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Generalidades
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Factores de riesgo no modificables
Edad
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Lipoproteína (a): es un factor de riesgo inde-
pendiente. Similar a las LDL (apoproteína B100
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Dieta
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15EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
Los factores determinantes del metabolismo
cardíaco y del cons...
Perfusión o flujo sanguíneo coronario
Presión de perfusión
El gradiente o diferencia de presión entre las
arterias coronar...
radrenalina) y vasodilatación por acción sobre
los receptores beta 1 y beta 2 (aunque hay re-
ceptores en las coronarias e...
15. Wells AJ. Heart disease from passive smoking in the worpla-
ce. J Am Coll Cardiol, 1998; 31:1-9.
16. de Backer G, Grah...
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INTRODUCCIÓN
La etiología multifactorial de la hiperten-
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de dos vías pat...
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aquí, en la plaqueta se genera tromboxano A2,
mientras que a nivel de la célu...
Ha sido experimentada la posibilidad de
vasoconstricción dependiente del endotelio en
respuesta a los siguientes mecanismo...
El ARN mensajero de preproendotelina se
expresa en células endoteliales y en la íntima
de los vasos (30).
Los agentes que ...
FISIOPATOLOGÍA
La alteración de la función del endotelio
lleva a la pérdida de equilibrio entre vasodila-
tación y vasocon...
Al final del período de tratamiento, en el
grupo de pacientes tratados con lovastatina
mejoró significativamente la relaja...
contramos elevación de insulinemia basal
como expresión de resistencia insulínica en la
mayoría de los que presentan coles...
mática de nitratos, lo que hace pensar que estos
fármacos incrementan la concentración de NO.
Los inhibidores de la ECA y ...
Antagonistas de receptores
de endotelina
Los receptores ETA y ETB presentes en
células de músculo liso son mediadores de
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28 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA
relaxing factor: Are there two relaxing mediators? Circ Res,
1987; 61:II-61-67.
13. Harder DR. P...
29FISIOPATOLOGÍA DEL ENDOTELIO VASCULAR
on vasomotion of angiographically normal coronary arteries.
Circulation, 1993; 88:...
30 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA
64. Mozota J. Alteraciones endocrinometabólicas en la hiperten-
sión arterial esencial. Tesis Do...
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SECUENCIA TEMPORAL
DE EVENTOS EN LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA
La isquemia miocárdica produce una se-
cuencia de eventos (1) ...
poder ser captado por el retículo sarcoplás-
mico y se activan fosfolipasas o proteasas en-
dógenas que producirán daño es...
Necrosis miocárdica: el daño irreversible de
los miocardiocitos conduce, tras una reacción in-
flamatoria, a la sustitució...
extensión y la repercusión de la isquemia sobre
el miocardio (TABLA I).
Métodos de provocación de isquemia
Ejercicio físic...
Estrés mental o aritmética mental
y test presor del frío
También pueden producir isquemia pero son
más difícilmente reprod...
Cardiologia preventiva
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Cardiologia preventiva

  1. 1. ØNNinguna época como la que nos ha tocado vi- vir en el último cuarto de siglo ha conocido un pro- greso científico y técnico semejante. Los avances que caracterizaron al Renacimiento en los siglos XV y XVI o los más recientes de la era industrial, desde las postrimerías del siglo XVIII hasta bien en- trado el actual, no tienen parangón posible con lo sucedido en los últimos años. Este progreso com- prende la mayoría de las ciencias creadas por el hombre a lo largo de la historia, e incluye otras que, como la informática o la tecnología aeroes- pacial, son de reciente aparición, aunque sus ba- ses estuvieran ya previamente establecidas. La medicina, en su sentido más amplio, no podía ser una excepción, y hemos asistido a su expansión hasta límites insospechados, que ape- nas pudieron entreverse al reanudarse con pleni- tud las investigaciónes biomédicas, después del paréntesis impuesto por la última conflagración universal. La cardiología es una especialidad con perso- nalidad propia dentro del conjunto de la medici- na interna, reconocida como tal desde la cuarta y quinta décadas del presente siglo y cuya existen- cia se fundamentó en motivos epidemiológicos, en el advenimiento de procedimientos especiali- zados de diagnóstico y tratamiento, así como en CARDIOLOGÍA PREVENTIVA: qué se ha conseguido y qué nos depara I. J. Ferreira Montero la necesidad de un largo proceso de formación específica para los médicos que deseaban cono- cer y ejercer esta especialidad. La cardiología se ha desarrollado de una forma espectacular en este período de tiempo, de forma que los conoci- mientos que requería un cardiólogo en formación en la década de los 60, apenas serían una cuarta parte de los que en la década de los 90 se ve obli- gado a adquirir, fundamentalmente debido al pro- greso tecnológico. Por otro lado, se ha producido un impresionante cambio en la epidemiología cardiovascular, con incremento progresivo en la prevalencia de las afecciones cardiovasculares en general, particularmente en los países desarrolla- dos, pero no exclusivamente en ellos (1). Son dignas de mención las modificaciones epidemio- lógicas de índole cualitativa, que podemos ejem- plificar en la eclosión de la cardiopatía isqué- mica y el paralelo descenso de la cardiopatía reumática. Todas estas variaciones del panorama epidemiológico han ido motivando las correspon- dientes adaptaciones en el quehacer clínico: diagnóstico, preventivo y terapéutico. Durante los años que siguieron a la segunda Guerra Mundial, la mejoría de las condiciones económicas de los países occidentales, junto al tratamiento antibiótico adecuado de las faringa-
  2. 2. migdalitis significaron la erradicación progresiva de la cardiopatía reumática en estos países. Vamos a resumir ahora los aspectos que con- sideramos más destacables dentro de la cardio- logía del último cuarto de siglo, en relación con la epidemiología y prevención coronaria. LOS GRANDES ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS La epidemiología se ocupaba desde el siglo pasado de las causas y distribución de las enfer- medades infecciosas, pero a medida que se fue- ron conociendo otros problemas no infecciosos que afectaban a la comunidad, su ámbito fue ex- tendiéndose de forma progresiva, hasta conver- tirse en un arma tan eficaz como imprescindible para el conocimiento médico. Los tres problemas cardiológicos básicos, cardiopatía isquémica, hi- pertensión arterial e insuficiencia cardíaca, par- ten en su conocimiento del análisis de los gran- des estudios epidemiológicos iniciados después de la segunda Guerra Mundial. El estudio de Framingham se inicia en esta pe- queña ciudad de noreste de los Estados Unidos en 1948 (2). Los resultados del Estudio Framingham se han ido conociendo a lo largo de las tres últi- mas décadas, y han permitido fijar el perfil de la incidencia y prevalencia de esas afecciones car- diovasculares, así como de sus factores de riesgo. No es ninguna exageración hablar de la cardiolo- gía de «antes» y de «después» del Framingham. Entre las décadas de los cuarenta y los se- senta se iniciaron en los Estados Unidos una serie de estudios longitudinales de distintas poblaciones, que en conjunto comprendían el seguimiento de más de 7.000 personas durante más de 5 años. La publicación del conjunto de estos estudios, realizados con una metodología similar, se llevó a cabo en 1978, con el nombre de Pooling Project, y permitió fijar el significado de los principales factores de riesgo (3). Casi simultáneamente se lleva a cabo otro es- tudio epidemiológico en 7 países distintos, diri- gido por Ancel Keys, en el que se pudo determi- nar con precisión la relación lineal del colesterol de las distintas poblaciones y la mortalidad por cardiopatía isquémica (4). En España, los doctores Balaguer-Vintró y To- más Abadal afrontaron el reto de iniciar en 1968 un estudio prospectivo longitudinal en más de 1.000 trabajadores de Manresa, en el que se do- cumentó la prevalencia relativamente alta de factores de riesgo coronario y, junto a ello, una prevalencia e incidencia de enfermedad corona- ria similar a la descrita en el estudio de Keys en otras poblaciones (5). El análisis de estos estudios lleva a estable- cer conclusiones firmes, que han servido al co- nocimiento de la etiología de las enfermedades cardiovasculares, su incidencia, prevalencia, morbilidad y mortalidad. Lo que antes era apre- ciación subjetiva o impresión asciende a la cate- goría de evidencia científica. ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PRIMARIA Una vez conocida la prevalencia de las afec- ciones cardiovasculares, sus factores de riesgo etiológicos, así como la elevada morbilidad y mor- talidad y coste económico y social por ellas origi- nado, otros grandes estudios controlados sobre amplios grupos de población trataron de conocer en qué medida la intervención sobre los factores de riesgo era capaz de modificar la incidencia de la afecciones cardiovasculares. En algunos de es- tos estudios se trataba de cambiar el estilo de vida de las poblaciones o de los grupos de riesgo, mientras que en otros la actuación sobre uno (unifactorial) o varios (multifactorial) factores de riesgo incluía la intervención farmacológica. Entre los ensayos unifactoriales, citaremos los referentes al control farmacológico de la hi- pertensión arterial y a los diseñados para el con- trol de la hiperlipidemia. La hipertensión arterial (HTA) es considerada como uno de los factores de riesgo principales 2 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA
