1. Neurobiologia da adição:
base do tratamento de
transtornos
pelo uso de substancias
Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda
Professora Associada do Departamento de Farmacologia
Professora do Programa de Mestrado e Doutorado em Farmacologia
Mestre em Farmacologia e Doutora em Psicobiologia
E-mail: boerngen@ufpr.br
2. Níveis de tratamento
Drogas aguda intoxicação – mecanismos de
ação efeitos centrais e periféricos
crônica contra-adaptação
Tolerância
Sindrome de Abstinência
dependência/adição
efeitos deletérios (3 estágios)
centrais e
periféricos
3. Classificação de Chalout Psicoativos (1971)
• Depressores ou Psicolépticos
• Álcool, benzodiazepínicos ansiolíticos, hipnóticos, inalantes,
opióides, antipsicóticos.
• Estimulantes ou Psicoanalépticos
• Cocaína, anfetaminas, nicotina, xantinas, outros.
• Inibidores da MAO, tricíclicos, Inibidores Seletivos da
Recaptação de monoaminas.
• Perturbadores ou Psicodislépticos (Alucinógenos)
• Naturais: maconha, mescalina, psilocibina, ayuhasca
• Sintéticos: LSD, MDMA (ecstasy), fenciclidina, quetamina,
anticolinérgicos, outros.
4. DROGA: Substância química ou mistura de substâncias
que altera a função biológica e possivelmente a sua
estrutura (OMS, 1981)
DROGA PSICOATIVA: São as drogas que alteram o
comportamento, humor e cognição, agindo nos neurônios
e assim afetando o sistema nervoso central (OMS, 1981)
DROGA PSICOTRÓPICA: São as drogas que alteram o
comportamento, humor e cognição, possuindo
propriedade reforçadora sendo, portanto, passíveis de
auto-administração (OMS, 1981). Em outras palavras,
essas drogas podem levar ao abuso e à dependência.
5. Drogas e alimentos podem atuar tanto como
reforçadores positivos como negativos:
Exemplos:
Positivo: comida sabor particularmente agradável
droga efeito de euforia, prazer, alteração da
consciência, inserir-se no “grupo”
Negativo: comida
alivia a fome (estado desagradável)
droga alivia os sintomas de uma síndrome de
abstinência, ou ansiedade, dor, outros
6. MECANISMO NEUROBIOLÓGICO
COMUM ENTRE AS DROGAS
LIBERAÇÃO DE DOPAMINA NO NÚCLEO ACCUMBENS
• Ativação das vias de Reforço/Recompensa Cerebral:
vias mesolímbica e mesocortical
7. O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a capacidade de
ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando a liberação de dopamina (DA) no
núcleo accumbens.
E. J. Nestler 2005
9. Questões centrais da Adição
• Como episódios repetidos de liberação aumentada de
DA transformam o comportamento de procura à
droga em uso compulsivo? ( DA importante na iniciação
ao uso)
• Por que muitos indivíduos experimentam uma droga
mas “poucos” se tornam dependentes.
• Por que o risco de recaída persiste por anos após a
suspensão do uso crônico?
• Como as pistas relacionadas à droga passam a
controlar o comportamento?
