Infertilidad

Dr. Rodolfo González Andérica
Departamento de Ginecología – Obstetricia
Infertilidad
FACTOR NEUROENDOCRINO
Hospital General Regional No. 36 - Instituto Mexicano del Seguro Social

Se conoce como factor ovárico endocrino a todos los aspectos
relacionados con alteraciones hormonales que se originan en el ovario o
afectan la función ovárica y que pueden condicionar un trastorno de la
fertilidad en la mujer.
Ginecol Obstet. 2006;52(1):70-79

Factor Neuroendocrino
Incidencia – Prevalencia
Infertilidad Factor Neuroendócrino
Female Infertility, Active Component Service Women, U.S. Armed Forces, 2000-2012

Templeton A. Infertility and the establishment of pregnancy – overview. Br Med Bull 2000; 56: 577–587.
Trastornos de la ovulación como causa de infertilidad en un 15–20%.

Fisiología – Regulación de Ciclo Menstrual
Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad
Fritz MD, Marc A.; Speroff MD, Leon. LWW (2011-12-16)

Control Neural
Secreción Endócrina
La reproducción comienza con el desarrollo del óvulo en el ovario

Las células neuroendócrinas son los prototipos de las células secretorias.
 Membranas excitables
 Vesículas de almacenaje
Clasificación:
• Endócrinas (Neuronas hipofisiotrópicas)
• Parácrinas (Neuronas Hipotalámicas)
• Autocrinas (Neuronas)
• Exocrinas
Williams Textbook of Endocrinology, CHAPTER 7, 103-174

AVP: Arginina vasopresina
OXY: Oxitocina (OXY)
SON: Núcleo supraóptico
paraventricular
PVH: Núcleo paraventricular
hipotalámico
PeVH: Núcleo hipotálmico
periventricular
Arc: Núcleo infundibular
LHA: área lateral hipotalámica
ACTH: Corticotropina
AgRP: Péptido Agouti
CRH: Hormona liberadora de
corticotropina
FSH: Hormona folículo estimulante
GH: Hormona de crecimiento
GHRH: Hormona liberadora de GH
GnRH: Hormona liberadora de
gonadotropina
LH: Hormona luteinizante
MCH: Hormona concentradora de
melanina
ORX: Orexina / Hipocretina
POMC: Proopiomelanocortina
TRH: Hormona liberadora de tirotropina
TSH: Hormona estimulante de tiroides
Williams Textbook of Endocrinology, CHAPTER 7, 103-174

Oogénesis
Desarrollo Folicular

Female Physiology Before Pregnancy
and Female Hormones
Guyton and Hall Textbook of Medical
Physiology.
Hall, John E., PhD. Published January
1, 2016. Pages 1037-1054. © 2016.

Sistema Hormonal Femenino
Jerarquías de Función
GnRh FSH - LH Estrógenos
Progesterona

GnRH
pyroGlu 1 -His2 - Trp3 -Ser4 - Tyr5
-Gly6 -Leu7 -Arg8 -Pr09 -Gly1 o-
NH2
Gen: Brazo corto de cromosoma 8
Estructura: 92 aminoácidos
Producción: Núcleo arcuato,
periventricular, paraventricular, área
preóptica.
Patrón Secretor: un pulso cada 90 – 100
minutos (fase temprana folicular) y cada 60
minutos en la fase folicular.
Vida media: 10 minutos
Receptores: Gonadotropo, 328 Aa,
carboxilo terminal a citoplasma.

GnRH
pyroGlu 1 -His2 - Trp3 -Ser4 - Tyr5
-Gly6 -Leu7 -Arg8 -Pr09 -Gly1 o-
NH2
Función: Liberación de LH
• Proteína G
• Activa AMPc – GMPc
• Interactúa con lisosomas, complejo de
Golgi (Caldmodulina, Proteína C) y
gránulos de LH.
Regulación:
 Inhibidores: Inhibina, B- endorfina,
GABA
 Estimuladores: Dopamina,
noradrenalina y serotonina.

LH
Gen: Brazo 6α, 11β y 19β respectivamente
Estructura: Se codifican 2 cadenas α – β, de
las cuales β de 121 Aa aproximadamente
Producción: Gránulos en cara ventral de
adenohipófisis.
Patrón Secretor: 55 minutos
Vida media: 90 - 500 minutos
Receptores: Células de la teca, 695 Aa,
carboxilo terminal a citoplasma.

LH
Función: Esteroidogénesis, ovulación.
 AMPc: Activa StAR
 StAR (Proteína aguda regulatoria de
esteroidogénesis): Reserva colesterol
 P450
Regulación:
 Inhibidores: Inhibina
 Estimuladores: Kisspertina, GPR54,
Leptina, activina.
J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3958-3966

Esteroidogenesis
Los sitios marcados corresponden a
sitios de interacción de LH

FSH
Gen: Brazo 6α, 11β y 19β respectivamente
Estructura: Se codifican 2 cadenas α – β, de
las cuales β de 121 Aa aproximadamente
Producción: Gránulos en cara ventral de
adenohipófisis.
Patrón Secretor: 55 minutos
Vida media: 90 - 500 minutos
Receptores: Células de la granulosa, 328
Aa, carboxilo terminal a citoplasma.