  3. 3. para las cardiopatías en general: cardiopatía is- quémica, muerte súbita, arritmias cardíacas, in- suficiencia cardíaca, accidentes encefalovas- culares (AEV) y vasculopatías periféricas. Los estudios de prevención primaria nos han aporta- do en los últimos 25 años una importante evi- dencia de que la disminución de las cifras ten- sionales, con medidas generales y si es necesario con medidas farmacológicas, mejora la supervi- vencia, acercándola a la del individuo no hiper- tenso, con reducciones importantes sobre morta- lidad cardiovascular, insuficiencia cardíaca y AEV, junto a reducciones menos importantes en la incidencia de cardiopatía isquémica (6). Este hecho del menor efecto reductor de la morbi- mortalidad coronaria ha promovido enorme inte- rés y todavía no ha sido resuelto de forma con- vincente. La posible actuación negativa de betabloqueantes y diuréticos sobre el metabolis- mo lipídico, y otros efectos metabólicos adver- sos, la hipopotasemia e hipomagnesemia debi- das al tratamiento diurético, y la posibilidad de que un descenso tensional inadecuado pudiera disminuir la perfusión coronaria han sido, entre otras, las hipótesis explicativas más aceptadas. Los estudios más importantes de prevención primaria mediante la utilización de hipolipe- miantes quedan resumidos en la tabla I. El aná- lisis de sus resultados permite establecer que el tratamiento hipolipemiante disminuye de forma significativa la incidencia coronaria y en alguno de ellos la mortalidad por cardiopatía isquémica. No hay suficiente evidencia, sin embargo, para sostener que la reducción de la mortalidad coro- naria se vea reflejada en la reducción de la mor- talidad por todas las causas, lo que es motivo de atención actual. En el estudio de la OMS con clofibrato se apreció incluso un incremento de la mortalidad global. Sin embargo, en el más re- ciente estudio WOS la reducción importante en la mortalidad coronaria se vio reflejada en un descenso sinificativo de la mortalidad global, aunque, como era de esperar, no pudiera apre- ciarse beneficio en la mortalidad no cardiovas- cular. Por ello, debemos indicar tratamiento hi- polipemiante en prevención primaria sólo en los grupos de alto riesgo, con hiperlipidemia grave, sobre todo si está asociada a otros factores de riesgo principales (7-9). Dentro de los estudios de prevención primaria multifactorial, los más importantes por la casuís- tica y la metodología empleadas fueron el llama- do MRFIT (10) y el Colaborativo Europeo de la OMS (11). En el MRFIT se seleccionaron más de 3QUÉ SE HA CONSEGUIDO Y QUÉ NOS DEPARA OMS LRC HELSINKI WOS Participantes 15.745 3.806 4.000 6.595 Fecha 1978 1984 1987 1995 Años 5 8 5 5 Colesterol (mmol/l) 6,5 7,5 7,5 7 Medicación Clofibrato Colestiramina Gemfibrozil Pravastatina Resultados (%) Colesterol – 9 – 13 – 10 – 20 Colesterol HDL – + 4 + 10 + 5 Colesterol LDL – – 20 – 10 – 26 Mortalidad total + 19 – 7 (NS) – 7 (NS) – 22 Mortalidad por CI – 12 (NS) – 24 – 7 – 28 IAM no fatal – 34 – 19 – 37 – 31 TABLA I. Estudios de control farmacológico de la hipercolesterolemia en prevención primaria
  4. 4. 12.000 voluntarios que se consideraron de alto riesgo y que fueron sometidos a intervención o a cuidados «normales» de forma aleatoria. En el es- tudio de la OMS participaron más de 80.000 tra- bajadores de diversas factorías europeas, en los que la intervención consistía en el consejo gene- ral y en la atención individual para los considera- dos de alto riesgo. Los resultados de ambos estu- dios deben estimarse como alentadores aunque modestos en su cuantificación, y que se refieren a la disminución de los factores de riesgo y a su re- percusión sobre la morbimortalidad coronaria. Llamativamente, sin embargo, en el MRFIT la mortalidad aumentó en el grupo de hipertensos sometidos a intervención si presentaban alteracio- nes electrocardiográficas en el momento de la in- clusión, en tanto que en el grupo de fumadores con hipercolesterolemia pudo apreciarse una re- ducción de la mortalidad coronaria del 49% en comparación con los voluntarios de similares ca- racterísticas que recibieron tratamiento «normal». ESTUDIOS DE PREVENCIÓN SECUNDARIA La eclosión epidemiológica de la cardiopatía isquémica ha promovido la realización de gran- des estudios controlados para tratar de reducir su importante morbilidad y mortalidad, una vez diagnosticada. Vamos a referirnos a tres actua- ciones farmacológicas que han demostrado efi- cacia en la prevención secundaria de la cardio- patía isquémica: antiagregantes plaquetarios, betabloqueantes e hipolipemiantes. Gracias a este conjunto de medidas farmacológicas, la mortalidad y morbilidad por IAM se han reduci- do más del 50% en la fase aguda y hasta un 30% a largo plazo (7). Dentro de los antiagregantes plaquetarios, la mayor experiencia se ha logrado con la aspirina. Un metaanálisis que recopila más de 29.000 pa- cientes tratados con diversas dosis demuestra un beneficio en la reducción de la morbilidad, fun- damentalmente de reinfartos, de un 30%, en tanto que la reducción de la mortalidad cardio- vascular no superó el 15%, y no se hallaron efec- tos sobre la mortalidad por otras causas. Los betabloqueantes han sido empleados con profusión en el tratamiento de la cardiopatía is- quémica en sus distintas fases y formas de ma- nifestación. Los estudios realizados en preven- ción secundaria han puesto de manifiesto globalmente una reducción de la mortalidad del 25%, con similares disminuciones en la inci- dencia de nuevos episodios. Cabe destacar que los pacientes que se benefician en mayor medi- da fueron los que sufrieron infartos más exten- sos, con importante disfunción ventricular (13). Disponemos de suficiente evidencia de que el colesterol elevado sigue manteniendo un im- portante papel predictivo de nuevos eventos des- pués del infarto de miocardio. Por otro lado, la reducción del colesterol total y del colesterol LDL después de un infarto de miocardio se sigue de importantes beneficios clínicos. Son varios los estudios controlados que lo demuestran. En el Coronary Drug Project, en el que se probaron diversos regímenes terapéuticos hipo- lipemiantes, sólo el grupo tratado con ácido nicotínico puso de manifiesto un significativo descenso de la morbimortalidad. El conjunto de los estudios controlados demuestra que la re- ducción del colesterol puede lograr disminuir la mortalidad coronaria y el número de reinfartos entre un 30 y un 40% (14, 15). Es más, a dife- rencia de lo que ocurre en prevención primaria, hoy sabemos, tras la publicación del estudio es- candinavo 4S, que la reducción de la hiperco- lesterolemia después del IAM disminuye tam- bién la mortalidad por todas las causas en un 30% (16). Este importante hallazgo ha podido ser contrastado más recientemente en el Estudio LIPID, sobre una numerosa población de pa- cientes con cardiopatía isquémica demostrada y colesterol dentro del rango correspondiente a la población normal (17). Además, estudios de re- gresión angiográfica documentan que el control de la hipercolesterolemia induce así mismo re- 4 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA
  5. 5. ducción de la progresión de la ateromatosis, dis- minución en la aparición de nuevas lesiones e incluso una cierta regresión de las ya existentes (18). Sin embargo, los excelentes beneficios del tratamiento hipolipemiante no se justifican con la modesta mejoría angiográfica de las lesiones, por lo que admitimos que esta terapéutica es ca- paz de estabilizar las placas de ateroma, al dis- minuir su contenido lipídico, haciéndolas menos propensas a las complicaciones de fisurización y trombosis, así como de mejorar la función endo- telial (19). La consecución de los máximos be- neficios clínicos y angiográficos requiere una disminución ciertamente importante de la hiper- colesterolemia, con el fin de descender de los 200 mgdl para el colesterol total y de los 100- 130 mgdl para el colesterol LDL (20-22), si bien datos recientes aportados por el estudio CARE (23) parecen fijar en 125 mg/dl el valor deseable para el colesterol LDL. Ciertamente, la mayoría de los pacientes requerirán en preven- ción secundaria medicación hipolipemiante. Las estatinas han sido los fármacos hipolipemiantes más utilizados en este aspecto (TABLA II). Los grandes estudios controlados en epide- miología y prevención de la cardiopatía isquémi- ca, en resumen, han supuesto un progreso que nos atreveríamos a considerar como trascenden- tal en los últimos 25 años, en cuanto al conoci- miento de las causas de la ateromatosis, preva- lencia e incidencia de la cardiopatía coronaria, de la forma de poder prevenirla en las poblacio- nes y en los grupos de riesgo, así como de las medidas terapéuticas más eficaces en la preven- ción de nuevos episodios coronarios, con la de- seable reducción de la mortalidad. El advenimiento de nuevas estatinas con ma- yor potencia en la reducción lipídica, y muy pro- bablemente con otras propiedades antiateromato- sas hacen prever un futuro muy esperanzador en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular. La progresiva reducción de la muerte súbita en la cardiopatía isquémica, a expensas sobre todo de la prevención secundaria así como de las aportaciones de los modernos dispositivos de desfibrilación implantables, es otro logro de la presente década. Añadamos las aportaciones de la genética al mejor conocimiento de la patogé- nesis de las distintas cardiopatías, que será el punto de partida de la intervención en ellas me- diante la terapia génica que nos acompañará en el devenir de las próximas décadas. Por otro lado, sigue existiendo el reto de la prevención de la cardiopatía reumática en mu- 5QUÉ SE HA CONSEGUIDO Y QUÉ NOS DEPARA 4S CARE LIPID Participantes 4.444 4.159 9.014 Fecha 1994 1996 1997 Años seguimiento 5 5 6 Colesterol (mmol/l) 6,7 5,4 5,7 Medicación Sinvastatina Pravastatina Pravastatina Resultados (%) Colesterol – 28 – 20 – 18 Colesterol HDL + 8 + 6 + 6 Colesterol LDL – 38 – 30 – 25 Mortalidad total – 30 – 10 (NS) – 23 Mortalidad por CI – 42 – 24 – 24 IAM no fatal – 34 – 25 – 23 TABLA II. Estudios de control farmacológico de la hipercolesterolemia en prevención secundaria
  6. 6. chos países del tercer mundo, hacia los que debe volcarse el apoyo necesario para desterrar una lacra que merecería pertenecer ya a la his- toria de la medicina. Con todo ello, es muy probable que en el nue- vo siglo y milenio que se nos avecinan asistamos al esperado ocaso de las afecciones cardiovascu- lares (24). 6 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA 1. Balaguer-Vintró I. Las enfermedades cardiovasculares como problema de salud pública. Aportación de las estadísticas vi- tales. En: Balaguer-Vintró I, ed. Cardiología Preventiva. Bar- celona, Doyma, 1990; 5-17. 2. Kannel WB. Contributions of the Framingham Study to the conquest of coronary artery disease. Am J Cardiol, 1988; 62:1109.1112. 3. The Poolong Project Research Group. Relatioship of blood pressure, serun cholesterol, smoking habit, relative weight an ECG abnormalities to incidence of major coronary events. Fi- nal Report of the Pooling Project. J Chron Dis, 1978; 31:201-306. 4. Keys A. Coronary heart disease in seven countries. Circula- tion, 1970; 41(suppl):1-211. 5. Tomás Abadal L, Balaguer Vintró I, Bernades Bernat E. Fac- tores de riesgo e incidencia de nuevos casos en el estudio prospectivo de la cardiopatía isquémica en Manrese. Rev Esp Cardiol, 1976; 29:127-135. 6. Pell AC, Dunn FG. The interface of hypertension and ische- mic heart disease. Current Opinion in Cardiology, 1995; 10:473-479. 7. Yusuf S, Lessem J, Prabhat J, Lonn E. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes: an update of randomly allocated, controlled trials. J Hypertens, 1993; 11 (Suppl 4):S61-S73. 8. Pyörala K, De Backer I, Graham P, et al. Prevention of coro- nary heart disease in clinical practice. Eur J Cardiol, 1994; 15:1300-1331. 9. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I for the West of Scotland Coro- nary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart di- sease with pravastatin in mes with hypercholeserolemia. N Engl J Med, 1995; 333:1301-1311. 10. Multiple Risk Factor Intervention Trial. A national study of primary prevention of coronary heart disease. JAMA, 1976; 235:825-827. 11. WHO Collaborative Group. Multifactorial trial in the preven- tion of coronary heart disease: 1. Recruitment and initial fin- dings. Eur Heart J, 1980; 1:73-80. 12. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. Br Med J, 1988; 296:320-331. 13. Yusuf S, Peto R, Lewis J. Betablockade during and after myo- cardial infaction: an overview of randomized trials. Prog Car- diovasc Dis, 1985; 27:335-371. 14. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year morta- lity in coronary drug project patients: long-term benefit with niacin. JACC, 1980; 8:1245-1255. 15. Wood DA. Cholesterol lowering does have a role in secondary prevention. Br Heart J, 1995; 73:4-5. 16. Scandinavian Sinvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344:1.383-1.389. 17. Long-therm intervention with pravastatin in ischemnic disease (LIPID). 70 Th Annual Meeting AHA, Orlando, 1997. 18. Vos J, de Feyter PJ, Simoons ML, Tijssen JGP, Deckers JW. Retardation and arrest of progression or regression of coro- nary artery disease: a review. Prog Cardiovasc Dis, 1993; 35:435-454. 19. Badimón L, Pueyo C, Varela O, Viñals M. Reducción de los eventos coronarios: ¿cuáles son los posibles mecanismos? Rev Esp Cardiol, 1995; 48(supl 2):18-22. 20. Sociedad Española de Arterosclerosis y Sociedad Española de Cardiología. Evidencias clínico-experimentales y reco- mendaciones para el tratamiento de la hiperlipemia en los pacientes con cardiopatía isquémica. Clin Invest Arteriocle- rosis, 1994; 6:103-111. 21. Expert Pannel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the second re- BIBLIOGRAFÍA
