1) O documento discute a fisiopatologia da enxaqueca, incluindo a teoria da hiperexcitabilidade cortical e o papel do glutamato e dos canais iônicos. 2) É analisado o mecanismo de ação de anestésicos locais, sugerindo que interagem com a bicamada lipídica da membrana celular. 3) Aborda o diabetes neonatal, distinguindo as formas transitória e permanente.

1. QUESTÃO 1
Com a descrição do professor Aristides Leão, um brasileiro de destaque na
área da fisiopatologia das cefaléias, que relatou a depressão alastrante cortical, ou
depressão alastrante de Leão, pôde relacionar o fenômeno clínico da aura da
enxaqueca com tal mecanismo, que, mais recentemente, pôde ser observado em
estudos de neuro-imagem funcional no ser humano. Através das ferramentas de
neurofisiologia, sedimentou-se a importância da hiperexcitabilidade cortical, que
explica a fotofobia, fonofobia, osmofobia presentes na enxaqueca. Dando um passo
adiante, a teoria de que a irritabilidade do humor tão presente nos períodos críticos e
intercríticos da enxaqueca seria também resultado de uma hiperexcitabilidade cortical
mesolímbica.
Com a avalanche de descobertas de mutações e polimorfismos relacionados à
enxaqueca, o componente genético contribuiu para o entendimento da
hiperexcitabilidade cortical e da aura e abre a perspectiva de ser a enxaqueca uma
doença de canais iônicos, assim chamada canalopatia. No entanto, outros
sistemas também são sugeridos como importantes na fisiopatologia da enxaqueca
através dos estudos genéticos. Stephen Peroutka levantou o importante papel da
dopamina na enxaqueca, estrada que vem sendo explorada cada vez mais em
estudos na área das cefaléias. O sistema adrenérgico também vem sendo estudado
por alguns grupos de pesquisa.
O sistema nervoso central sofre grande influência de aminoácidos. Os
aminoácidos são divididos em inibitórios e excitatórios em relação à sua função no
cérebro. O maior neurotransmissor excitatório no cérebro é o glutamato e o de maior
importância inibitória é o ácido gama-amino-butírico (GABA). Ambos ativam receptores
ionotrópicos (GABA-A, ligantes a canais iônicos) e metabotrópicos (GABA-B, G
protein-coupled) e são geralmente associados a comunicação neural. São
identificados atualmente 16 subunidades de receptores de glutamato ionotrópicas e 8
metabotrópicas, assim como 21 ionotrópicas e 2 metabotrópicas de GABA. Os
receptores de glutamato ionotrópicos são NMDA (NR1, NR2A-D, NR3), AMPA (GluR1-
4), e cainato (GluR5-7, KA1,2), e os metabotrópicos são classificados em grupo 1
(mGlu1,5) grupo 2 (mGlu2,3) e grupo 3 (mGlu4,6,7,8).
O glutamato vem sendo responsabilizado e tido como crucial no
desenvolvimento dasensitização central na fisiopatologia da cefaléia. Mostramos
em estudo recente que os níveis de glutamato no líquido cefalorraquidiano de
pacientes com enxaqueca crônica estava aumentado comparado a controles e
ainda mais aumentados naqueles com comorbidade com fibromialgia. A