FSH
Función: Aromatización, selección
folicular, ovulación.
Regulación:
 Inhibidores: Activina.
 Estimuladores: Kisspertina, GPR54,
Leptina, inhibina.
J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3958-3966

ESTRÓGENOS
Gen: 15q21.1, que codifica CYP19
Estructura: Metabolito de 18 Carbonos,
anillo A aromatizado en C3 y grupo
hidroxilo o cetónico adicional terminal.
Producción: Células de granulosa
Patrón Secretor: 30 pg/ml en fase folicular
temprana, 300 pg/ml en fase
periovulatoria, 200 pg/ml en fase lútea.
Vida media: 13 Horas.
Receptores: Células de la granulosa, así
como células tecales, además de SHBG en
40%
Progestágenos
La progesterona es un esteroide de 21

PROGESTÁGENOS
Gen: 15q21.1, que codifica CYP19
Estructura: Metabolito de 21 Carbonos
Producción: Células de granulosa y teca
Patrón Secretor: 0.5 ng/ml, hasta 200
ng/ml en fase lútea.
Vida media: 7 a 8 Horas.
Receptores: Células de la granulosa, así
como células tecales, circula en el plasma
junto a la CBG (proteína transportadora
de cortisol).

Fisiología – Regulación Ovárica del Ciclo Menstrual

El folículo dominante asume el control
RETROALIMENTACIÓN Estradiol:
 Concentración
 Tiempo durante el cual se mantiene la
concentración
└ (>200 pg/ml por 50 h)
Los cambios de la frecuencia de pulsos de
GnRH se correlacionan con la duración de
la exposición a la progesterona.
Estrógenos:
 Retroalimentación positiva / negativa
└ Hipotálamo
└ Control de pulsos de LH
mediante secreción de
GnRH
Progesterona:
 Inhibidora en hipotálamo / Excitadora
en hipófisis
Los ciclos necesitan períodos de
actividad opioide hipotalámica alta por
β-endorfinas (fase media del ciclo y
fase lútea) y baja (durante la
menstruación).

RETROALIMENTACIÓN
Inhibina
Subunidades α y β
Unidas por enlaces disulfuro
Formas de inhibina:
Inhibina A: Alfa-BetaA
Inhibina B: Alfa-BetaB
Inhibina B (predominante)
GnRH – IGF
└ Reducen secreción de inhibina
Factor de crecimiento insulinoide I
Aumenta producción de inhibina.
La secreción de inhibina B potencia aún
más la reducción de FSH de los otros
folículos.
Vida media: 60 - 70 min
La inhibina pasa al control de LH, en fase
lútea
 Inhibina A predomina
 Contribuye a la supresión de la
FSH

RETROALIMENTACIÓN
Activina
 Células de la granulosa
 Células gonadótropas hipofisarias
Dos subunidades:
 β de las inhibinas A y B.
└ Variantes: beta C, beta D y beta E
Aumenta la secreción de FSH
 Inhibe las respuestas de prolactina,
ACTH y somatotropina
 Regula crecimiento y diferenciación
La inhibina y la folistatina bloquean los
efectos de la activina
Hay tres formas de activina:
 Activina A: BetaA-BetaA
 Activina AB: BetaA-BetaB
 Activina B: BetaB-BetaB
Antes de la ovulación
└ Suprime producción de progesterona
de la granulosa.

RETROALIMENTACIÓN
Folistatina
 Péptido secretado por células
hipofisarias
 Supresor de FSH
└ Consecuencia de GnRH al unirse
a activina
Funciones:
Inhibina inhibe acción de folistatina
Inhibe el crecimiento celular
La secreción hipofisaria de FSH puede
regularse significativamente por el
equilibrio entre activina e inhibina.

RETROALIMENTACIÓN
Factores de crecimiento insulinoides
(IGF I – IGF II)
 Polipéptidos monocatenarios
 Tres enlaces disulfuro
Gen:
 IGF – I codificado en brazo largo del
cromosoma 12
 IGF – II codificado en el brazo corto
del cromosoma 11
IGF – I  Síntesis hepática dependiente
IGF – II  Escasa dependencia de
somatotropina
Funciones:
 Proliferación y diferenciación
celulares.
 Proteínas fijadoras de IGF
 Péptidos no glucosilados
 Proteínas fijadoras de IGF: IGFBP-1 a
IGFBP-6
 Transporte de IGF en el suero
Regulación:
 Unión y secuestro de los IGF
 Receptores de IGF