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  8. 8. 8 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA
  9. 9. Ø D EPIDEMIOLOGÍA Generalidades De los 52 millones de muertes en el mundo del año 1996, 15,3 millones se debieron a en- fermedades circulatorias, y de ellos 7,2 millones a cardiopatía isquémica (1). Las enfermedades circulatorias (coronariopatía, ictus y otras enfer- medades cardiovasculares) constituyen el 30% de la mortalidad total; el 25% en los países en vías de desarrollo frente a casi el 50% en los in- dustrializados (2). En los países en vías de desarrollo, la adop- ción de estilos de vida de los países industriali- zados y de sus factores de riesgo está incremen- tando la cardiopatía isquémica (2): en los países del Este europeo se han detectado incrementos de mortalidad coronaria en varones del 40 al 80% en la última década (3). En el grupo de países industrializados las ta- sas de mortalidad por enfermedad coronaria son muy diferentes: hay países con tasas muy eleva- das como Irlanda, Escocia, Finlandia y Hungría; en otros tiene una mortalidad intermedia como Estados Unidos, y otro grupo tiene una tasa re- lativamente baja de mortalidad coronaria pero EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CORONARIA I. Lacambra Blasco elevada de accidentes cerebrovasculares, como España, Portugal, Grecia, Francia y Japón (4). En 1994, la tasa de mortalidad cardiovascular en España fue de 268 por 100.000 en varones y de 111 por 100.000 en mujeres para el rango de edad de 35 a 74 años. Los países industrializados han experimenta- do una importante reducción de mortalidad por enfermedad coronaria en los últimos 30 años; se comenzó a detectar a finales de los años sesen- ta y comienzos de los setenta. Cambios en los tratamientos y, sobre todo, medidas preventivas con educación en dietas más saludables y en la lucha contra el tabaco son posiblemente las cau- sas (2). La mortalidad masculina por enferme- dad cardiovascular se redujo un 60% en Japón, un 50% en Australia, Canadá, Francia y Estados Unidos, y un 20-25% en Escandinavia, Irlanda y Portugal (3) (FIGURA 1). En el caso de la mujer los cambios han sido menos llamativos (FIGURA 2). En España, las enfermedades cardiovascula- res causaron el 40,7% (FIGURA 3) de todas las de- funciones: en hombres predomina la cardiopatía isquémica (FIGURA 4) y en las mujeres la enferme- dad cerebrovascular (FIGURA 5) (5). Las tasas de mortalidad cardiovascular ajustadas por la edad son descendentes desde los años setenta, sobre
  10. 10. todo para las enfermedades cerebrovasculares, quizás por el mejor control de la hipertensión ar- terial. La mortalidad por cardiopatía isquémica comenzó a descender a partir de 1975, y de 1976 a 1992 la reducción fue del 36% (6), aun- que la dieta española ha evolucionado hacia for- mas menos cardiosaludables y el consumo de ta- baco ha seguido aumentando (7). Las tasas estandarizadas por 100.000 habi- tantes, en 1989, fueron 104,6 para hombres y 46,35 para mujeres (7), lo que se corresponde con unas tasas brutas de 348 por 100.000. Comparado con los países de la Comunidad Europea sólo Francia presenta tasas más bajas tanto para hombres como para mujeres. Dentro de nuestro país, las diferencias pueden llegar 10 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA Porcentaje cambio 25,0 15,0 5,0 –5,0 –15,0 –25,0 sin datos FIGURA 1. Cambios en la mortalidad masculina por en- fermedades cardiovasculares en Europa entre 1980 y 1990. Porcentaje cambio 25,0 15,0 5,0 –5,0 –15,0 –25,0 sin datos FIGURA 2. Cambios en la mortalidad femenina por en- fermedades cardiovasculares en Europa entre 1980 y 1990. FIGURA 3. Proporción de las principales causas de defunción en España en 1990. 5,7 % 9,7 % 23,9 % 40,7 % 14,7 % 5,7% Resto Enfermedades cardiovasculares Tumores Enfermedades respiratorias Traumatismos Enfermedades digestivas FIGURA 4. Proporción de las diferentes causas de mortalidad cardiovascular masculina en España en 1990. 37,4 % 32,2 % 28,7 % 1,7% Resto Enfermedad coronaria Enfermedad cerebrovascular Enfermedad hipertensiva
  11. 11. hasta el 150%: las provincias de las islas y re- giones del sur presentan las tasas más altas, la meseta norte las más bajas y las regiones del norte tasas intermedias. En Aragón las tasas es- tandarizadas, en 1992, fueron de 80,89 por 100.000 en hombres y 50,5 en mujeres, pero las tasas ajustadas por edad fueron de 35,3 y 14,76, respectivamente (8). No hay diferencias en la dis- tribución geográfica en razón de sexo (7). FACTORES DE RIESGO CORONARIO Son un predictor estadístico de enfermedad coronaria. Su presencia implica un aumento del riesgo o la probabilidad de la enfermedad (9). De su condición de predictor no debe implicarse una relación etiológica ya que podría tratarse de marcadores preclínicos de la enfermedad (10). Tienen gran importancia porque identifican al grupo de población en riesgo de presentar enfer- medad coronaria en los siguientes años. Los criterios que refuerzan la inferencia del papel causal de la asociación estadística que es el factor de riesgo son los siguientes (4). • Fuerza y consistencia: cuanto más fuerte y consistente es la asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad mayor probabilidad de que sea causal. • Dosis respuesta: el aumento del factor impli- ca una mayor probabilidad de presentar la en- fermedad. • Temporalidad: el factor de riesgo precede a la enfermedad. • Especificidad: a mayor especificidad, mayor probabilidad de causalidad. • Independencia de otros factores. • Coherencia entre los estudios observacionales y experimentales. Los estudios observacionales deben confir- marse con estudios clínicos y experimentales an- tes de poder establecer la relación etiológica en- tre el factor de riesgo y la enfermedad. En la enfermedad coronaria, los factores de riesgo que cumplen estos criterios son la hipercolesterole- mia, la hipertensión arterial, el tabaco y la dia- betes. Se denominan factores de riesgo mayores (9). Desde un punto de vista práctico es útil cla- sificar a los factores de riesgo en modificables y no modificables (TABLA I). 11EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CORONARIA No modificables Modificables Edad Lípidos Sexo Fibrinógeno Menopausia Hipertensión arterial Antecedentes familiares Tabaco Obesidad Sedentarismo Diabetes mellitus Dieta Alcohol Anticonceptivos orales Aspectos psicosociales Otros TABLA I. Factores de riesgo coronario FIGURA 5. Proporción de las diferentes causas de mortalidad cardiovascular femenina en España en 1990. 2,4 % 44,2 % 19,1 % 34,3 % Resto Enfermedad coronaria Enfermedad cerebrovascular Enfermedad hipertensiva
  12. 12. Factores de riesgo no modificables Edad La enfermedad coronaria es excepcional antes de los 35 años. Su frecuencia aumenta rápida- mente hasta alcanzar su máximo superados los 55 años. Sólo un 5% de los infartos de miocardio ocurren antes de los 40 años. Es el factor de ries- go con mayor correlación con la cardiopatía isqué- mica, quizás sólo como indicativo del tiempo ne- cesario para que los otros factores actúen (9, 10). Sexo Los hombres sufren las diferentes manifesta- ciones de la cardiopatía isquémica un promedio de 10-15 años antes que las mujeres y la morbi- lidad para el conjunto de la población es tam- bién de dos a tres veces más frecuente en el va- rón (11). Entre los 35 y los 44 años la incidencia es 6 veces superior en el sexo masculino. Con la edad esta diferencia tiende a igualarse. En los países industrializados, la enfermedad cardio- vascular es la primera causa de muerte, en tér- minos absolutos, en el sexo femenino. Así, mientras el cáncer de mama fue la causa de la muerte de 1 de cada 26 mujeres fallecidas, la enfermedad cardiovascular mató a una de cada dos. La forma de presentación clínica también difiere según el sexo: en los varones predomina el infarto de miocardio (43%) y, en segundo lu- gar, la angina (39%). En las mujeres, la mani- festación más frecuente es la angina (50%) y en menor medida el infarto (30%) (10). En el año posterior a un infarto de miocardio fallecen el 27% de los hombres y el 44% de las mujeres. Menopausia Al perderse el efecto protector de los estróge- nos, el HDL disminuye gradualmente, y el coles- terol y el LDL se elevan (12). Estos cambios se inhiben con la terapia sustitutiva con estrógenos, que reducen el riesgo de cardiopatía isquémica en un 50% (10). Antecedentes familiares Si existen familiares (9, 10) de primer grado afectos de enfermedad coronaria, el riesgo au- menta de 2 a 11 veces. En parte se debe a la agregación de otros factores de riesgo (dislipe- mia, hipertensión, diabetes) que tienen un com- ponente genético, pero posiblemente exista una mayor sensibilidad genética para niveles simila- res de factores de riesgo o bien haya otros facto- res genéticos todavía no definidos (9). Factores de riesgo modificables Dislipemias Colesterol total y colesterol-LDL: la fracción aterogénica es la LDL. Su relación con la enfer- medad coronaria ha sido probada por estudios epidemiológicos y experimentales. El 45% de la variación de la mortalidad por cardiopatía isqué- mica en hombres puede atribuirse a diferencias en las cifras de colesterol. La relación es conti- nua: a mayor elevación de los niveles de coleste- rol mayor riesgo y no existe una cifra por debajo de la cual no haya riesgo. La reducción del 1% en las cifras de colesterol total implica una reduc- ción del 2-3% de la incidencia de eventos coro- narios (4). Es sinérgica con los otros factores de riesgo. Con la edad disminuye su valor predictivo. Colesterol HDL: concentraciones inferiores a 35 mg/dl son un predictor independiente de ate- rosclerosis coronaria. La fracción HDL2 y, en se- gundo lugar la HDL3 son las que muestran una mejor relación (10). El riesgo de cardiopatía is- quémica se reduce en 2-3% por cada mg/dl de aumento de colesterol HDL (4). Triglicéridos: son controvertidos como factor de riesgo independiente, salvo en algunos sub- grupos de población: colesterol total o HDL ba- jos, jóvenes, mujeres o diabéticos (10). 12 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA
  13. 13. Lipoproteína (a): es un factor de riesgo inde- pendiente. Similar a las LDL (apoproteína B100 unida a la apoproteína [a] por un puente disulfu- ro) (13). Existen más de 30 variantes genéticas de apoproteína (a) codificada por un gen del cro- mosoma 6. Parece ser el factor de riesgo heredi- tario más prevalente (10). Concentraciones ele- vadas suponen de 2 a 7 veces más riesgo de enfermedad coronaria. Tiene similitud estructu- ral con el plasminógeno e inhibe su actividad fi- brinolítica. Es poco modificable por la dieta o por fármacos. Apoproteínas: la apoproteína E es responsa- ble del 15% de la variabilidad del colesterol (13). Existen tres alelos E2, E3 y E4 y la combi- nación de ellos produce individuos homocigotos (2/2, 3/3 y 4/4) y heterocigotos (2/3, 2/4 y 3/4). E2 está asociada con valores más bajos de co- lesterol. La apoproteína A1 tiene relación inver- sa con la enfermedad coronaria (13). Es mejor predictor en varones. La apoproteína B tiene re- lación directa con la enfermedad coronaria con dos formas: B100 y la B48. Fibrinógeno Los resultados de metaanálisis indican que se trata de un factor independiente que aumen- ta el riesgo hasta 2,3 veces cuando está muy ele- vado. El fibrinógeno podría ser el mecanismo co- mún de acción de otros varios factores de riesgo, y puede aumentar con (10): la edad, el sexo masculino, la hipercolesterolemia, el tabaco, la obesidad, el sedentarismo, la HTA, la diabetes mellitus, la menopausia, los anovulatorios, etc. El factor VII de la coagulación también ha de- mostrado una relación positiva y sus niveles es- tán influenciados por la dieta. Hipertensión arterial (HTA) Tanto la sistólica como la diastólica son de los principales predictores de riesgo. Frecuente- mente coexiste con otros factores de riesgo con efecto sinérgico. La duración de la elevación de la TA también tendría un efecto importante (10). Tabaquismo Su principal asociación es con el infarto agu- do de miocardio y con la muerte súbita. Duplica el riesgo de enfermedad coronaria, en general, aunque tiene una relación directa con el número de cigarrillos fumados y no varía con la cantidad de nicotina y alquitrán. Los fumadores pasivos también tiene un riesgo elevado (14, 15). Puede interactuar con otros factores de riesgo: dismi- nuye los niveles de HDL y aumenta los de LDL y triglicéridos; produce alteraciones de la TA y mo- difica la respuesta al tratamiento hipotensor; eleva el fibrinógeno y aumenta la agregación pla- quetaria, y altera la función endotelial y produce vasoconstricción coronaria por liberación de no- radrenalina (efecto de la nicotina). Obesidad Es un factor de riesgo independiente y au- menta la incidencia de otros factores. Más que la cifra absoluta, lo importante es el tipo de obesi- dad. La obesidad central (estima la relación en- tre los perímetros de la cintura y la cadera) que valora la grasa subcutánea y la grasa visceral es la que mejor se correlaciona con el riesgo (10). Sedentarismo La inactividad física implica un riesgo relati- vo de 1,5 a 2,4 veces más de enfermedad coro- naria y 30-50% más de HTA (16). Diabetes mellitus En el estudio Framingham la incidencia de cardiopatía isquémica fue doble en hombres dia- béticos y triple en mujeres diabéticas, en las que neutraliza el efecto protector de los estrógenos (10). La hiperinsulinemia constituye un riesgo 13EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CORONARIA
  14. 14. adicional de aterosclerosis en pacientes con dia- betes e intolerancia a la glucosa. Dieta Muchos de los factores de riesgo están rela- cionados con la dieta (lípidos, HTA, diabetes, etc.). Se ha encontrado una relación inversa en- tre el contenido en fibra de la dieta y el riesgo de cardiopatía isquémica. El consumo de aceite de oliva parece estar relacionado con una baja frecuencia de cardiopatía isquémica. Las grasas modificadas (ácidos grasos con configuración trans) se han relacionado con mayor incidencia. La dieta mediterránea (rica en hidratos de car- bono no refinados con mucha fibra, fruta fresca y verduras) se ha demostrado claramente cardio- saludable (10). Anticonceptivos orales Producen mayor incidencia de HTA, alterarán las lipoproteínas y aumentan la agregabilidad plaquetaria. En mujeres de 40 a 44 años sin otros factores de riesgo incrementan en 4,7 ve- ces el riesgo de cardiopatía isquémica (12). Alcohol Existe una correlación inversa entre el consu- mo diario de cantidades pequeñas o moderadas de alcohol y aterosclerosis coronaria. Como en los bebedores excesivos hay un aumento de muerte súbita y de infarto de miocardio y el alcoholismo es un gran problema de salud pública, no es re- comendable promocionar su consumo (15). Aspectos psicosociales Se relacionó la personalidad tipo A (hiperac- tividad, estado de alerta permanente) en especial con componentes de hostilidad y enojo con un aumento de probabilidad de cardiopatía isqué- mica, pero no ha podido demostrarse en el estu- dio MRFIT. Los individuos con apoyo social redu- cido, aislamiento emocional y depresión tienen peor pronóstico una vez establecida la enferme- dad coronaria. El nivel socioeconómico más bajo habitualmente asociado a un menor nivel educa- tivo también tiene peor pronóstico (10). Otros factores de riesgo El consumo de suplementos de vitamina E reduce el riesgo coronario. El pliegue diagonal del lóbulo de la oreja (surco coronario) se ha re- lacionado con la aterosclerosis. La dureza del agua tiene una relación inversa (10). Se ha de- mostrado una alta incidencia de infección por Chlamydia sp. en muestras de arterias corona- rias afectas de aterosclerosis, 79 versus 4% en arterias sanas, que sugiere cierto papel etiológi- co (17). FISIOPATOLOGÍA La hipoxia o hipoxemia es la disminución del aporte de oxígeno a los tejidos con perfusión adecuada. Isquemia es la disminución de la per- fusión a los tejidos e implica disminución del aporte de oxígeno y otros nutrientes y la acumu- lación de catabolitos. Tanto la isquemia como la hipoxia son térmi- nos relativos pues aparecen cuando la perfusión o el aporte de oxígeno no son las adecuadas para las variables necesidades tisulares (FIGURA 6). Consumo miocárdico de oxígeno El corazón es aerobio: depende fundamental- mente de la oxigenación de sustratos para la ob- tención de energía. El consumo miocárdico de oxígeno (MVO2) representa de forma muy fiable su metabolismo. El mayor consumo se dirige a la generación de presión (el corazón es una bomba de presión) que se transmite al lecho vascular garantizando la progresión sanguínea. 14 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA
  15. 15. 15EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CORONARIA Los factores determinantes del metabolismo cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno (18) se exponen a continuación. Factores poco modificables Los requerimientos metabólicos basales (20% del consumo miocárdico), actividad eléc- trica cardíaca (1%) y acortamiento de los miofi- lamentos (15%). Frecuencia cardíaca Aumentos del 50% de la frecuencia cardíaca suponen aumentos del 50% del MVO2. Inotropismo o contractilidad miocárdica (función presión-volumen) Es regulada por la actividad nerviosa simpá- tica y las catecolaminas circulantes. También existe una relación entre el inotropismo y la fre- cuencia cardíaca que modifica la cantidad de Ca++ disponible para los miofilamentos. Es au- mentada por agentes inotrópicos positivos como digitálicos, simpaticomiméticos, cafeína y teofi- lina. También existen agentes inotrópicos nega- tivos que deprimen la contractilidad: agentes in- hibidores de los canales del calcio, hipoxia, aci- dosis, etc. Tensión de la pared miocárdica (ley de Laplace) Es directamente proporcional al producto de la presión {P} por el radio {r} e inversamente pro- porcional al espesor {h}. P · r T = ———— h APORTE DE OXÍGENO AL MIOCARDIO Depende de dos factores la capacidad de trasporte de oxígeno por la sangre y la perfusión o flujo sanguíneo coronario. Capacidad de transporte de oxígeno por la sangre Está influida por: • Presión parcial de oxígeno. • Capacidad de transporte de la hemoglobina (Hgb) determinada por la concentración de Hgb y por los factores que determinan la afi- nidad de la Hgb por el oxígeno (tipo de Hgb y curva de disociación de la Hgb). FIGURA 6. Isquemia miocárdica. APORTE 34,3 % Capacidad de transporte de oxígeno Flujo coronario Mantenimiento basal Frecuencia cardíaca Inotropismo Tensión parietal DEMANDA
  16. 16. Perfusión o flujo sanguíneo coronario Presión de perfusión El gradiente o diferencia de presión entre las arterias coronarias y el miocardio. Fuerzas de compresión extravascular El ventrículo izquierdo de pared gruesa y que trabaja a alta presión sólo es perfundido durante la diástole por colapso de los vasos intramurales en la sístole. La perfusión del ventrículo derecho, con menor espesor parietal y que trabaja a menos presión, es diastólica y sistólica. El subendocardio también es más susceptible a la isquemia que el subepicardio porque son más intensas las fuerzas compresivas con menor perfusión y es mayor la tensión parietal con mayor consumo de oxígeno. Factores anatómicos (20) • Las arterias coronarias epicárdicas, que son vasos de conductancia. Pueden sufrir esteno- sis fijas (placas de ateroma), que reducen la reserva coronaria o estenosis dinámicas por vasoconstricción (que puede modificar el um- bral de isquemia a nivel de lesiones fijas) o espasmo coronario (por hiperreactividad local de algunas células musculares lisas). • Las prearteriolas y arteriolas, que son vasos coronarios de resistencia y pueden sufrir alte- ración funcional con inadecuada vasodilata- ción de la microcirculación y alteración es- tructural con hiperplasia de la media. • Los vasos colaterales, que son conexiones en- tre arterias coronarias sin interposición de ca- pilares. Aunque existe notable variación indi- vidual, en la especie humana y en condiciones fisiológicas, no tienen importancia funcional. El ejercicio físico (21), la anemia grave o la oclusión coronaria de forma gradual (donde pueden evitar la necrosis) favorecen su desa- rrollo (22). La resistencia vascular coronaria tiene unos complejos mecanismos reguladores principal- mente con (FIGURA 7) (19): Factores neurogénicos El simpático que produce vasoconstricción por estímulo de los receptores alfa 1 y alfa 2 (no- 16 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA FIGURA 7. Regulación de la circulación coronaria. Factores neurogénicos Factores metabólicos locales Endotelio Músculo liso Autorregulación
