1. Les insulines

2. Insulinothérapie : histoire
 Début 1900 : Drs Banting, Best et Mac Leod isolent une substance
hypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiques
après ablation de pancréas
 James Collip, chimiste arrive à « purifier » cette substance extraite de
pancréas de bœuf
 11 janvier 1922: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans
 Avril 1922: nom de la substance=insuline (latin insula)
 1923 : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se
lancent dans la production industrielle
 1926: cristallisation de l’insuline par JJ Abel
 1934: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zinc
et en 1946 la NPH qui porte son nom
 1951: Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines,
de très longue durée d’action (12-18h)

3. Insulinothérapie : histoire
 1958: Frédéric Sanger découvre la séquence d’acides aminés de
l’insuline de boeuf (prix Nobel)
 Fin des années 1970: insulines monocomposées (Novo); utilisation de
l’insuline de porc, de structure plus proche de celle de l’homme
 Hémisynthèse de l’insuline humaine à partir de celle du porc (1 acide
aminé diffère)
 1979: fabrication par génie génétique (Lilly) avec E. coli
 1986: génie génétique avec Saccharomyces (Novo)
 Fin des années 1990: analogues de l’insuline: rapidité d’action
 2006 : insuline inhalée

4. Insulinothérapie : histoire

5. Insulinothérapie : histoire

6. Les nouvelles insulines
 Analogue lent : insuline détémir : LEVEMIR® (NovoNordisk) : stylos
(flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; délai d’action : 1 heure; Cmax : 6-8
heures; durée d’action : 12 à 24 heures
 Analogue rapide : insuline glulisine : APIDRA ® (Sanofi-Aventis) : flacons
10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml
 Insuline humaine par voie inhalée : EXUBERA ® (Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3
mg (8 UI) d’insuline humaine

7. Les insulines humaines rapides
 Début d’action environ 15
minutes
 Agissent 4 à 6 heures
 Limpides
 Durée d’action dose dépendante
Début Pic Durée
ACTRAPID Novo 30 min 1-3 h 8h
Nordisk
UMULINE Lilly 30 min 1-3 h 5-7 h
RAPIDE
INSUMAN Aventis 30 min 1-4 h 7-9 h
RAPIDE

8. Les analogues rapides
 Début d’action quelques minutes
 Durée d’action 2 à 6 heures, peu
dose dépendante
 Limpides
 Meilleur contrôle des glycémies
postprandiales
 Moins d’hypoglycémies à distance
des repas
Début Pic Action
APIDRA Aventis 10-20 1h 4-6 h
min
HUMALOG Lilly 15 min 30min 2-5 h
à1h
NOVORAPID Novo 10-20 1-3 h 3-5 h
Nordisk min

9. Les insulines intermédiaires
 Délai d’action : 30 à 45 min
 Durée d’action : 10 à 16 heures
 Action plus importante au cours
des 6 premières heures
 Aspect laiteux, homogénéiser
avant injection
 Protamine : fixation d’une
quantité précise d’insuline
(saturation des sites de
fixation) mélanges avec
insulines rapides
 Insulines zinc plus
commercialisées

10. Les insulines humaines
intermédiaires
Début Pic Durée
Les insulines humaines intermédiaires NPH
INSULATARD NPH Novo Nordisk 1h30 min 4-12 h Jusqu’à 24 h
INSUMAN BASAL Aventis 1h 3-4 h 11-20 h
UMULINE NPH Lilly 1h 2-8 h 18-20 h

11. Les analogues lents
 Début d’action : 1 à 2 heures
 Durée d’action : 12 à 24 heures
 Limpides
Délai Pic Durée
LANTUS Aventis 1h - 24 h
LEVEMIR Novo 1h - 12-24 h
Nordisk

12. Les mélanges d’insulines
 Prêt à l’emploi ou non
 Insuline NPH + insuline ou
analogue rapide
(LANTUS+APIDRA?)
 Durée d’action 12 heures environ
 Chiffre indiqué = % insuline
rapide
 Intérêt du mélange fait soi-
même = adapter séparément les
doses d’insuline rapide et
intermédiaire