RETROALIMENTACIÓN IGF – I:
 Síntesis de ADN
 Esteroidogénesis
 Actividad de la aromatasa
 Síntesis de receptores de LH
 Secreción de inhibina
El IGF-II
 Estimula la mitosis de la granulosa
Folículo preovulatorio
IGF – II
 Estimula esteroidogénesis
Receptores de IGF
Dos subunidades α y dos β
Unidas por enlaces disulfuro
Sitio de Receptores:
 En las células de la teca, granulosa y
de granulosa luteinizadas
 El estroma ovárico contiene
receptores del IGF-I.
Fase folicular temprana

RETROALIMENTACIÓN Folículo preovulatorio
IGF – II
 Proliferación de las células de la teca y
la granulosa
 Refuerza la estimulación de folículos
por gonadotropinas
IGFBP-1
 Inhibe la esteroidogénesis
 Inhibe proliferación de las células
luteinizadas de la granulosa
 Las concentraciones de IGFBP-1
descienden en respuesta a insulina

• Mitógeno / Suprime la regulación positiva de FSH
Factor de crecimiento epidérmico
• Células de granulosa luteinizada / Inducen la síntesis de
progesterona
Antirregulina / Epirregulina / Ligandos
• Análogo estructural del factor de crecimiento epidérmico
Factor de crecimiento transformador TGF-α

TGF-β
Inhibe producción de
andrógenos
Factor de crecimiento derivado de plaquetas
Modifica la producción
de prostaglandinas
Factor de crecimiento de los
fibroblastos
Mitógeno en
células de la
granulosa
En todos los
tejidos
productores de
esteroides
Estimulación
de la
angiogénesis
Estimulación
del activador
del
plasminógeno
Inhibición de la
regulación
positiva de la
FSH

Factor de
crecimiento
endotelial
vascular (VEGF)
Producido en granulosa en respuesta a LH
Células lúteas responden a gonadotropina coriónica con producción de VEGF
Angiopoyetinas Receptor endotelial (Tie 2)
Inhibidora sobre la angiogénesis
Sistema de la
interleucina 1
Estimula la síntesis ovárica de prostaglandinas
Factor de
necrosis tumoral
α (TNFα)
Fundamental en el proceso de apoptosis (atresia folicular / luteólisis)

Prorrenina
• Precursor
inactivo de renina
• Prorrenina-
renina-
angiotensina
• Estimulación de
esteroidogénesis
• Regulación del
metabolismo del
calcio,
prostaglandinas,
y angiogénesis
Proopiomelanocortina
• ACTH / β-
lipotropina / β-
endorfina
Adrenocorticotropina(ACTH)
• Inhibe la
producción de
andrógenos
• Suprimie
expresión del gen
P450c17
Hormonaantimülleriana
• Inhibe meiosis
del ovocito y
desarrollo
folicular

Sistema Hormonal FemeninoInhibidordelamaduracióndelovocito
(OMI)
• Inhibe la
actividad
proteolítica en el
seno del folículo Endotelina1
• Células
vasculares
endoteliales
• Inhibidor de la
luteinización
• Inducida por la
hipoxia asociada
a la granulosa
avascular
• Inhibe la
producción de
progesterona
Oxitocina
• En los folículos
preovulatorios y
en cuerpo lúteo
• Crecimiento y
desarrollo
folicular en el
ovario de los
primates

Fisiología – Ciclo Menstrual

CicloMenstrual Duración: 28 días
Frecuencia minima: 20 días
Frecuencia máxima: 45 días
Función:
• Liberación de un óvulo
• Preparación endometrial

Ciclo Menstrual
Jerarquías de Proceso
Fase
Lútea
Fase
Folicular
Ovulación

Fase Folicular
Endocrinología

ANTES DE
EMPEZAR…
• 1. La inhibina potencia y la activina inhibe la acción LH,
IGF-I, en la síntesis de andrógenos en la teca.
• 2. En la granulosa inmadura, la activina aumenta las
actividades de FSH, aromatasa (producción de estrógenos).
• 3. En la granulosa luteinizanda, la activina tiene actividad
mitógena directa e inhibe la esteroidogénesis
• 4. En la fase folicular, la producción de inhibina por la
granulosa está bajo el control de la FSH, en fase folicular
tardía se controla por LH.
• 5. Folistatina aumenta en el líquido folicular, reduce la
actividad de la activina.
• 6. En la fase folicular temprana, FSH y estradiol potencian
la secreción de inhibina B, aumentando el número de
células de la granulosa.
Los péptidos autócrinos-
parácrinos, no los estrógenos,
desempeñan la función
principal de regular el
crecimiento y el desarrollo de
los folículos

Fase Folicular
Proceso de 10 a 14 días
FOLICULO PRIMORDIAL
Ovocito:
Diploteno de profase meiótica
Desarrollo:
 Exitadores: Factor de crecimiento
transformador β (TGF-β), proteínas
morfogénicas óseas (BMP), activinas,
neurotrofinas
 Inhibidores: Inhibinas, hormona
antimülleriana (AMH)

Fase Folicular
FOLICULO PRIMARIO
 El ovocito aumenta de tamaño
 Se rodea de zona pelúcida
Granulosa sintetiza mas estrógenos que
andrógenos; aromatización inducida
por FSH mediada por AMPc.
FSH inicia la esteroidogénesis, estimula
crecimiento y proliferación
 Acción mitógena
 Andrógenos sustrato para la
aromatización
 Potencian actividad de
aromatasa