  17. 17. radrenalina) y vasodilatación por acción sobre los receptores beta 1 y beta 2 (aunque hay re- ceptores en las coronarias el efecto vasodilatador es indirecto porque el estímulo beta1 produce un efecto inotropo positivo). El estímulo para- simpático dilata las arterias de pequeño tamaño. Autorregulación Son los mecanismos adaptativos del propio lecho vascular para mantener una perfusión ti- sular adecuada a pesar de cambios en la pre- sión de perfusión. Si ya hay lesiones fijas la au- torregulación se pierde porque ya existe una vasodilatación distal máxima y el flujo es total- mente dependiente de la presión de perfusión: • Factores miógenos: al aumentar la presión de perfusión se produce una dilatación tran- sitoria de las fibras musculares lisas que las estimula a contraerse. Común a todas las fi- bras musculares lisas. • Factores metabólicos locales: la hipoxia pro- duce vasodilatación y la adenosina, generada de la degradación del ATP, también es un po- tente vasodilatador. Las prostaglandinas y el tromboxano desempeñan también un impor- tante papel. • Endotelio, con la secreción de factor relajan- te derivado del endotelio (óxido nítrico) y en- dotelina, constituye un elemento que resulta clave en la autorregulación, pero será estu- diado en otro capítulo. 17EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CORONARIA 1. World Health Organization. Fifty facts from the World Helth Report. 1997. http://www.who.org/whr/1997/factse.htm 2. World Health Organization. World Health Organization warns of growing “crisis of suffering”. Human and social costs of chronic diseases will rise unless confronted now, WHO Director-General says. 1997. http://www.who.org./ whr/1997/presse.htm 3. World Health Statistics Quarterly. 1995; Vol 48, nº 3/4. 4. Luepker RV. Epidemiología de las enfermedades aterosclero- sas en grupos de población. En: Pearson TA, Criqui MH, Luepker RV, Oberman A, Winston M, eds. Primer de Cardio- logía preventiva. Barcelona. American Heart Association, 1996; 1-8. 5. De los Reyes M, Banegas JR, Villar F. Información epidemio- lógica actual sobre las enfermedades cardiovasculares en Es- paña. Utilidad de los Registros Nacionales en cardiología. Rev Esp Cardiol, 1994; 47:648-657. 6. Regidor E, Iñigo J, Sendra JM, Gutiérrez-Fisac JL. Evolución de la mortalidad por las principales enfermedades crónicas en España, 1975-1988. Med Clin (Barc), 1992; 99:725- 728. 7. Barrado MJ, Medrano MJ, Almazán J. Mortalidad por cardio- patía isquémica en España: tendencia y distribución geográ- fica. Rev Esp Cardiol, 1995; 48:106-114. 8. Bernal M, Ceresuela A, Daniel MA, Mas A, Peña S, Robles A, Serra B, Verdú MT. Epidemiología de las enfermedades car- diovasculares en España. Revista de la Sociedad Aragonesa de Cardiología, 1997; 3:3-7. 9. Plaza I. Epidemiología y prevención primaria de la cardiopa- tía isquémica. En: Marín E, Fernández F, García D, eds. Car- diopatía isquémica. Madrid. Sociedad Española de Cardiolo- gía, 1990; 1-21. 10. Antón F, Pinilla J. Epidemiología de la cardiopatía is- quémica. En: Merino J, ed. Cardiopatía Isquémica. Clí- nicas Españolas en Medicina Interna. Madrid, 1994; 11-23. 11. Muñiz J, Juane R, Castro Beiras A. Epidemiología de la en- fermedad coronaria en la mujer. Rev Esp Cardiol, 1994; 47:6-12. 12. Coma-Canella I. Cardiopatía isquémica en la mujer: estado actual del problema. Rev Esp Cardiol, 1993; 46: 802- 804.13. 13. Ordovás JM. La genética de la aterosclerosis. Barcelona: Doy- ma ed., 1997. 14. Becker DM. Enfoques clínicos de los factores de riesgo cardio- vascular: tabaquismo. En: Pearson TA, Criqui MH, Luepker RV, Oberman A, Winston M, eds. Primer de Cardiología preventiva. Barcelona: American Heart Association, 1996; 111-121. BIBLIOGRAFÍA
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  19. 19. Ø L INTRODUCCIÓN La etiología multifactorial de la hiperten- sión arterial se termina canalizando a través de dos vías patogénicas principales: el incre- mento del gasto cardíaco y/o aumento de re- sistencias periféricas vasculares. Sin embargo, en la mayoría de los casos de hipertensión arterial esencial crónica, si algún problema hay que resaltar, según Page, es el incremento de las resistencias vasculares (1). Sobre este mecanismo patogénico se ha acumulado importante bibliografía y podemos decir que tres hallazgos en nuestro siglo han sido fundamentales: la demostración por Euler en 1948 de que norepinefrina actúa como neu- rotransmisor simpático (2), el descubrimiento del sistema renina-angiotensina-aldosterona y sus funciones por Braun Menéndez y Page Hel- mer (1) y la demostración por Moncada et al. en 1976 (3) y por Furchgott et al. en 1987 (4) de que las células endoteliales producen sus- tancias que por vía autocrina y paracrina son capaces de influir sobre el tono de las subya- centes células musculares de la pared vascular. Hoy sabemos que sobre el tono arteriolar intervienen factores relajantes y factores con- FISIOPATOLOGÍA DEL ENDOTELIO VASCULAR P. Cia Gómez, J.A. Pinilla López-Oliva, P. Cia Blasco, C. Fanlo Meroño tráctiles dependientes de endotelio de cuyo equilibrio dependen unas resistencias vascu- lares y flujo adecuado. Así mismo, el desequi- librio entre estos factores puede dar lugar a un incremento de las resistencias vasculares pe- riféricas y los correspondientes trastornos del flujo sanguíneo. FACTORES RELAJANTES DERIVADOS DE ENDOTELIO Son tres: prostaciclina, factor relajante de- rivado de endotelio (ON) y factor hiperpolari- zante derivado del endotelio (TABLA I). Prostaciclina Su síntesis empieza a partir de los fosfolí- pidos de membrana que, por acción de fosfo- Prostaciclina Factor relajante derivado de endotelio (NO) Factor hiperpolarizante derivado de endotelio TABLA I. Factores relajantes derivados de endotelio
  20. 20. lipasa A2, liberan ácido araquidónico. Desde aquí, en la plaqueta se genera tromboxano A2, mientras que a nivel de la célula endotelial se produce prostaciclina (PGI2). El efecto vasodi- latador PGI2 es mediado por AMPc en múscu- lo liso y produce también efecto antiagregante plaquetario. Se genera por acción de (5): • Trombina. • Bradiquinina. • Cizallamiento a nivel endotelial. • Otros factores: transferencia de prostacicli- na, endoperóxidos de las plaquetas y con- tacto de leucocitos activados. Factor relajante derivado de endotelio (FRDE) Furchgott describió en l987 que acetilcoli- na (Ach) dilataba ciertos vasos produciendo una sustancia no prostanoide difusible llama- da FRDE (6). Como el bloqueo de ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico (AAS) que frena la pro- ducción de prostaciclina, no impide la relaja- ción, se dedujo que el FRDE era diferente de prostaciclina (7). Causa relajación e inhibición de agregación plaquetaria, estimulando guanilato ciclasa, con lo que eleva el contenido intracelular de 3’-5’ guanosina monofosfato cíclico (GMPc). El FRDE sabemos hoy que es NO sintetiza- do a partir del aminoácido L-arginina. La N-monometil L-arginina (análogo de L-arginina) inhibe la generación de NO, com- pitiendo con el precursor en su interacción con la enzima NO-sintasa (8-10). Los agonis- tas capaces de estimular la producción en el endotelio arterial del FRDE son (11): • Acetilcolina. • Catecolaminas. • Vasopresina. • Histamina. • Bradiquinina. • Trombina. • Productos de plaquetas (5-hidroxitriptami- na, ADP, tromboxano A2). Hay que tener en cuenta, no obstante, las variaciones en relación con los diversos terri- torios vasculares estudiados. Así, en la arteria basilar del perro y coronaria del cerdo no se encuentra relajación vascular producida por acetilcolina; en las venas la acción de trombi- na produce contracción; la activación de re- ceptores histaminérgicos-H1 no dilata la vena safena en el hombre y en cambio produce re- lajación en arteria mamaria. En los vasos de resistencia se aprecian también algunas peculiaridades. Así, acetilco- lina produce vasodilación dependiente de en- dotelio en arterias epicárdicas y en microvasos en el perro y también dilata los pequeños va- sos coronarios en el hombre (11). Factor hiperpolarizante derivado del endotelio La acetilcolina actuando sobre receptores M1 da lugar a una breve hiperpolarización de la membrana de las células del músculo liso lo cual produce una relajación transitoria (12). FACTORES CONTRÁCTILES DERIVADOS DE ENDOTELIO Las contracciones dependientes del endo- telio se deben a estímulos tanto físicos como químicos (TABLA II). 20 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA Presión Hipoxia Ciclooxigenasa Endotelina TABLA II. Factores constrictores derivados de endotelio
  21. 21. Ha sido experimentada la posibilidad de vasoconstricción dependiente del endotelio en respuesta a los siguientes mecanismos pato- génicos: presión, hipoxia, ciclooxigenasa y sis- tema renina angiotensina. Presión Los incrementos en la presión transmural de la arteria cerebral media del gato pueden causar vasoconstricción probablemente de- pendiente de la activación de canales rápidos del sodio (13, 14) y que podría fisiológica- mente contribuir al mecanismo de autorregre- sión del flujo sanguíneo cerebral. Hipoxia Se ha experimentado que las arterias cere- brales y coronarias del perro sometidas a hi- poxia responden con contracción (15-17). Como la hipoxia libera también prostanoi- des (prostaciclina) vasodilatadores, la indo- metacina, al oponerse a dicha acción, aumen- ta la respuesta vasoconstrictora consecutiva a la hipoxia (17). Esta respuesta es rápida y transitoria (a di- ferencia de la respuesta a endotelina) y no pa- rece que en dicha respuesta constrictora esté implicada la endotelina (18). Tampoco depen- de del metabolismo del ácido araquidónico, ya que la inhibición de fosfolipasa A2 o lipooxige- nasa no consigue bloquear la vasoconstricción desencadenada por la hipoxia (19). Ciclooxigenasa El hecho de que inhibidores de la ciclooxi- genasa puedan bloquear la vasoconstricción dependiente de endotelio en distintos vasos demuestra que la vía de la ciclooxigenasa es el camino mediante el que actúan varios agentes vasoconstrictores (20). Estos agentes pueden ser físicos como la tracción; el estiramiento provoca influjo de cal- cio y por ese motivo dicho efecto constrictor puede ser atenuado por calcioantagonistas (19). Acetilcolina, que induce en muchos vasos efecto relajante dependiente de endotelio, puede inducir contracción en aorta y arteria renal de la rata espontáneamente hipertensa (SHR) y en arteria basilar del perro y del co- nejo. Este efecto vasoconstrictor, al ser preve- nido por indometacina, puede atribuirse a la acción de la ciclooxigenasa (21-23). Por otra parte, también sobre la arteria ba- silar de perro se desarrolla constricción bajo el efecto de nicotina y norepinefrina, contrarres- tándose el efecto con inhibidores de ciclooxi- genasa (24, 25). En la vena safena humana, el hecho de que acetilcolina produzca vasoconstricción en pre- sencia de N-monometil-arginina (LNMMA) hace pensar que el efecto constrictor se pro- duce a la vez que el vasodilatador y dicha va- soconstricción puede mostrarse al inhibir la síntesis del FRDE (26). El mediador de ciclooxigenasa parece ser prostaglandina H2 más que TXA2, ya que los inhibidores tromboxano-sintetasa no impiden el efecto constrictor de AA en el vaso venoso del perro o el efecto de acetilcolina en sus ar- terias cerebrales (27, 28). La activación de ciclooxigenasa genera aniones superóxido que inactivan el NO, consi- guiéndose así otra vía intermedia que por este mecanismo favorece la vasoconstricción (29). Endotelina La endotelina es el agente vasoconstrictor más importante (31). Se compone de 21 ami- noácidos y existen 3 isoformas, endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3. Se genera desde precursores preproendo- telina (de 203 aminoácidos) y proendotelina (92 aminoácidos). 21FISIOPATOLOGÍA DEL ENDOTELIO VASCULAR