2. fibromialgia consiste em um processo de sensitização central caracterizada pela
alodínia de pressão presente nos pontos dolorosos característicos da síndrome.
Portanto, os mecanismos que levam o cérebro do migranoso apresentar
elevado nível de excitabilidade neuronal parecem ser baseados, principalmente,
em alterações do funcionamento dos canais iônicos, especialmente dos canais
de cálcio, em disfunções mitocondriais que alteram o metabolismo energético
neuronale, finalmente, na constatação de que o cérebro do paciente migranoso
possui baixos níveis de Mg++.
A sensibilização do neurônio central do sistema trigeminal acontece
quando ocorre a estimulação repetitiva do aferente primário, que leva à liberação
contínua de glutamato na sinapse com o neurônio de 2ª ordem, o qual promove
a remoção da molécula de Mg++ dos receptores NMDA permitindo a entrada de
cálcio e conseqüente alteração gênica dessa célula. Esse fenômeno parece estar
presente nos ataques prolongados de migrânea
QUESTÃO 2
Dentre as teorias sobre o mecanismo de ação de anestésicos locais (AL)
podemos destacar as que tentam explicar efeitos diretos sobre a proteína canal de
sódio, ou aquelas que enfocam os efeitos da interação dos anestésicos com a fase
lipídica membranar. Sabe-se que há uma correlação direta entre a hidrofobicidade
da molécula anestésica (medida pelo coeficiente de partição) e a sua potência
clínica. Sendo assim, é natural pensar que qualquer que seja o mecanismo de
ação dos AL ele deve passar por uma interação com a bicamada lipídica. Os
anestésicos na sua forma neutra são os que podem melhor explicar este tipo de
interação, pois possuem maior hicrofobicidade em relação à forma protonada.
Ao escolhermos os anestésicos para este estudo, a Benzocaina (BZC, um éster)
nos chamou atenção, pois é um composto que não se protona em pH fisiológico.
Para que pudéssemos compara-la com outros anestésicos, escolhemos a Lidocaina
(LDC, uma amino-amida) e a Tetracaína (TTC, uma amino-éster) ambas já
anteriormente estudadas em nosso laboratório (de Paula & Schreier, 1995) e que
possuem amina ionizável em pH próximo a 7,4. Porém, todos os experimentos com
LDC e a TTC foram realizados em pH 10,5 para que estivessem na forma
desprotonada.

3. QUESTÃO 3
O diabetes neonatal (DN) é uma condição rara caracterizada por hiperglicemia,
que necessita de tratamento com insulina, diagnosticado nos primeiros meses de vida.
Clinicamente pode ser classificado em DN transitório quando ocorre remissão da
doença em poucos meses, podendo haver recorrência posterior; ou permanente
quando, como o nome indica, não ocorre remissão. Ambas as condições são
geneticamente heterogêneas; entretanto a maioria dos casos de DN transitório é
decorrente de anormalidades da região de imprinted no cromossomo 6q24. Mutações
ativadoras em heterozigose no gene KCNJ11, que codifica a subunidade Kir6.2 do
canal de potássio ATP-sensível, são a causa mais comum de DN permanente.
QUESTÃO 4
Formação reticular é uma parte do tronco cerebral (ou tronco encefálico) que
está envolvida em ações como os ciclos de sono, o despertar e a filtragem de
estímulos sensoriais, para distinguir os estímulos relevantes dos estímulos
irrelevantes. A sua principal função é ativar o córtex cerebral.
A formação reticular e outras estruturas do tronco encefálico, determinam como
se expressam pelo corpo as descargas neuronais, normais ou anormais. Tais
descargas, que trazem como resultado geralmente transtornos somáticos, podem ser
desviadas destas estruturas para buscar outras formas de saída. Cada célula de
nosso corpo, tem um limiar potencial de energia entre 40 e 90 minivoltz, funcionando
como minibaterias de potássio – elemento chave para qualquer movimento, até
mesmo dos olhos (processo de despolarização celular) – Cremos, que os
desencadeares epiléticos, estejam diretamente relacionados com as concentrações de
potássio no organismo, desencadeando liberações de correntes de energia
desordenadamente.
“O cloreto de potássio age resumidamente da seguinte maneira: quando injetado o
potássio de difunde amplamente pelo organismo e em grandes doses vai causar uma
descompensaçao nos impulsos elétricos condutores do coração que entra em "tilt" e primeiro
ha uma intensa arritmia e logo em seguida uma queda brusca nos batimentos.”
Alguns medicamentos e certas condições provocam o deslocamento do potássio para
dentro ou para fora das células, afetando significativamente a concentração de

4. potássio no sangue.
A hipercalemia (concentração sérica alta de potássio) é uma concentração sangüínea
de potássio superior a 5,0 miliequivalentes (mEq) por litro de sangue. Em geral, a
hipercalemia é mais perigosa que a hipocalemia. Uma concentração de potássio
superior a 5,5.
O KCL faz parada cardíaca quando uma concentração superior a 5,5 mEq
por litro de sangue começa por afetar o sistema de condução elétrica do
coração. Se o nível no sangue continuar a aumentar, o ritmo cardíaco torna-se
anormal e o coração pode deixar de bater.