Fase Folicular
FOLICULO PRIMARIO
Andrógenos 5α-reducidos no pueden
convertirse en estrógenos
 Inhiben la actividad de la aromatasa
Los folículos progresarán sólo si FSH
está elevada y la LH baja.
El éxito de un folículo depende de su
capacidad para convertir un
micromedio dominado por los
andrógenos en un micromedio
dominado por los estrógenos

Fase Folicular
FOLICULO PRIMARIO
Neurotrofinas:
 Factor de crecimiento nervioso (NGF)
 Factor neurotrópico del encéfalo
(BDNF)
 Neurotrofina 3 , 5 (NT-3) 4/5 (NT-4/5)
Los ovocitos estimulan la glucólisis,
transporte de aminoácidos, síntesis de
colesterol en las células de la granulosa
por señales paracrinas y yuxtacrinas.
Regulación:
NGF para TrkA  Proliferación de las
células mesenquimatosas ováricas 
Síntesis de los receptores de FSH
Comunicación:
 Conectinas / gap junction alpha
Regulación: FSH (exita) LH (Inhibe)
 Folículo primordial  Folículo
primario

Fase Folicular
FASE FOLICULAR TEMPRANA
 Inicia con sangrado
 Días 1 – 4 de ciclo
 Comienza desarrollo progresivo de
una serie de folículos primarios
Granulosa Folículo Inmaduro
Activina
Potencia acción de
FSH
Aromatasa / Forma
receptores FSH -
LH
Suprime síntesis
tecal de
Andrógeno

Fase Folicular
FOLICULO ANTRAL
Estrógenos – FSH
└ Producen líquido folicular
Forma una cavidad
Estadio antral
Nutrición medio endocrino específico
Células de granulosa que circundan el
ovocito  cúmulo ovárico.
Sistema de dos células, dos
gonadotropinas
La actividad de la aromatasa de la
granulosa supera con mucho la
observada en la teca.

Fase Folicular
FASE FOLICULAR TARDÍA
 Día 8 a 10 de Ciclo
 Incremento de los estrógenos
o Valores máximos entre 40 y 50
horas antes del pico ovulatorio
de LH
 Pico ovulatorio de LH
 El folículo madura por completo
 Cavidad antral a diámetros de 15-
20mm.
 Endometrio aspecto proliferativa
 Moco cervical fluido, se cristaliza
después por cloruro sódico
GranulosaFolículoInmaduro
LH /
IGF II
Disminuye
Activina
Aumenta
andrógenos en
Teca
Aumenta
Inhibina β
Evita
luteinización
prematura

Fase Folicular
FASE FOLICULAR TARDÍA
Folículo
Domina
nte
Aumenta Actividad de
Aromatasa
Expresión de
receptores LH
FSH
Aumenta producción
de estrógenos
Mínima Codificación
Activina
Máxima codificación
Activina
FASE FOLICULAR
Síntesis y secresión
Aumento de tamaño
de folículos
Aumento
de
Inhibina A
GranulosaTeca
Inhibina B
prédominante
Folículo
Preantral
Aumento Síntesis Teca
Andrógenos
Una de las claves para el éxito de
la ovulación y de la función lútea es
la conversión de la producción de
inhibina en la reactividad de la LH
Control ahora por
LH

Fase Folicular
FOLICULO PREOVULATORIO
Granulosa:
 Aumenta de tamaño
 Adquiere inclusiones lipídicas
Teca:
 Se vacuoliza
 Adquiere vascularización
 Aspecto hiperémico
Oocito
 Meiosis
 Produce cantidades altas de
estrógenos
Estrógenos:
 Aumentan lentamente
 Después con rapidez hasta pico en las
24-36 h previas a ovulación
LH
 Pico se inicia cuando se alcanzan las
concentraciones máximas de E2
 Luteinización de la granulosa en el
folículo dominante  producción de
progesterona.
 Inhiben el crecimiento celular

Fase Folicular
FOLICULO PREOVULATORIO
Progesterona
 Aumento en retorno venoso del
ovario portador
 Receptores aparecen en la granulosa
 LH estimula expresión de receptores
progesterona en granulosa
(inhibiendo proliferación granulosa)
Inhibina
• Aumenta la producción de
andrógenos en las células tecales
La producción de andrógenos sirve a dos
propósitos:
 Función local para potenciar el
proceso de atresia
 Efecto sistémico para estimular la
libido.
Andrógenos
 Estimulación de libido
 Aumento de la actividad sexual