10. Teorias da Adição
• Teoria da dependência
• Teoria da automedicação
• Teoria da alostase hedônica
• Teoria do aprendizado aberrante
• Teoria do incentivo-sensibilização
11. Teorias da Dependência
• Teorias mais antigas focalizavam a
dependência física como um fator causal da
adição
• O uso repetido da droga produz
neuroadaptações homeostaticas que levam à
tolerância e dependência
12. Teorias da Dependência
• A suspensão do uso da droga produz sintomas
desagradáveis da retirada (SA) (sintomas
físicos, anedonia, disforia)
• De acordo com essas teorias o uso compulsivo
da droga é mantido para evitar a sindrome de
abstinência (assim…. Relacionado com reforço
negativo)
13. Teorias da Dependência
• Limitações das teorias da dependência :
• recaída ocorre na ausência da SA
• Drogas com SA não-típica causam forte
fissura e recaída (ex. Cocaina)
• Pistas associadas à droga produzem craving
e induzem recaída
14. Teoria da automedicação
• Uso continuado da droga para aliviar um
transtorno (reforço negativo)
• Deveria haver forte relação causal entre
transtornos psiquiátricos e abuso/dependencia
• Transtorno de conduta na infância
Transtorno de personalidade antissocial
(TPAS) no adulto. 67% do TPAS são
alcoolistas e 20% dos alcoolistas tem TPAS
15. COMORBIDADES PREVALÊNCIA
Comorbidade entre transtornos por uso de álcool e outras drogas atual e na
vida e outros transtornos psiquiátricos - Odds ratios (NLAES, NCS e ECA)
ATUAL NA VIDA
TRANSTORNO ESTUDO T. USO T. USO T. USO T. USO
ÁLCOOL OUTRAS ÁLCOOL OUTRAS
DROGAS DROGAS
USO OUTRAS
DROGAS NLAES 25,1 - 13,0 -
NCS 20,6 - 13,7 -
ECA 7,8 - 5,8 -
DEPRESSÃO
MAIOR NLAES 3,7 7,2 3,6 5,2
NCS 2,6 3,0 1,9 2,4
ECA 2,7 3,4 1,9 3,5
MANIA NCS 5,6 5,7 4,9 7,4
ECA 3,8 3,2 4,6 -
TOC ECA 3,4 3,4 2,1 3,3
FOBIA NCS 2,3 3,9 1,7 2,2
ECA 1,7 1,7 1,4 1,8
PÂNICO NCS 1,4 3,9 1,6 3,0
ECA 4,6 1,0 2,6 3,1
TAG NCS 2,7 5,0 2,0 2,9
ESTRESSE
POSTRAUMÁTICO NCS 2,2 2,9 1,7 3,2
PERSONALIDADE
ANTISSOCIAL NCS - - 11,3 11,5
ECA - - 14,6 8,9
ATUAL: ECA e NCS, 6 meses; NLAES, 12 meses
16. Teoria da automedicação
• Transtorno de conduta na infância Transtorno de
personalidade antissocial (TPAS) no adulto:
• Padrões persistentes de impulsividade
• Dificuldade de resposta à punição
• Agressividade e comportamento criminal
• Busca de novidade e sensações novas
• Extroversão, ausencia de evitar perigo
• Relacionado com alcoolista tipo 2/tipo B (precoce, curso
grave, criminalidade, outras drogas)
• 67% do TPAS são alcoolistas e 20% dos alcoolistas tem TPAS
17. Teoria da Alostase Hedônica
• Uso repetido leva à redução do firing dos
circuitos do reforço positivo gera
estresse cronico afeto negativo força
dominante em direção à droga (craving)
18. Teoria da Alostase Hedônica
• Agudamente:
• Drogas ativam HPA e lib CRF
• Estresse, CRF e GC auto-admnistração
• Auto-administração na aquisição GC
• Cronicamente:
• Estresse disfunção do reforço + (DA)
• Afeto negativo recaída
19. Impulsividade – reforço positivo
Ciclo da adição:
Preocupação / craving aquisição e transição
Intoxicação / binge manutenção
Abstinência / estado emocional negativo recaída
↑CRF ↑Estresse
↑NA Sistema anti-reforço
↓Reforço
↓NPY
Compulsividade – reforço negativo
Alostasia
20. Teorias do Aprendizado Aberrante
• A adição às drogas é resultado de
processos aberrantes de aprendizado
promovidos pelas drogas
• Este aprendizado aberrante pode envolver
várias formas de aprendizado:
21. Teorias do Aprendizado Aberrante
1) Aprendizado R-O - resposta direcionada ao
objetivo
2) Aprendizado S-R - resposta condicionada
ao estímulo (hábito)
3) Aprendizado S-S - resposta condicionada
a pistas
22. Teorias do Aprendizado Aberrante
Robbins and Everitt (1999)
• Efatizam o aprendizado S-R (hábito)
• Uso cronico da droga resulta na transição
da procura direcionada à droga
(aprendizado R-O) para a procura habitual
pela droga (aprendizado S-R)
23. Teorias do Aprendizado Aberrante
Di Chiara e colaboradores (1998)
• Enfatizam o aprendizado S-S
• Uso crônico da droga fortalece as
associações estímulos-droga de maneira que
os estímulos associados à droga adquirem a
habilidade de controlar o comportamento
24. Teoria do Aprendizado Aberrante
• Uso cronico da droga resulta na transição da
procura direcionada à droga (aprendizado R-O)
para a procura habitual pela droga
(aprendizado S-R)
• Uso crônico da droga fortalece as associações
estímulos-droga de maneira que as pistas
associadas à droga (estimulos extero e
interoceptivos) adquirem a habilidade de
controlar o comportamento (aprendizado S-S)
25. Fissura / craving: desejo impetuoso,
impulsivo e quase compulsivo para buscar e
consumir uma droga.