  22. 22. El ARN mensajero de preproendotelina se expresa en células endoteliales y en la íntima de los vasos (30). Los agentes que principalmente estimulan la expresión del ARN mensajero de preproen- dotelina son noradrenalina, angiotensina II, arginina-vasopresina, sustancias derivadas de la agregación plaquetaria (transforming growth factor-beta), trombina y citocinas (interleuci- na-1) (31). Su producción implica la activación de fos- folipasa C y aumento de calcio en células en- doteliales. Los estímulos inhibitorios que regulan la producción de endotelina son NO, prostacicli- na y péptido atrial natriurético (32). Su efecto fundamental es la contracción del músculo liso, siendo el de mayor acción endotelina-2, seguido por endotelina-1 y en- dotelina-3. Disminuye la tasa de filtración glo- merular, y el efecto contráctil de vasos renales precede a la hipertensión. El péptido se liga a receptores específicos ya clonados ETA y ETB que se acoplan a pro- teínas G. El primero, que es fundamental del múscu- lo liso, muestra gran especificidad por endo- telina-1 y el segundo liga las tres clases de endotelina, es el que está presente en el en- dotelio y produce liberación de prostaciclina y de FRDE (33, 34). A su vez, prostaciclina y FRDE inhiben la producción de endotelina, ejerciendo una re- troalimentación negativa (FIGURA 1). También estimula la liberación de factor atrial natriurético que atenúa el efecto vaso- presor. Endotelina-1 activa fosfolipasa C y da lugar a formación de inositol trifosfato (I3P) y dia- cilglicerol (35, 36). Parece ser que no sólo se produce el influ- jo de Ca++ , sino que principalmente es la libe- ración de Ca++ de los depósitos intracelulares la consecuencia del efecto del péptido. 22 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA FIGURA 1. Acción de factores relajantes y constrictores derivados del endotelio. Regulación de la producción de endotelina. ET-1 ENDOTELIO GMPc Agonistas ETB AA L-Arg NOPRE PRO ET-1 PRO ET-1 AMPc (-) (-)E PGI2 CONTRACCIÓN MÚSCULO LISO VASCULAR ETA ET-1 FI RELAJACIÓN AMP-c GMP-c
  23. 23. FISIOPATOLOGÍA La alteración de la función del endotelio lleva a la pérdida de equilibrio entre vasodila- tación y vasoconstricción, poniéndose enton- ces de manifiesto respuestas vasculares pato- lógicas. Función endotelial en la ateroesclerosis La acción de acetilcolina, serotonina y sus- tancia P se traduce en un efecto de vasocons- tricción (37-39). Éste es atribuido a la medicación de un en- dotelio que responde anormalmente, ya que la nitroglicerina que actúa directamente sobre el músculo liso vascular sigue produciendo vaso- dilatación. La disfunción endotelial se produce tem- pranamente en el proceso de ateroesclerosis, incluso antes de que pueda detectarse engro- samiento de la íntima (40). Por otra parte, como la ateroesclerosis es un proceso sistémico que afecta a todo el apa- rato circulatorio, la disfunción del endotelio no se limita a vasos donde se haya objetivado la lesión aterosclerótica, sino que dicha dis- función se demuestra en otros territorios y así ocurre también en la disminución de flujo bra- quial en respuesta a la acetilcolina (41-43). Incluso se encuentra correlación entre re- sultados de vasomoción dependiente de endo- telio entre arterias braquiales y coronarias. En realidad, una alteración de la vasodi- latación dependiente de endotelio puede demostrarse en pacientes con riesgo de ate- rosclerosis, y en aquellos que sufren hiperco- lesterolemia, hipertensión, diabetes o hábito tabáquico (44, 45). Durante los últimos años se van desentra- ñando los mecanismos por los que la respues- ta vascular se altera en relación con la anor- mal función endotelial. Así en el terreno de la experimentación el aporte de L-arginina sus- trato para la producción de ON mejora en ani- males hipercolesterolémicos la dilatación de- pendiente de endotelio (46, 47). El deterioro de la relajación derivada de en- dotelio podría llegar por varias vías patogénicas. Se ha comprobado, por una parte, que las LDL oxidadas disminuyen la captación de L-arginina y expresión de NO sintasa (48), con lo que la producción de NO se ve dificultada. Por otra parte, se sabe a través de mode- los experimentales con ateroesclerosis que el NO se degrada más en estas circunstancias (49, 50). Dicho proceso sobre el NO se relacionada con la acción de aniones superóxido que, como veíamos, tienen la propiedad de favore- cer la degradación de NO. Así, si a los mode- los animales de aterosclerosis se les libera del exceso de radicales libres de oxígeno la relaja- ción derivada de endotelio mejora. La acción antioxidamente de probucol mejora la vasoac- tividad coronaria (51, 52). La endotelina también se encuentra en ni- veles circulantes más altos en la aterosclerosis (53, 54). Las LDL-oxidada inducen expresión del ARN mensajero de preproendotelina e incre- mentan la liberación de endotelina, amplian- do la respuesta vascular a norepinefrina y se- rotonina (55). Efectos del tratamiento hipolipemiante Puesto que la hipercolesterolemia y ateros- clerosis deterioran la relajación dependiente de endotelio, se ha propuesto la hipótesis de que los tratamientos hipolipemiantes deben mejorar la función endotelial (FIGURA 2). Treasure et al. (56) estudiaron 23 pacien- tes de los que asignaron 11 a tratamiento con lovastatina (40 mg 2 veces al día) y otros 12 a placebo. Valoraron la respuesta a la perfusión intracoronaria de acetilcolina al inicio y al cabo de 5 meses y medio de tratamiento. 23FISIOPATOLOGÍA DEL ENDOTELIO VASCULAR
  24. 24. Al final del período de tratamiento, en el grupo de pacientes tratados con lovastatina mejoró significativamente la relajación depen- diente de endotelio. También en este estudio se detectó mejo- ría de la función endotelial en vasos escasa- mente ocluidos. Utilizando simvastatina también Vogel et al., mediante el estudio de flujo de la arteria braquial, pudieron constatar una mejoría en la vasodilatación al cabo de 12 semanas de tra- tamiento (57). El hecho de que la terapia hipolipemiante mejore la vasodilatación dependiente de en- dotelio debe a la larga mejorar las resistencias vasculares periféricas y por tanto las cifras de presión arterial mantenida. Este hecho se ha observado al estudiar los casos de varios ensa- yos multicéntricos (58, 59). Función endotelial en la hipertensión arterial La asociación de disfunción endotelial e hipertensión arterial plantea el dilema de si es aquélla causa o efecto de ésta (60). Por una parte sabemos que las fuerzas de cizallamiento incrementadas en el hipertenso pueden alterar la función endotelial (61) con lo que la disfunción endotelial parece asocia- da a hipertensión arterial, pero más bien como consecuencia. Además los niveles de endotelina, que se han encontrado elevados en insuficiencia car- díaca congestiva, en insuficiencia renal y que aumentan con la edad, no proporcionan resul- tados uniformes en la hipertensión arterial (19). Por otra parte el hecho observado por Tad- dei et al. (62) de que los hijos de hipertensos muestran una respuesta vasorrelajante dismi- nuida incluso cuando no son hipertensos ha- bla en favor de que la alteración de la relaja- ción del endotelio es precoz, precede a la hipertensión y podría contribuir a producirla. También la relación entre hipertensión ar- terial y disfunción endotelial podría deberse a los componentes endocrinometabólicos que con frecuencia acompañan a la hipertensión arterial esencial. Así, se ha podido comprobar una elevación de endotelina en respuesta a la hiperinsuline- mia aguda (63). Las situaciones de hiperinsulinemia son frecuentes entre la población hipertensa. No- sotros, en una población de hipertensos, en- 24 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA FIGURA 2. Efectos del tratamiento hipolipemiante sobre la función endotelial. MENOR DEGRADACIÓN DE NO RELAJACIÓN ENDOTELIAL REDUCCIÓN DE RADICALES LIBRES MENOR EXPRESIÓN DE ARNm PREPROENDOTELINA SÍNTESIS DE NO REDUCCIÓN DE COLESTEROLEMIA DISMINUCIÓN DE LA OXIDACIÓN DE LDL
  25. 25. contramos elevación de insulinemia basal como expresión de resistencia insulínica en la mayoría de los que presentan colesterolemia superior a 250 mg/100 ml, que viene a ser más del 30% de dicha población (64). El metabolismo alterado de hidratos de carbono altera la función de la bomba Na+ /K+ ATP-asa dependiente y esta alteración se re- gula administrando L-arginina, precursor como sabemos de ON; es decir, que ON puede ser eslabón intermedio para el adecuado funcio- namiento de la bomba (65). Si tenemos en cuenta las alteraciones que el metabolismo de hidratos de carbono como parte del síndrome plurimetabólico en el que se inscribe la hiper- tensión arterial esencial encontramos también aquí conexión con el problema de la disfun- ción endotelial. Efectos del tratamiento antihipertensivo La vasorrelajación dependiente de endote- lio se encuentra favorecida por inhibidores de la ECA, antagonistas de receptores de angio- tensina, bloqueantes de canales de calcio y posiblemente los antagonistas de receptores de endotelina (66-69). Inhibidores de la ECA Su efecto favorable es consecuencia lógica de sus mecanismos de acción (FIGURA 3). Al disminuir la producción de angiotensi- na II disminuye el efecto vasoconstrictor de la misma y se reduce además la síntesis y libe- ración de catecolaminas (70). Por otra parte, la angiotensina II incrementa la acción de tromboxano A2 (71) y de endotelina (72), con lo cual bajo la acción de dos inhibidores de la ECA disminuyen los efectos vasoconstrictores de tromboxano A2 y endotelina. El efecto favorable de los inhibidores de la ECA sobre la vasorrelajación se debe también al hecho de que bajo la acción de dichos fár- macos se inhibe el desdoblamiento de bra- diquinina en péptidos inactivos. Así la persis- tencia de bradiquinina que, uniéndose a los receptores B2 de las células endoteliales, libe- ra NO, prostaciclina y factor hiperpolarizante endotelial, es capaz de mediar el efecto rela- jante derivado del endotelio (73). Antagonistas de receptores de angiotensina Con su administración se constata un au- mento de angiotensina (1-7), heptapéptido que se produce a partir de angiotensina II, y que es capaz de estimular la síntesis de NO y prosta- glandinas y acaba siendo vasodilatadora. De hecho, entre nosotros el grupo de Ca- chofeiro et al. (74) detectan bajo el efecto de antagonistas de receptores de angiotensina (FIGURA 4) un aumento de la concentración plas- 25FISIOPATOLOGÍA DEL ENDOTELIO VASCULAR FIGURA 3. Efectos de los IECA sobre la función endotelial. RELAJACIÓN VASCULAR RECEPTORES B BRADIQUININA ANGIOTENSINA II CATECOLAMINAS DEGRADACIÓN DE NORADICALES LIBRESIECA
  26. 26. mática de nitratos, lo que hace pensar que estos fármacos incrementan la concentración de NO. Los inhibidores de la ECA y los antagonis- tas de receptores de angiotensina aumentan también la disponibilidad de NO gracias a su efecto modulador de la producción vascular de radicales libres de oxígeno, protegiendo, por lo tanto, de la degradación al NO (75). También estos fármacos frenan las accio- nes de angiotensina de estimular protoonco- genes (c-fos, c-jun) y factores de crecimiento (PDGF, βFGF) sintetizados en endotelio, de ahí que se haya podido comprobar que la capa media de arterias pequeñas disminuye bajo la acción de inhibidores de la ECA y an- tagonistas de receptores de angiotensina (76). Bloqueantes de los canales del calcio Estos fármacos son capaces de incremen- tar la vasodilatación dependiente de endotelio aumentando la síntesis de NO en respuesta a acetilcolina (77) (FIGURA 5). También son capaces, por otra parte, de reducir la concentración de radicales libres, frenando así la degradación de NO a peroxini- trilos (78). El efecto protector de la relajación endote- lial de los bloqueantes de calcio se ejerce tam- bién a través de sus efectos sobre el proceso aterogénico y su disfunción endotelial asocia- da y este efecto favorable llega por distintas vías: son capaces de reducir la oxidación de las partículas LDL y aumentar la activación de receptores que secuestran radicales libres (79). La proliferación de células de músculo liso también puede verse inhibida por bloqueantes de los canales del calcio, ya que los efectos de proliferación y migración de miocitos dependen en buena parte de la acción de factores de cre- cimiento (PDGF, βFGF) (80) sintetizados por el endotelio y cuya producción también reducen los bloqueantes de canales del calcio. Hay que tener en cuenta que el efecto de los bloqueantes de los canales del calcio re- duciendo la activación de proteincinasa C por parte del calcio y de diacilglicerol podría tra- ducirse en menores efectos de proliferación celular (81). 26 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA FIGURA 4. Efectos de los antagonistas de receptores de angiotensina II sobre la función endotelial. RELAJACIÓN VASCULAR DEGRADACIÓN DE NO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II Radicales libres BLOQUEO DE RECEPTORES AT1 ANGIOTENSINA-1-7 SÍNTESIS NO FIGURA 5. Efectos de los bloqueantes de canales del calcio sobre la función endotelial. RELAJACIÓN VASCULAR DEGRADACIÓN DE NO BLOQUEANTES CANALES DE CALCIO SÍNTESIS DE NO DE RADICALES LIBRES