Ovulación
Regulación Endócrina

Ovulación Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad
 Días 12 a 14 de ciclo
 Estradiol  proporciona estímulo
ovulatorio
Ovulación
 10 a 12 h después del pico de LH
 24-36 h después de concentración
máximas de estradiol
 Aproximadamente a las 03:00 a.m.
 55% en el ovario derecho
 Aumenta AMPc inducido por LH
intrafolicular
 Disminución de inhibidor de
maduración de oocito OMI
Pico de LH
 34 a 36 h antes de la rotura del
folículo
 Duración total de 48 a 50 h
 Inicia la continuación de la meiosis
 Luteinización de la granulosa
 Síntesis de progesterona y
prostaglandinas
El cúmulo ovárico
 Carece de receptores LH
 No produce progesterona
 Responde a cambios físicos y
bioquímicos LH/FSH

El escape
 Cambios degenerativos del colágeno
de la pared folicular
 La pared folicular se adelgaza y estira
 La FSH, la LH y la progesterona
estimulan la actividad de enzimas
proteolíticas
 El pico de gonadotropinas libera
histamina
 Las enzimas proteolíticas se activan
en una secuencia metódica.
Granulosa y teca  expresan activador
del plasminógeno
Óxido nítrico
 Mantiene uniones intercelulares
 Resiste la reanudación de la meiosis
 Interrumpe la comunicación
intercelular
Progesterona
 Regula actividad proteolítica de
enzimas asociadas
 La progesterona aumenta la
distensibilidad de la pared del
folículo.

Detonantes:
 Prostaglandina
 Ácidos hidroxieicosatetraenoicos
└ Inhibición por la ciclooxigenasa 2
(COX-2)
El pico de FSH
 Factor inhibidor del pico de
gonadotropinas (GnSIF)
 Se produce en las células de la
granulosa bajo el control de la FSH
Plasmina  Colagenasa activa
El sistema del inhibidor
Evita la activación de plasminógeno
Se encuentra en células de granulosa
Control de sistema:
 Factor de crecimiento epidérmico
 Interleucina 1β
 Metaloproteinasas de la matriz

Fase Lútea
Control Endócrino

Fase Lútea Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad
 Día 22 a 23 de ciclo
 Inicia antes de la rotura del folículo
 Granulosa aumenta de tamaño,
aspecto vacuolado
 Acumulación de un pigmento
(luteína)
 Las células luteínicas tecales se
diferencian de la teca
Angiogénesis
 En respuesta a la LH
 Factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF)
 Angiopoyetina 1 se une a receptor Tie
2 (se mantiene hasta luteolisis)
 Angiopoyetina 2 a Tie 2 (colapsan
vasos en luteolisis)
La inducción de expresión de receptores
LDL (granulosa) se media por LH
Cuerpo lúteo:
 Células lúteas
 Células endoteliales
 Leucocitos
 Fibroblastos
Células inmunitarias
 Interleucina 1β
 Factor de necrosis tumoral α

 prostaglandinas
 factores de crecimiento
Las células endoteliales
 Endotelina 1 (mediador de luteólisis,
prostaglandinas y TNF)
 Factor de crecimiento endotelial
(impide angiogénesis)
Células Lúteas
 Esteroidogénesis en células grandes
 Mayoría de receptores LH – GCH en
células pequeñas
Duración de fase lútea:
De 11 a 17 días
El cuerpo lúteo degenera de 9 a 11 días
después de ovulación
Luteolisis
 Prostaglandina F2 estimulada por
estrógenos (estradiol)
 Óxido nítrico (estimula síntesis
prostaglandinas y disminuye
progesterona)
Estrógenos síntesis de receptores de
progesterona en endometrio

Luteolisis
 Desacoplamiento del sistema AMPc
de la proteína G
 Proliferación de metaloproteinasas
de la matriz (MMP) (inducidos por
activina a fibroblasto)
HGC
 Produce inhibidores tisulares de las
metaloproteinasas (TIMP)
 Aumenta folistatina y satura a
activina

El éxito es la conversión en un folículo
dominante estrogénico, dos pautas:
 Interacción local entre estrógenos y FHS en
el folículo
 Efecto de los estrógenos sobre la secreción
hipofisaria FSH (negativo)
SELECCIÓNFOLICULAR
TFN - AMH: Células de granulosa…

Siguiente Ciclo
REANUDACIÓN DE CICLO
Los factores esenciales son la GnRH, la
FSH, la LH, el estradiol, la progesterona y
la inhibina.
Reclutamiento de nuevo folículo
 Incremento selectivo de FSH (2 días
antes de menstruación)
 Disminución de los esteroides lúteos
 Disminución de la inhibina
 Cambio en la secreción pulsátil de
GnRH.
La inhibina B,
 Regulación de LH (mínima en fase
lútea), inhibición de FSH
La inhibina A
 Regulación de LH, (pico en fase lútea)
Disminución de secresión de inhibina A
 evita inhibición de la FSH
La activina potencia actividad de GnRH y
Folistatina la inhibe

Seguimiento del Desarrollo Folicular

SEGUIMIENTO FOLICULAR
Inicio de ciclo
 Estructuras quísticas de 2 a 4 mm de
diámetro
Días 5 a 7
 Folículos reclutados visibles
Días 8 a 12
 Se distingue folículo dominante