Fatores que podem eliciar a fissura:
• pistas exteroceptivas
(ambientais):
• pistas interoceptivas:
situações de estresse, emoções, afeto negativo
APRENDIZADO?????
26. Teoria do Incentivo-Sensibilização
• drogas sensibilizam os mecanismos neurais
relacionados ao reforço que medeiam a
atribuição da saliência do incentivo (“sequestro
das vias”)
• Resulta na atribuição excessiva da saliência do
incentivo para as motivações relacionadas à
droga, causando o “querer” patologico pela droga
(no início “gostar”)
27. NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO
Resultante de todas teorias:
• Neuroadaptações homeostáticas e alostáticas
• Importância do reforço negativo da SA e da
automedicação
• Importância da resposta motivacional (R-O)
sistema de recompensa
• Importância do hábito (S-R)
• Importância dos estímulos associados (S-S)
• Importância da saliência do incentivo
28. Neuroplasticidade e Adição
• Uso repetido da droga produz varias
adaptações neurais que levam à adição
similares àquelas envolvidas no aprendizado e
memória
• Neuroplasticidade reforça as conexões
sinápticas existentes e remodela (formação
ou eliminação) outras.
29. Neuroplasticidade e Adição
• sinapses excitatorias nos neuronios DA da
ATV expressam long-term potentiation (LTP)
• ATV é crítica para o desenvolvimento de
sensibilização comportamental – pode ser
dependente da LTP nos neurônios DA na ATV
30. Neuroplasticidade e Adição
• Exposição aguda in vivo induz LTP na ATV
nos neuronios DA – efeito de média duração
(5 dias)
• Exposição cronica produz mudanças na
morfologia dos dendritos no NAcc – efeito de
longa duração (30+ dias)
32. Neuroplasticidade e Adição
• A plasticidade sináptica reorganiza os
circuitos neurais através da alteração da
expressão gênica e proteica em resultado a
LTP e LTD (NMDA-R e AMPA-R).
• Mecanismos moleculares envolvidos:
• Fosforilação de proteinas-chave
• Alterações na disponibilidade de
receptores glu nas sinapses
• Regulação da expressão gênica
33.
34. Neuroplasticidade e Adição
• Estágio I – efeitos agudos das drogas
• Efeitos reforçadores com liberação DA
suprafisiológica no circuito motivacional
induzindo mudanças na sinalização celular:
DA + D1R + PKA + CREB
indução de cFos mudanças
neuroplásticas de curta duração (poucas
horas ou dias)
35. Neuroplasticidade e Adição
• Estágio II – transição
• Uso repetido acumula as mudanças na função
neuronal:
• DA + D1R + proteinas com meia vida longa
como FosB
• FosB é um regulador transcricional que modula a
síntese de certas subunidades do AMPA-R e de
certas enzimas sinalizadoras da célula
(tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, DAT
Mudanças compensatórias não responsáveis diretas da transição)
36. Neuroplasticidade e Adição
• Estágio II – transição
• FosB passa a ser “overexpressed”
desencadeando um perfil de expressão
gênica distinto daquele normal aumento da
resposta ao reforço e às pistas relacionadas
ao reforço (adição)
37. Neuroplasticidade e Adição
• Estágio III – estágio final da adição
• Mudanças na expressão de proteinas
conferem vulnerabilidade para recaída.
• “Redirecionamento” do sistema DA para o
Glu adaptações celulares nas projeções
glu do c. préfrontal para o NAcc
43. NALTREXONE - evidências favoráveis:
• O álcool afeta a produção e a liberação dos opióides
endógenos
• Os opióides liberam dopamina --> efeitos reforçadores
do álcool. Mais acentuado em ratos P.