  27. 27. Antagonistas de receptores de endotelina Los receptores ETA y ETB presentes en células de músculo liso son mediadores de vasoconstricción producida por endotelina. Hay que recordar que los receptores ETB presentes en endotelio median como vaso- dilatadores, mientras que los ETB de célu- las musculares son vasoconstrictores (FIGURA 6). Sin embargo, el bloqueo mixto de recepto- res ETA y ETB producido por el antagonista bo- sentan ha demostrado producir efecto vasodi- latador y reduce la presión arterial en el animal de experimentación (82). Recientemente Krum et al. (69) estudian- do un grupo de 293 pacientes con hiperten- sión ligera o moderada tratados randomiza- damente con bosentan o enalapril, encon- traron que bosentan reducía los niveles de presión arterial de forma similar a enalapril. No se objetivó aumento de frecuencia de pul- so ni activación de catecolaminas ni del sis- tema renina-angiotensina con el uso de bo- sentan. Así, la función endotelial, cada vez más conocida en su complejidad, constituye, den- tro de la patogenia de la hipertensión arterial esencial, un eslabón fundamental y muy a te- ner en cuenta a la hora de establecer los tra- tamientos. 27FISIOPATOLOGÍA DEL ENDOTELIO VASCULAR 1. Page IH. Hypertensive Mechanisms. Orlando, Fla, Grune & Stratton, Inc, 1987. 2. von Euler US. Identification of the sympathomimetic ergone in adrenergic nerve of cattle (Sympathin N) with laevonora- drenaline. Acta Physiol Scand, 1948; 16:63-74. 3. Moncada S, Gryglewski R, Bunting S, Vane JR. An enzyme isolated from arteries transformos prostaglandin endoperoxi- dase to an unstance that inhibits platelet aggregation. Natu- re, 1976; 263:663-665. 4. Furchgott RF, Carvalho MH, Khan MT, Matsunago K. Eviden- ce for endothelium-dependent vasodilatation of resistance vessels by acetylcholine. Blood Vessels, 1987; 26:145-149. 5. Gryglewski RJ, Botting RM, Vane JR. Mediators produced by the endothelial cell. Hypertension 1988; 12:530-548. 6. Furchgott RF. Role of endothelium in responses of vascular smooth muscle. Circ Res, 1983; 53:557-573. 7. Linder L, Kowwski W, Bühler FR, Lüscher TF. Indirect evi- dence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: Blunted response in es- sential hypertension. Circulation, 1990; 81:1762-1767. 8. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release ac- counts for the biological activity of endothelium-derived rela- xing factor. Nature, 1987; 327:524-526. 9. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from-L-arginine. Nature, 1988; 333:664-666. 10. Ignarro LJ, Byrns RE, Wood KS. Biochemical and pharmaco- logical properties of endothelium-derived relaxing factor and its similary to nitric oxide radical. En: Vanhoutte PM, ed. Va- sodilatation: Vascular Smooth Muscle, Peptides, Autonomic Nerves and Endothelim. Nueva York: Raven Press, Publis- hers, 1988; 427-435. 11. Shepherd JT, Katusic ZS. Endothelium-Derived Vasoactive Factors: I. Endothelium-Dependent Relaxation. Hyperten- sion, 1991; 18:III-76-85. 12. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Nature of endothelium-derived BIBLIOGRAFÍA FIGURA 6. Efecto de los antagonistas de endotelina sobre la función endotelial. RELAJACIÓN VASCULAR CÉLULAS MUSCULARES (ETA y ETB) BLOQUEO DE RECEPTORES ETA y ETB
  28. 28. 28 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA relaxing factor: Are there two relaxing mediators? Circ Res, 1987; 61:II-61-67. 13. Harder DR. Pressure-dependent membrane depolarization in cat middle cerebral artery. Circ Res, 1984; 55:197-202. 14. Harder DR, Madden JA. Electrical stimulation of the endothe- lial surface of pressurized cat middle cerebral artery results in TTX-sensitive vasoconstriction. Circ Res, 1987; 60:831-836. 15. De Mey JG, Vanhoutte PM. Heterogeneous behavior of the ca- nine arterial and venous wall: Importance of the endothe- lium. Circ Res, 1982; 51:439-447. 16. De Mey JG, Vanhoutte PM. Anoxia and endothelium-depen- dent reactivity in canine femoral artery. J Physiol (Lond), 1983; 335:65-74. 17. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Hypoxia releases a vasocons- trictor substance from the canine vascular endothelium. J Physiol (Lond), 1985; 364:45-56. 18. Vanhoutte PM, Auch-Schwelk W, Boulanger C, et al. Does en- dothelin-1 mediate endothelium-dependent contractions du- ring anoxia? J Cardiovasc Pharmacol, 1989; 13 (suppl 5):124-128. 19. Lüscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-De- rived Contracting Factors. Hypertension, 1992; 19:117- 130. 20. Lüscher TF. The endothelium: Target and promoter of hyper- tension? Hypertension, 1990; 15:482-485. 21. Altiere RJ, Kiritsy-Roy JA, Catravas JD. Acetylcholine-indu- ced contractions in isolated rabbit pulmonary arteries: Role of thromboxane A2. J Pharmacol Exp Ther, 1986; 236:535- 541. 22. Lüscher TF, Diederich D, Vanhoutte PM, Weber E, Bühler RF. Endothelium-dependent responses in the common carotid and renal artery on formotensive and spontabeously hyper- tensive rats. Hypertension, 1988; 11:573-578. 23. Lüscher TF, Vanhoutte PM. Endothelium-dependent contrac- tions to acetylcholine in the aorta of the spontaneously hy- pertensive rat. Hypertension, 1986; 8:344-348. 24. Shirahase H, Fujiwara M, Usui H, Kurahashi K. A possible role of thromboxane A2 in endothelium in maintaining res- ting tone and producing contractile response to acetylcholine and arachidonic acid in canine cerebral arteries. Blood Ves- sels, 1987; 24:117-119. 25. Shirahase H, Usui H, Kurahashi K, Fujiwara M, Fukui K. Pos- sible role of endothelial thromboxane A2 in the resting tone and contractile responses to acetylcholine and arachidonic acid in canine cerebral arteries. J Cardiovasc Pharmacol, 1987; 10:517-522. 26. Yang Z, von Segesser L, Bauer E, Stulz P, Tschudi M, Lüscher TF. Different activation of the endothelial L-arginine and cy- clooxigensase pathway in the human internal mammary ar- tery and saphenous vein. Circ Res, 1991; 68:52-60. 27. Miller VM, Vanhoutte PM. Endothelium-dependent contrac- tion to arachidonic acid are mediated by product of cyclooxy- genase in canine veins. Am J Physiol, 1985; 248:432-437. 28. Toda N, Inoue S, Bian K, Okamura T. Endothelium-depen- dent and indeprendent responses to prostaglandin H2 and arachidonic acid in isolated dog cerebral arteries. J Pharma- col Exp Ther, 1988; 244:297-302. 29. Kukreja RC, Kontos HA, Hess ML, Ellis EF. PGH synthase and lipoxygenase generate superoxide in the presence of NADH or NADPH. Circ Res, 1986; 264:11658-11662. 30. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent va- soconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature, 1988; 332:411-415. 31. Yanagisawa M, Masaki T. Biochemistry and molecular biology of the endothelins. Tremds Pharmacol Sci, 1989; 10:374-378. 32. Boulanger CM, Lüscher TF. Release of endothelin from the porcine aorta: Inhibition by endothelium-derived nitric oxide. J Clin Invest, 1990; 85:587-590. 33. Sumer MJ, Cannon TR, Mundin JW, White DG, Watts IS. En- dothelin ETA and ETB receptors mediate vascular smooth mus- cle cell contraction. Br J Pharmacol, 1992; 107:858-60. 34. Haynes WG, Webb DJ. Endothelium-dependent modulation of sponses to endothelin-1 in human veins. Clin Sci (Colch), 1993; 84:427-433. 35. Simonson MS, Wann S, Mené P, et al. Endothelin stimulates phospholipase C, Na+ /H+ exchange, c-fos expression, and mi- togenesis in rat mesangial cells. J Clin Invest, 1989; 83:708-712. 36. Sugiura M, Inagami T, Hare GMT, Johns JA. Endothelin ac- tion: Inhibition by a protein kinase C inhibitor and involve- ment of phosphoinositols. Biophys Res Commun, 1989; 158:170-176. 37. Kugiyama K, Kerns SA, Morrisett JD, Roberts R, Henry PD. Impairment of endothelium-dependent arterial relaxation by lysolecithin in modified low-density lipoproteins. Nature, 1990; 344:160-162. 38. Seiler C, Hess OM, Buechi M, Suter TM, Krayenbuehl HP. In- fluence of serum cholesterol and other coronary risk factors
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  31. 31. Ø L SECUENCIA TEMPORAL DE EVENTOS EN LA ISQUEMIA MIOCÁRDICA La isquemia miocárdica produce una se- cuencia de eventos (1) que podemos esquemati- zar así (FIGURA1): 1. Isquemia por desequilibrio entre la oferta de oxígeno y otros nutrientes y la demanda me- MIOCARDIO ISQUÉMICO: estratificación del riesgo postinfarto de miocardio I. Lacambra Blasco tabólica, detectable en su fase más precoz por la caída de la saturación de oxígeno en el seno coronario (2). 2. Alteraciones metabólicas: la depleción de ATP altera la bomba iónica con pérdida del gra- diente electroquímico transmembrana con en- trada neta de Na+ al interior de la célula y sa- lida neta del K+ al medio extracelular; el Ca++ se acumula en el medio intracelular al no FIGURA 1. Secuencia isquémica. 1. Isquemia 2. Alteraciones metabólicas 3. Alteraciones relajación 4. Depresión contractilidad 5. Aumento presiones 6. Alteraciones ECG 7. Angina 1 2 3 4 5 6 7
  32. 32. poder ser captado por el retículo sarcoplás- mico y se activan fosfolipasas o proteasas en- dógenas que producirán daño estructural (3). Los catabolitos acumulados (lactato, H+ , NADH, etc.) inhiben la glucólisis anaerobia reduciendo más la producción de ATP, pro- ducen daño directo de las membranas celu- lares y, en la fase de reperfusión con el apor- te de oxígeno, se producen radicales libres (anión superóxido, radical hidroxilo, agua oxi- genada, etc.) que son muy oxidantes y pue- den lesionar las estructuras celulares (4). 3. Alteración de la relajación. La disfunción diastólica es más precoz que la disfunción sistólica. 4. Depresión de la contractilidad de los seg- mentos miocárdicos isquémicos. 5. Aumento de las presiones de llenado ventri- cular. 6. Cambios ECG con alteraciones de ST-T. 7. Angina. Si persiste en el tiempo finalmente se producirá necrosis. En estudios experimentales, tras una oclu- sión rápida y total, esta secuencia de eventos puede durar unos 30 segundos. En clínica, don- de la reducción del flujo no es tan abrupta ni completa, la secuencia es más lenta: la percep- ción de síntomas se retrasa de 50 a 120 segun- dos respecto al inicio de las alteraciones de la re- polarización (2). La isquemia miocárdica que no produce an- gina se denomina isquemia miocárdica silente y puede deberse a: • Estímulo insuficiente para producir dolor por breve duración de la isquemia o por escasa cantidad de miocardio en riesgo. Ciertamente parece que un estímulo adecuado es una con- dición necesaria para producir angina, pero no suficiente. Las alteraciones de ST de menos de 3 minutos de duración o que sólo se acom- pañan de discretas elevaciones de las presio- nes de llenado raramente producen angina (2); sin embargo, episodios más prolongados también pueden cursar sin angina y no es su- ficiente para explicarnos la isquemia miocár- dica silente (5). • Receptores o vías neurológicas alteradas. La prevalencia de isquemia miocárdica silente es máxima en receptores de trasplante car- díaco y en diabéticos con neuropatía auto- nómica (6). Pero esta situación no explica la isquemia silente en pacientes con recepto- res y vías intactas, ni la coexistencia de epi- sodios silentes y sintomáticos en el mismo individuo. • Alteración de la percepción del dolor. Los pa- cientes con predominio de la isquemia silente tienen un mayor umbral para el dolor en ge- neral, que se reduce tras la administración de naloxona, por lo que las endorfinas pueden te- ner cierto papel (1) junto con factores psico- lógicos (7), culturales y ambientales (8). DISFUNCIÓN VENTRICULAR CRÓNICA EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA El miocardio sometido a isquemia puede se- guir las siguientes evoluciones (FIGURA 2): Disfunción isquémica aguda: es una fase inestable que evoluciona o a la recuperación completa si se resuelve o a los estados siguien- tes (9). 32 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA FIGURA 2. Evolución del miocardio isquémico. ATURDIMIENTO HIBERNACIÓN RECUPERACIÓN ISQUEMIA NECROSIS