SEGUIMIENTO FOLICULAR
Tasa de crecimiento:
 1.5 a 2.5mm por día
 Previo a ovulación mínimo de 15 a
18mm (3 o 4 días previos)
Signos predictivos de ovulación
 Halo perifolicular
 Iiregularidad de sus bordes
 Pequeña prominencia (cúmulo
ooforo)
 Mittelschmerz

Abordaje

Causas de anovulación
 Hiperprolactinemia
 Hipotiroidismo
 Síntomas climatéricos
 Medicamentos
 Síndrome de ovarios poliquísticos
 Anomalías cromosómicas
 Obesidad
 Hiperandrogenismo
 Galactorrea
Historia
Amenorrea
Anovulación

Exámenes
Progesterona
 A mitad de fase lútea
 Valora ovulación (valor > 30nmol/l)
 Niveles Borderline (15–30 nmol/l)
o Muestra en destiempo
Gabinete – Laboratorio
 Test de supresión progesterona
 Testosterona > 5 nmol/l
 17-hidroxiprogesterona
 Test de supresión con dexametasona
 US Pelvis, TAC Adrenales
Best Practice & Research Clinical
Obstetrics and Gynaecology 26
(2012) 757–768

EXAMENES
3 – 5 días de ciclo
(fase folicular
temprana):
LH, FSH, E2, 17-HP, andrógenos
Cualquier día: PRL, TSH, T3, T4, T4 libre
20 – 23 días de ciclo
(fase lútea media)
P4
Amenorrea u
oligomenorrea:
Cualquier día, o después
de supresión
Hipofisiario: LH, FSH, PRL y
TSH; de origen
Ovárico: E2, P4, A4, T total, T
libre
Suprarrenal: Cortisol, DHEA,
DHEAS, 17-HP
Tiroideo: T3, T4, T4 libre

Principales Trastornos
 Síndrome de ovario poliquístico,
 Hiperplasia suprarrenal no clásica (tardía)
 Amenorrea hipotalámica
 Falla ovárica prematura
 Hipotiroidismo
 Hipertiroidismo
La clave es el estudio del ciclo menstrual.
Morán, C. (2006). FACTOR OVÁRICO ENDOCRINO. Revista Peruana de Ginecología y Obstetricia, 52(2) 70-79.

Síndrome de Ovario Poliquístico
Generalidades:
 Trastorno endocrino – metabólico
 Probable origen genético
 Afecta a 6% de mujeres en edad reproductiva
 80% de las pacientes con hiperandrogenismo
J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3078-82.
Arch Med Res. l994; 25: 311-4

Síndrome de Ovario Poliquístico
Criterios diagnósticos:
 Oligoovulación o anovulación
 Hiperandrogenismo clínico o
bioquímico
 Ovarios poliquísticos
Dos de los tres criterios mencionados
Etiología:
 Disfunción gonadotrópica
 Anormalidades metabólicas
(resistencia a insulina)
Tratamiento:
 Dirigido a anovulación
Fertil Steril. 2004; 81: 19-25. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 453-62.

Hiperplasia Suprarrenal
Generalidades:
 Enfermedad autosómica recesiva
o Hiperandrogenismo adquirido
(No clásica)
o Hiperandrogenismo congénito
(Clásica)
 Prevalencia
o 0,05% a 0,1%
o 1% a 10% de pacientes con
hiperandrogenismo
Cuadro Clínico:
 Pubarca prematura
 Estatura baja
 Oligomenorrea o amenorrea
 Hirsutismo
 Acné
 Alopecia
 Trastorno de fertilidad
Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: 1468-74. J Endocrinol Invest. 1998; 21: 707-20.

Hiperplasia Suprarrenal
Diagnóstico:
Determinación de 17-HP
 17-HP > 10 ng/mL hace el
diagnóstico
 17-HP < 2 ng/mL, se descarta
diagnóstico
 17-HP entre 2 ng/mL y 10 ng/mL
Prueba ACTH  Si 17-HP > 10 ng/mL, se
confirma diagnóstico
Tratamiento:
Supresión con glucocorticoides
 Dexametasona
o 0,25 a 0,5mg/día
 Prednisona,
o 5 a 7 mg/día
 Hidrocortisona
o 10 a 20 mg/día
Si pese a 4 meses de tratamiento no
responde  Clomifeno
Fertil Steril. 1999;72:915-25 Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: 1468-74.

Hiperprolactinemia
Cuadro:
 Amenorrea
 Oligomenorrea
 Galactorrea
Prevalencia:
 4% de la población femenina
 30% de pacientes con
amenorrea
Causas:
 Tumor hipofisiario
 Lesión de tallo hipofisiario
 Hipotiroidismo
 Irritación de pared torácica
 Falla renal crónica
Fertil Steril 1987; 47: 785-91
Speroff L. Gynecologic endocrinology and infertility. USA: LW&W. 2002
Fármacos:
 Antieméticos
 Antihipertensivos
 Antisicóticos
 Anticonceptivos
 Tranquilizantes
Disfunción hipotálamo-hipofisiaria
(idiopática).
Fisiológicas:
 Estrés
 Sueño
 Estado posprandial
 Estímulo mamario.