• Os antagonistas opióides inibem o reforço induzido
pelo álcool e o comportamento consumatório geral
• Indivíduos FH+, de alto-risco genético, tem um
aumento exagerado induzido pelo álcool nos níveis de -
endorfina, e são mais responsivos ao tratamento com
naltrexone (polimorfismo no gene OPRM1 que codifica o
receptor μ opioide)
• Preparação de naltrexone Depot aumenta a aderência
44. NALTREXONE - evidências contrárias:
• Alguns estudos clínicos nenhuma eficácia
• Eficácia somente para subgrupo com aderência 80 - 90%
• Efeitos adversos, principalmente náusea --> abandono -->
limitam o seu emprego em centros de atenção primária e
secundária
• Identificação de subgrupos de alcoolistas mais responsivos
ao naltrexone é um importante objetivo científico
• Naltrexone diminui consumo mas não em camundongos
adictos (Fachin-Scheit et al., 2006)
47. BACLOFENO
• Agonista GABA B: Diminui a liberação de NT como
glutamato e aspartato e modula os canais GIRK inibe
o sistema mesolimbico cortical
• Reduz o craving e consumo do álcool (Addolorato et
al., 2007)
• Muita sedação limita o uso
•Diminui consumo em camundongos “light drinkers” mas
não altera consumo nos “addicted” (Villas-Boas et al.
2012) e a expressão dos receptores GABA-B em áreas
relacionadas com a adição está alterada nos “adictos”
(Frozino-Ribeiro et al., 2012).
48.
49.
50. RIMONABANT
• Proposto como anti-craving para nicotina, álcool,
cocaína e heroína
• Antagonista canabinoide (CB1)
• Bastante efetivo para pacientes obesos que
desejam parar de fumar.
• Não foi aprovado pelo FDA (alto risco de suicídio)
51. Relação da serotonina com o álcool:
• Em animais os ISRSs (fluoxetina, citalopram) diminuem o consumo
de álcool; entretanto, ocorre uma redução geral nos
comportamentos consumatórios.
• Alcoolistas de início precoce (tipo B - EOA) comparados com os de
início tardio (tipo A - LOA), apresentam níveis reduzidos de 5-
hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA), no líquido cerebrospinal.
• Os ISRS não foram eficazes para os alcoolistas tipo B (EOA)
• Os ISRS foram eficazes para os alcoolistas tipo A (LOA)
• Os ISRS tem sido empregados para tratar alcoolistas com
quadros de depressão concomitantes ou decorrentes.
• Ondansetrona, antagonista 5-HT3, reduziu o consumo nos EOA
(grande envolvimento da 5-HT no comportamento antissocial)
52. CONTRIBUTION OF SEROTONIN 5-HT2 RECEPTOR TO THE ETHANOL-
INDUCED SENSITIZATION AND ETHANOL CONSUMPTION IN MICE. R.
Boerngen-Lacerda; Y. Jamal; D. Correia; F.O. Goeldner; In: Nova Science
Publishers, Inc., Serotonin: Biosynthesis, Regulation and Health
Implications, 2012 (prelo)
Mianserin effect on voluntary ethanol consumption
53. DISSULFIRAM
inibe
ADH ALDH
etanol ------------> acetaldeido ------------> ácido acético
ingestão de álcool concomitante:
rubor facial indo para todo o corpo, cefaléia latejante,
dificuldade respiratória, náusea, vômito, sudorese,
fraqueza, dor torácica, visão turva, vertigem, hipotensão.
---> EFEITO AVERSIVO PERIFÉRICO associado ao álcool
• Algumas evidências positivas para a cocaína
(talvez pela ação de inibição da dopamina beta hidroxilase)
54. ESTÁGIO 2 – AFETO NEGATIVO/SA
Koob et al., 2009
55. Estágio 2
• Amigdala extendida (amigdala e nucleo do leito da
estria terminal) – desconforto, disforia, estado
emocional negativo (reforço negativo)
• Estriado ventral – diminuição do reforço positivo
• Ativação do sistema de resposta ao estresse (CRF
liberado no eixo HPA e extra-hipotalamico)
• Neurotransmissores:
DA,GABA, Glu, CRF, NA, NpY, dinorfina, Subst P
56. ANTAGONISTAS CRF
• Reverte ansiedade na abstinência aguda e prolongada em
animais dependentes (Valdez et al., 2002, Knapp et al.,
2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007; Gehlert
et al., 2007)
• Estudos em humanos em andamento
57.