  33. 33. Necrosis miocárdica: el daño irreversible de los miocardiocitos conduce, tras una reacción in- flamatoria, a la sustitución del tejido contráctil por tejido fibroso (3). Aturdimiento miocárdico o disfunción pos- tisquémica: la persistencia de disfunción con- tráctil de miocardio sometido a isquemia, una vez restaurado el flujo coronario (10). Se recu- pera de forma espontánea, en un lapso de tiempo variable de minutos a semanas, según la duración, intensidad, número de episodios isquémicos y modo de reperfusión (11, 12). Muestra reserva contráctil ante diversos estí- mulos. La alteración de la homeostasis del Ca++ , con respuesta reducida de los miofila- mentos, y el daño por radicales libres, tanto a nivel celular como de la matriz extracelular, pueden ser la base de este fenómeno (9). Su existencia se ha visto confirmada tanto por la evidencia experimental como por la clínica (10-13). Hibernación miocárdica o disfunción isqué- mica crónica: es una disfunción miocárdica persistente, completa o parcialmente reversi- ble, como consecuencia de una limitación cró- nica del flujo coronario (14). Es, pues, un pro- ceso adaptativo ante una reducción mantenida de la perfusión coronaria. Se produce una dis- minución de la contractilidad para reducir los requerimientos energéticos y el consumo de oxígeno. Existen pruebas clínicas de su exis- tencia aunque no un modelo experimental. En una fase inicial se mantiene la reserva contrác- til y puede aumentar con estímulos adrenérgi- cos; se detecta disminución de las corrientes del Ca++ , pero no, de forma significativa, de las concentraciones de ATP, y la función mitocon- drial está mantenida (15). En fases más tar- días se produce desdiferenciación celular con pérdida de sarcómeros, acumulación de glucó- geno y disminución de la reserva contráctil (11). El miocardio hibernado no mejora de for- ma espontánea salvo que aumente el flujo co- ronario. La hibernación y el aturdimiento pueden coexistir en el mismo paciente e, incluso, en los mismos segmentos del miocardio. Muchas zonas que en reposo están en hibernación pueden que- dar isquémicas durante el ejercicio y sufrir atur- dimiento postisquémico. Ante casos concretos de disfunción ventricular crónica es difícil dis- tinguir si se debe a hibernación, aturdimiento o a ambos simultáneamente dada la frecuencia de episodios isquémicos silentes (11). El principal factor que va a determinar el pronóstico y, por consiguiente, el tratamiento de los pacientes con cardiopatía isquémica cró- nica es la función ventricular izquierda. La dis- función ventricular es indicativa de mal pronós- tico. Puede deberse a miocardio necrótico no recuperable o a miocardio viable o recuperable. El miocardio viable es el miocardio no necró- tico con capacidad contráctil reducida por un proceso isquémico potencialmente recupera- ble. Incluye los segmentos miocárdicos afecta- dos por disfunción isquémica aguda y aturdi- miento o en estado de hibernación (16). El miocardio que no ha sufrido necrosis pero está irrigado por arterias estenóticas se denomina miocardio en riesgo. Entre el 25-45% de los pacientes con cardio- patía isquémica crónica y disfunción ventricular izquierda pueden mejorar tras revascularización (11). El objetivo de la revascularización miocár- dica, mediante cirugía o por técnica de catéter (ACTP, stent, etc.) es recuperar el miocardio via- ble y evitar que el miocardio en riesgo esté irriga- do por arterias con estenosis significativas sus- ceptibles de producir isquemia miocárdica ante un aumento de la demanda metabólica. DETECCIÓN DE ISQUEMIA Y DE VIABILIDAD MIOCÁRDICA En la práctica clínica se dispone de una serie de pruebas o tests con los que se intenta inducir isquemia y detectar con diferentes técnicas la 33MIOCARDIO ISQUÉMICO
  34. 34. extensión y la repercusión de la isquemia sobre el miocardio (TABLA I). Métodos de provocación de isquemia Ejercicio físico Aumenta las demandas miocárdicas de oxí- geno y si existen lesiones coronarias que impi- den el aumento de flujo se produce isquemia (17). En la práctica se produce sobre tapiz ro- dante o en bicicleta. La tolerancia al esfuerzo es uno de los determinantes más importantes de la supervivencia, independientemente de la provo- cación y extensión de la isquemia. El ejercicio físico es la forma más frecuente de intentar provocar isquemia reservando los otros métodos para los pacientes que no pueden realizarlo (18). Fármacos Vasodilatadores: adenosina y dipiridamol. La adenosina es un potente vasodilatador con acción sobre el lecho de resistencia coronario. En las ar- terias coronarias sanas, produce un aumento del flujo en el lecho distal de 3 a 5 veces. Pero si la arteria tiene una estenosis, la dilatación de los vasos de resistencia no podrá disponer de un au- mento de flujo, caerá la presión de perfusión y se producirá isquemia (17) e incluso se podrá pro- ducir robo coronario vertical, del subepicardio al subendocardio, u horizontal si existe circulación colateral (19). El dipiridamol inhibe la recapta- ción celular de la adenosina endógena y tiene su misma acción. Están contraindicados en pacien- tes con asma y broncospasmo y no son útiles en personas que han tomado teofilina o cafeína que los neutralizan (los derivados de la metilxantina). Sus efectos secundarios son náuseas, vómitos, enrojecimiento facial y mareos. Dobutamina: es una catecolamina sintética que actúa sobre los receptores adrenérgicos alfa- 1, beta-1 y beta-2. A dosis bajas aumenta la con- tractilidad miocárdica (por estímulo beta-1 y alfa-1) y, a dosis más altas, es más cronotropa positiva. Se inicia con dosis de 5 µg/kg/minuto y se aumenta cada 3 minutos a 10, 20, 30 y 40 µg/kg/minuto. A veces es preciso administrar además 1 mg de atropina si no se alcanza un mí- nimo del 85% de la frecuencia cardíaca máxima (17). Los efectos colaterales no cardíacos apare- cen en un 25% de los casos: náuseas, ansiedad y cefaleas. Pueden aparecer arritmias hasta en 35% de los pacientes (taquicardia ventricular en 3-4%) (20). Estimulación auricular La taquicardia es el principal determinante de consumo miocárdico de oxígeno. Se puede estimular a frecuencias crecientes la aurícula derecha con una sonda intracavitaria o, dada la situación de la aurícula izquierda adyacente y anterior al esófago, a través de un electrodo eso- fágico (21). 34 CARDIOLOGÍA PREVENTIVA Métodos de provocación Métodos de detección Ejercicio físico ECG Fármacos vasodilatadores: adenosina y dipiridamol Ecocardiografía Inotropos positivos: dobutamina Ventriculografía isotópica Taquicardia (estimulación auricular) Estudios isotópicos metabólicos (TEP) Estrés (aritmética mental) Estudios isotópicos de perfusión Frío TABLA I. Métodos de detección y de provocación de la isquemia miocárdica
  35. 35. Estrés mental o aritmética mental y test presor del frío También pueden producir isquemia pero son más difícilmente reproducibles y comparables sus resultados, por lo que no son muy usados (22). Técnicas de detección de isquemia miocárdica Cada una de ellas detecta las alteraciones in- ducidas por la isquemia en diferentes niveles de la secuencia isquémica (FIGURA 3). Desde un punto de vista teórico las técnicas que detectan las ma- nifestaciones más precoces de isquemia debe- rían ser más sensibles. Características inheren- tes a cada una de ellas modifican este supuesto inicial y la disponibilidad de medios hacen posi- ble diferentes protocolos de uso de estas técni- cas (FIGURA 4). Ergometría o test de esfuerzo convencional Se valoran las alteraciones que la isquemia inducida por el ejercicio físico (en tapiz rodante o en bicicleta) produce en el segmento ST del ECG. Existen múltiples protocolos, quizás el más popular, en nuestro medio, es el de Bruce sobre tapiz rodante que somete al paciente a elevacio- nes cada 3 minutos en la velocidad y en la pen- diente de la cinta hasta la aparición de síntomas o alcanzar la frecuencia máxima para su edad. Los criterios de positividad más específicos son la aparición de angina inducida por el es- fuerzo y la depresión del segmento ST, horizon- tal o descendente, igual o mayor de 0,1 mV medido a 0,08 segundos del punto J. Si la depresión del ST tiene carácter ascendente se requiere un descenso superior a 0,2 mV. La in- versión de la onda U y la elevación del segmen- to ST mayor de 0,2 mV en derivaciones sin evidencia de necrosis salvo a VR son muy espe- cíficos de isquemia pero poco sensibles (23). Las principales indicaciones de la prueba de esfuerzo son (24): • Ayudar al diagnóstico de cardiopatía isqué- mica en pacientes con síntomas atípicos. De- ben suspenderse previamente los fármacos antianginosos. Su capacidad predictiva de cardiopatía isquémica depende de la sensibi- lidad, proporción de pacientes con enferme- dad que tienen el test positivo, que oscila del 40 al 90% según la gravedad anatómica de la enfermedad coronaria, las derivaciones monitorizadas, el tiempo de esfuerzo, la fre- cuencia cardíaca alcanzada, la magnitud del descenso del segmento ST y la presencia o no de angina durante la prueba, isquemia mio- cárdica sin enfermedad coronaria arterios- clerosa como en la angina vasospástica, síndrome X, etc.; la especificidad, proporción de sujetos sin enfermedad con prueba nor- mal, que varía del 61 al 98%; y la preva- lencia de la enfermedad en el subgrupo de población al que pertenece el sujeto o proba- bilidad pretest de cardiopatía isquémica. Cuanto menor es la probabilidad pretest ma- yor importancia adquieren los resultados fal- samente positivos. 35MIOCARDIO ISQUÉMICO FIGURA 3. Detección de la isquemia. 1. Estudios de perfusión 2. TEP 4. Ecocardiografía- ventriculografía isotópica 6. Test de esfuerzo 1. Isquemia 2. Alteraciones metabólicas 3. Alteración de la relajación 4. Depresión de la contractilidad 5. Aumento de las presiones de llenado 6. Alteraciones del ECG

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