Hiperprolactinemia
Diagnóstico:
 Determinación de PRL
o > 25 ng/mL
Diferencial:
 Adenomas hipofisiarios
 Microadenomas (menor a 10mm)
 Macroadenomas (mayor a 10 mm)
Hiperprolactinema > 100 ng/mL
Tratamiento:
 Agonistas dopaminérgicos,
o (Bromocriptina, lisurida,
pergolida, quinagolida y
cabergolina)
Bromocriptina
(1,25 a 10,0 mg/día)
Cabergolina
(0,5 a 3,0 mg/sem)
Control cada 3 meses para evaluar
Speroff L. Gynecologic endocrinology and infertility. USA: LW&W. 2002

Hipotiroidismo
Prevalencia:
 1 a 2%
Cuadro:
 Oligomenorrea o amenorrea
 Incremento de PRL en respuesta a TSH
 Menorragia
 Aumento de peso
 Estreñimiento
 Intolerancia al frío
 Somnolencia
 Bradilalia
 Retención de líquidos
 Hipertensión
 Bradicardia
 Ataxia
Thyroid. 1998; 8: 1179-83.
Etiología
 Autoinmune
Diagnóstico:
 TSH aumentada - T4 disminuida
Subclínico:
 TSH aumentada y T4 normal
Tratamiento:
 T4
o 25 a 50 mcgr/día
o Hasta 150 – 300 mcgr/día
Control cada 2 meses

Hipotiroidismo
Prevalencia
 1 a 2% en las mujeres
Etiología
 Enfermedad de Graves.
 (Autoanticuerpos con actividad de
TSH)
Síntomas
 Irregularidades del ciclo
 Nerviosismo
 Irritabilidad Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003;111:305-18
 Intolerancia al calor
 Pérdida de peso
 Sudoración
 Palpitaciones
 Diarrea
 Bocio
 Exoftalmos
 Taquicardia
 Temblor
 Piel caliente y húmeda
 Edema pretibial

Hipotiroidismo
Diagnóstico
 TSH muy disminuida – Aumento T3 o
T4
 Subclínico: TSH suprimida y niveles
normales de T3 - T4.
Tratamiento
 Inhibición de la secreción de
hormonas tiroideas
 Control de sus efectos en los tejidos
 Tratamiento causal
 Fármacos antitiroideos (metimazol)
 Tratamiento definitivo: yodo
radioactivo
Metimazol
 10 a 20 mg/día, cada 8 h
 Efecto en 2 a 4 semanas
 Mantenimiento es 5 a 10 mg/día
Embarazo – Metimazol:
 Causa bocio y cretinismo

Amenorrea Hipotalámica
Disminución de pulsatilidad de GnRH
Diagnóstico de exclusión
Cuadro:
 Bajo peso
 Fase lútea deficiente / Anovulación
 FSH – LH Normal o disminuida
Exploración física:
 Lanugo
 Hipercarotenemia
 Presión arterial baja
 Bradicardia
Endocrinology. Ch. 3. London: Arnold. 1996: 38-9
Diagnóstico:
 LH – FSH Bajas
 Cortisol aumentado
 PRL normal
 Ingesta compulsiva
 Vómito
 Estreñimiento
Tratamiento:
 Terapia sustitutiva hormonal
 Mezclas de estrógenos y
progestágenos

Falla Ovárica Prematura
En 0,6% de las mujeres
10% de los casos de amenorrea
Cese de la función ovárica antes de los 40
años
Etiología
 Desconocida en mayor parte
 Déficit de folículos ováricos
 Alta tasa de atresia folicular
Diagnóstico
 FSH - LH aumentadas
 E2 bajo
Endocrinology. Ch. 3. London: Arnold. 1996: 38-9
 Galactosemia
 Miastenia grave
 Púrpura trombocitopénica idiopática
 Artritis reumatoidea
 Vitíligo
 Anemia hemolítica autoinmune
Solo se logra inducción de ovulación
cuando relación FSH/LH es menor de 1 -
E2 mayor de 50 pg/mL
En la mayor parte de los casos, no hay
recuperación

Fase Lútea Deficiente
Cuadro:
 Pérdida gestacional recurrente
 Niveles bajos de P4
 Falla en la implantación
Criterios:
 Disfunción ovulatoria
 Desfase endometrial en la fase lútea
mayor a dos días
 Fase lútea corta (menor de 13 días)
Epidemiología:
 4% de trastornos de fertilidad
 5% de los casos de pérdida repetida
temprana del embarazo
Speroff L. Gynecologic endocrinology and infertility.
USA: LW&W. 2002
Fisiopatología:
 Trastorno en la pulsatilidad de GnRH
 Secreción folicular de FSH baja
 Secreción preovulatoria y lútea de LH
bajas
 Secreción disminuida de estrógenos y
P4 en la fase lútea
Diagnóstico:
 Determinación de P4
 Persistentemente baja