58. Tese de doutorado do Diego Correia
INFLUÊNCIA DO FATOR DE LIBERAÇÃO DE
CORTICOTROFINAS (CRF) E DAS
UROCORTINAS NO DESENVOLVIMENTO DE
ADIÇÃO AO ETANOL EM CAMUNDONGOS
Uso do antagonista de receptor para CRF:
antalarmine
Determinação do mRNA nos diferentes grupos
59. DINORFINA
• Agonista kappa opioide relacionado com depressão e
disforia
• Antagonista kappa diminui auto-administração em ratos
dependentes em abstinência (Walker and Koob, 2008)
• Estudos em humanos em andamento
60. PRAZOSIN
• Antagonista alfa1-adrenérgico, atua no sistema modulador
central do estresse (CRF-NA)
• Diminui auto-administração e sinais de abstinência em
ratos dependentes (Walker et al., 2008)
• Estudos em humanos em andamento
61. NEUROPEPTIDEO Y, NOCICEPTINA, SUBSTANCIA P
• Ação contrária ao sistema de estresse ligado ao CRF
• Agonistas NY e nociceptina diminui consumo em ratos
dependentes (Heilig et al., 1994; Ciccocioppo et al., 2000)
• Antagonista da Substancia P diminui consumo em
camundongos HAD e diminui craving em humanos (George
et al., 2008)
62. Tratamento da dependência à cocaína:
• Agonistas parciais
• “estabilizadores dopaminérgicos”
• ação antagonista no autorreceptor libera DA
• em doses altas ou ação elevada dopaminérgica
bloqueio pós-sináptico.
• AJ76, UH232, DS131: Reduzem a atividade locomotora
induzida pela cocaína, quando administradas simultaneamente a
cocaína ou 30 minutos após; diminui a auto-administração da cocaína
em animais.
• Terguride: Reverte os efeitos da anfetamina e diminui a sua
auto-administração.
• Aripiprazol: aprovado para tratamento de esquizofrenia
(interesse do NIDA)
63. ESTÁGIO 3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO
Koob et al., 2009
65. ACAMPROSATO (Campral ®) aprovado no Brasil em 2001
• Diminui a liberação do glutamato (modulando os mGluR5), diminui
o influxo de cálcio, diminui a excitabilidade dos receptores
NMDA (agonista parcial), aumenta os níveis de taurina
• O acamprosato reduz a intensidade do craving na abstinência
aguda e prolongada quando da exposição a situações de alto-risco
para beber (pistas condicionadas) (Witte et al., 2005; Spanagel
and Kiefer, 2008).
66. ACAMPROSATO evidências favoráveis:
• procura ao álcool em modelo animal de livre escolha
• sintomas da sindrome de abstinência
• efeitos aversivos durante a SA
• Nenhum estudo publicado com resultados negativos
• Baixa absorção com biodisponibilidade de cerca de 10%
• Excretado sem metabolização; sem risco de
hepatotoxicidade
• Pode ser usado com precaução em indivíduos com falência
renal
• Poucos efeitos adversos; diarréia é o mais freqüente
67. TOPIRAMATO
• Aprovado para uso antiepiléptico
• Inibe a atividade glutamatérgica (AMPA e kainato)
•Diminui consumo e preferência em camundongos (Gabriel and
Cunningham, 2005; Gremel et al., 2006; Farook et al., 2009)
• Diminui o consumo e aumenta o número de dias em abstinência
em humanos para álcool e cocaina (Johnson et al., 2007; Olmsted
and Kockler, 2008)
• Diminui obesidade, hipertensão, anormalidades no figado e
colesterol
• Prejuízo cognitivo reversível
68. GABAPENTINA
• Aprovado para uso antiepiléptico
• Modulador dos canais voltagem-dependente de Ca++
tipo N, modulador do receptor GABAA e do tonus
glutamatergico
• Diminui o craving subjetivo e o evocado por emoção,
melhora a qualidade do sono (Mason et al., 2009)
• Gabapentina + naltrexone: melhor que naltrexone
sozinho, melhora SA aguda e previne recaída (Anton et
al., 2011, projeto COMBINE)
69. PROPRANOLOL
• Diminui a associação de pistas, principalmente relacionadas
ao estresse
• Bloqueio da re-consolidação (amnésia dependente de pista)
quando administrado no momento da reativação da memória
ação na amigdala basolateral (BLA) e nucleo accumbens
core (mesmo efeito de antagonista NMDA-R, como
dizolcipina)
• Diminuiu as recaídas para cocaina num estudo controlado e
randomizado
70. Estágios da Adição
• Estágio III – estágio final da adição
• Uma das mudanças observadas é a redução
nas respostas de receptores acoplados a Gi
por uma elevação nas proteinas AGS3 que se
acoplam a Gi aumento na atividade das
projeções glu do c.pre-frontal para o Nacc
• Em ratos adictos de cocaína, a normalização
de AGS3 evita a procura pela droga
71. Estágios da Adição
• Estágio III – estágio final da adição
• No NAcc:
• Liberação de glu na pré-sinapse:
na troca cysteina-glutamato na glia
Regulação pelos autoR mGlu
Alteração na organização das vesículas
(cont.)
