traités par Victoza étaient âgés ≥ 65 ans et 66 patients (2,6%) étaient âgés ≥ 75 ans. Les patients ont été traités par Victoza® en association à la metformine seule, au glimépiride seul, en association à la metformine et rosiglitazone, ou en association à la metformine et glimépiride.

29. Les principaux risques identifiés associés à l’utilisation de Victoza® sont : 􀂃Le risque d’hypoglycémie : La plupart des épisodes d’hypoglycémie confirmée observés au cours des études cliniques étaient mineurs. Les hypoglycémies majeures peuvent survenir peu fréquemment avec Victoza® et ont principalement été observées lorsque Victoza® était associé à un sulfamide hypoglycémiant. Le risque d’affections gastro-intestinales: les nausées et les diarrhées étaient très fréquentes, alors que les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales et la dyspepsie étaient fréquents. Ces effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement et s’atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite du traitement.

30. A ce jour, certains risques potentiels ne peuvent pas totalement être exclus: Le risque d’altération de la fonction rénale due à une déshydratation liée aux effets indésirables gastrointestinaux : Les patients traités par Victoza doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux effetsindésirables gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique. Le risque de néoplasmes notamment les néoplasmes thyroïdiens. D’autres événements thyroïdiens tels que l’augmentation de la calcitoninemie et la formation d’un goitre ont été rapportés dans les études cliniques, en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Le risque de pancréatite: Lors des études cliniques à long terme réalisées avec Victoza, peu de cas de pancréatites aiguës (< 0,2%) ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë, à savoir une douleur abdominale intense et persistante. En cas de suspicion de pancréatite, Victoza® et tout autre médicament potentiellement mis en cause doivent être arrêtés. 􀂃Le risque d’immunogénicité : la formation d’anticorps anti-liraglutide chez 8,6 % des patients perte d’activité?

32. sujets de moins de 18 ans, femmes enceintes et allaitantes, patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique, chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin et une gastroparésie diabétique et chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV NYHA. - les effets d’un surdosage et d’une interaction potentielle avec la warfarine

33. Mesures mises en place dans le cadre du plan de gestion de risque (PGR) Le PGR européen, en complément de la pharmacovigilance classique, comprend : − La réalisation de 2 études observationnelles à long terme focalisées sur les risques de néoplasme, de cancer thyroïdien notamment les cancers médullaires de la thyroïde, de pancréatite et de complication cardiovasculaire. − La réalisation d’une étude clinique de morbi-mortalité cardiovasculaire à long terme (étude clinique internationale LEADERTM avec la participation de centres français). Cette étude permettra d’évaluer la survenue des risques identifiés et potentiels associés à Victoza® et de documenter la sécurité d’emploi chez les patients à haut risque cardiovasculaire. − 3 études précliniques chez des rongeurs évaluant le risque de survenue d’hyperplasie des cellules C, de cancer de la thyroïde et de pancréatites. − La mise en place d’un registre de cancers médullaires de la thyroïde aux Etats-Unis. − 2 études cliniques chez l’enfant et l’adolescent de 10 à 17 ans. Au niveau national, l’Afssaps a mis en place une surveillance de pharmacovigilance renforcée avec un suivi national de pharmacovigilance. L’Afssaps rappelle que tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de Victoza® doit être déclaré par les professionnels de santé au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de rattachement géographique

34. Médicaments et classes de médicaments faisant l'objet d'une surveillance renforcée au cours de leur commercialisation

35. Médicaments faisant actuellement l'objet d'une réévaluation du rapport bénéfice/risque

36. Médicaments dont l'AMM a été récemment suspendue, ou dont la commercialisation a été arrêtée ou est en cours d'arrêt

38. Coordination des agences Outil de la politique au médicament dans une perspective de sécurité sanitaire • Nécessité de faciliter la circulation d’information entre les différentes autorités publiques et de renforcer la cohérence de leurs actions • Création d’un comité de liaison des études post- AMM animé par la DGS et auquel participe l’AFSSAPS, la HAS, la DSS et la CNAMTS • Permettre le partage de l’information • Éviter les redondances • Clarifier les objectifs assignés aux études post-AMM permettre de tenir compte du paramètre Bénéfice également Simplifier la tache des industriels pour être sur à termes d’avoir les résultats de l’étude

39. «However, a system of this kind is only acceptable for prescribers if the new product offers substantial benefits in terms of efficacy, cost or convenience and where the true occurrence rate of significant AE’s may not yet be known.»* * Eleanor S. Segal and All, Risk management strategies in the post-marketing period. Drug Safety 2005;28 (11): 971-980

40. Les Plans de gestion des risques ont pour objectif de garantir la sécurité et le bon usage en condition réelle d'utilisation, tout au long de la vie des médicaments. permettre une meilleure connaissance des populations à risque et l'identification rapide des pratiques s'éloignant du bon usage. Permettant une réévaluation constante du rapport bénéfice / risque Importance des bases de données et de leur accès