Fase Lútea Deficiente
Speroff L. Gynecologic endocrinology and infertility.
USA: LW&W. 2002
Tratamiento
 Estímulo de inducción con clomifeno
 Restitución de función lútea con (hCG)
o Dosis de 1500-2500 UI IM cada 2
a 3 días
 Progesterona vía vaginal
o Dosis de 50-100 mg/día
 Caproato de 17-hidroxiprogesterona
o IM Semanal, en caso de
embarazo

Manejo
Infertilidad

INDUCCIÓN DE OVULACIÓN
Control de Peso

Reducción de Peso
Obesity can affect reproduction
through fat cell metabolism, steroids
and secretion of proteins such as
leptin and adiponectin and through
changes induced at the level of
important homeostatic factors such as
pancreatic secretion of insulin,
androgen synthesis by the ovary and
sex hormone-binding globulin (SHBG)
production by the liver.

Reducción de peso
 Una pérdida del 5% del peso
puede restaurar la función
 Ingesta de 500–1000 kcal/día ha
resultado ser efectivo reduciendo
7–10% del peso a 6–12 meses

Agonistas Dopaminergicos

 Bromocriptina
o 2.5–20 mg/día en dos o
tres dosis
 Cabergolina
o 0.25mg 1 o 2 veces por
semana
 Quinagolida
o 75 – 150 mcgr /día,
administración diaria

Anti – Estrógenos

Citrato de Clomifeno
 Primera línea de
tratamiento de Grupo II
OMS Anovulación
 Análogo de estrógenos
 Mecanismo competitivo
 Incrementa secreción de
GnRH endógena

 50 mg/día por 5 días
después de iniciado ciclo
 No existe evidencia de
eficacia a dosis altas
 La ovulación debe ocurrir 5 a 10 días después de la última tableta.
 Se puede incrementar 50mg día a la dosis inicial hasta 150 mg/día como máximo
Citrato de Clomifeno

Citrato de Clomiféno
 Ovulación 73%
 Embarazo 36%
 Nacimiento 29%
 Tratamiento limitado a 6 ciclos
 Hasta 12 ciclos según valoración

Clomifeno - HGC
 No diferencia significativa en
tasas de embarazo entre
administración o no de hCG
 No diferencias en incidencia de
aborto o gestación múltiple
 hCG únicamente para falla en
ruptura folicular

Inducción de Ovulación
 7–10% de inducciones con clomifeno son gemelos
 0.5–1% son gestaciones de alto orden fetal

Tamoxifeno
• Estructuralmente parecido a
clomifeno
• 20–40 mg/día por 5 días
después de iniciado el ciclo
Clomeifeno Vs Tamoxifeno
• Tasas similares de ovulación y
gestación por ciclo
• Sin embargo fuera de uso…

AGENTES SENSIBILIZANTES DE
INSULINA
Estos agentes pueden incrementar la respuesta de insulina en los tejidos blanco, disminución de
hiperinsulinemia compensatoria

INHIBIDORES DE AROMATASA
Infertilidad

Inhibidores de Aromatasa
 Inhiben conversión de androstenediona a estradiol
 Inhiben conversión de testosterona a estrona
 Bloquean producción de estrógeno
 Incrementa secreción de FSH
Letrozol
 Inhibidor de tercera generación
 Vida media corta
 Mínima supresión en endometrio
 2.5 - 5 mg/día por 5 días
 20mg/dosis Monodosis
 Comenzando posterior a primer día
de ciclo

 Fuera de uso
Indicaciones:
 Pacientes con SOP
Clomifeno
resistente

Inhibidores de Aromatasa
 Letrozol 8.3% Vs Clomifeno 9.1% en tasas de gestaciones gemelares

ANÁLOGOS DE GNRH
Infertilidad

GNRH
 Administración pulsátil
 Indicada en tratamiento de
anovulación hipogonadotrofica
 Por disfunción hipotalámica y no
factor orgánico de pituitaria
Tasas de gestación de 80% y 93%
después de 6 a 12 ciclos de
tratamiento
Fertil Steril 1991; 55: 266–271.

FSH / LH
Indicaciones:
 FSH – LH en
hipogonadismo
hipogonadotrofico
 Mejor resultado que
esquema simple de FSH

Step Up Protocol
 Monitorización de FSH sérica
 Dosis inicial: 37.5 - 75 IU/día
 Dosis reforzamiento: Incremento 37.5 UI/semana
 Dosis Máxima: 225 UI/día
 Meta terapéutica: Uno o dos folículos de 18mm
 Se administra disparo de HGC

Step Down Protocol
 Mimetiza ciclo hormonal
 FSH 150 IU/día a partir de día 2 o 3 de ciclo
 Monitorización ovárica ecosonografica cada 48 horas
 Cuando folículo dominante alcanza 10mm
└ Reducción de dosis a 112.5 IU/día por 72 horas
 Mantenimiento de 75 UI/día hasta disparo de hCG

¿Cuál es el mensajeGRACIAS…

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