72. Estágios da Adição
• Estágio III – estágio final da adição
• No NAcc:
• Responsividade pós-sinaptica ao glu:
Proteinas estruturais da membrana (PSD-
95, Homer)
Animais com deleção genética de Homer:
Troca cisteina-glu na glia; AGS3;
liberação de glu; resposta
comportamental à cocaina (~ adictos)
74. Alvos glutamatérgicos no CPF/NAcc
para
tratamento farmacológico da Adição
Objetiva interferir na saliência aumentada da droga ou
das pistas relacionadas à droga
• Inibir AGS3
• Aumentar troca glial Cys/glu (ex. N-acetilcysteina)
• Agonista mGluR2/3 pré-sinaptico
• Antagonista mGluR5 pós-sinaptico
• Antagonista AMPA
• Restabelecer PSD-95
• Promover Homer
75. MODULADORES GLUTAMATERGICOS
• Antagonistas mGluR5 e agonistas mGluR2 e mGluR3
diminuem a função glutamatergica bloqueio da auto-
administração induzida por pistas em animais (Schroeder
et al., 2008; Zhao et al., 2006)
• Memantina, antagonista não competitivo NMDA –
reduziu craving pelo álcool em humanos em laboratório
(Bisaga; Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007) e melhora
nos efeitos subjetivos em dependentes de heroina
(Evans et al., 2007). Efeitos colaterais muito intoleráveis
(Comer; Sullivan, 2007)
76. MODULADORES GLUTAMATERGICOS
• D-cicloserina, agonista parcial NMDA no sitio da glicina
– facilita a extinção do CPP para cocaina (Paolone et al.,
2009); reduziu craving em fumantes (Santa Ana et al.,
2009) e reduziu craving para cocaina em humanos (Price
et al., 2009).
• N-Acetilcisteina, anti-oxidante, ativa a troca de glu por
cisteina na glia – em humanos, reduziu sintomas da SA e
craving para cocaina (LaRowe et al., 2007, 2007), e
reduziu o craving para maconha (Gray et al., 2010).
77. Evidencias científicas sugerem o uso de
medicamentos para aumentar a efetividade
dos tratamentos psicossociais (Litten et al.
1996, 2012)
78. Psicoterapia da Adição
• Aumentar o valor da saliência de reforçadores
naturais (inclusive suporte social)
• Fortalecer o controle inibitório e a função
executora
• Diminuir respostas condicionadas através de
monitoramento e enfrentamento
• Promover a re-consolidação da memoria (Milton;
Everitt, 2012)
79. Obstáculos para tratamento da Adição
• Retenção do paciente ao programa, incluindo a
aderência ao medicamento;
• Custo da manutenção num programa de tratemtno
prolongado;
• A estigmatização do adicto importante barreira
para desenvolver um novo estilo de vida, sem droga;
• Manter a abstinencia quando o indivíduo retorna ao
ambiente previamente pareado com a droga.
80. A adição é um fenômeno bio-psico-social e
seu tratamento deve ser integrativo e
analítico e não reducionista (Kalant, 2009;
Cunningham; McCambridge, 2011)