13. Les mélanges d’insulines
Début Pic Durée
Les mélanges fixes d’insuline humaine
MIXTARD Novo Nordisk 30 min 2-8 h Jusqu’à 24 h
UMULINE PROFIL Lilly 30 min 1-8 h 18-20 h
30
INSUMAN COMB Aventis 30 min à 1 h 2-4 h 12-19 h
15, 25
INSUMAN COMB Aventis 30 min 1h30 à 4 h 12-16 h
50
Les analogues mélanges fixes
NOVOMIX 30 Novo Nordisk 10-20 min 1-4 h Jusqu’à 24 h
HUMALOG MIX 25 Lilly 15 min 30-70 min 15 h
HUMALOG MIX 50 Lilly 15 min 30-70 min 15 h

14. Les sites d’injection

15. ®
L’insuline détémir : LEVEMIR

16. ®
L’insuline détémir : LEVEMIR
 Novo Nordisk
 2ème analogue lent mis sur le marché
 Biotechnologie à partir de Saccharomyces cerevisiae
 Différences avec insuline humaine : thréonine en position 30, acide
myristique (acide gras saturé d’origine végétale) en position B29
 Phénol (conservateur) : excipient à effet notoire
 pH : 7,4
 Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant
injection
 Présentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)

17. ®
L’insuline détémir : LEVEMIR
 Acide myristique se lie à
l’albumine dans les 3
compartiments (tissu
SC, sang, tissu cible) : 3
espaces de
prolongement de durée
d’action
 Meilleure affinité pour
les récepteurs à
l’insuline que pour
l’albumine

18. ®
L’insuline détémir : LEVEMIR
 Essais cliniques : Type I : versus
NPH, en ouvert
 9 études et une méta-analyse; 3188
patients
 Durée : 4 à 6 mois
 HbA1c (critère principal): non
infériorité dans 6 essais, non
significatif 1 essai, significatif 2
essais (« p »?)
 Glycémies à jeun plus basses que
pour la NPH (critère secondaire)
 Moins de variabilité intra-individuelle
dans les glycémies à jeun (critère
secondaire)
 Pourcentage de patients à 2
injections/jour?

19. ®
L’insuline détémir : LEVEMIR
 Essais cliniques : Type II : versus
NPH en ouvert
 4 études, 1841 patients
 Durée 4 à 6 mois
 Metformine (étude 1337) ou
traitement habituel sauf glitazone
 HbA1c (critère principal): non
infériorité dans 1 essai, non
significatif 2 essais, significatif 1
essai (« p »?)
 Glycémies à jeun plus basses que
pour la NPH dans 2 études (critère
secondaire)
 Moins de variabilité intra-individuelle
dans les glycémies à jeun dans 3
études sur 4 (critère secondaire)
 Pourcentage de patients à 2
injections/jour?

20. ®
L’insuline détémir : LEVEMIR
 ↓ hypoglycémies : pas dans toutes les études
 Réactions au point d’injection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I
et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II)
 11 décès sur 13 ont concerné des patients sous LEVEMIR ®
 Moindre prise de poids sous LEVEMIR ® dans toutes les études
 Ac anti insuline : EMEA : demande de données à long terme

21. ®
L’insuline glulisine : APIDRA
APIDRA

22. ®
L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA
 Sanofi Aventis
 3ème analogue rapide mis sur le marché
 Biotechnologie à partir d’E. coli
 Différences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine et
acide glutamique en B29 au lieu de lysine
 Metacresol (conservateur)
 pH : 7,3
 Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant
injection
 Présentations : stylos (Optiset), flacons

23. ®
L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA
 Essais cliniques : 3 type I, 1 type II
 Randomisées, en ouvert, non infériorité
 Comparateurs :
– Type I : lispro, aspart, insuline rapide humaine
– Type II : insuline rapide humaine
 Durée : 3 à 8 semaines
 Type I : pas de différence en terme d’HbA1c
 Type II :
– différence significative sur l’HbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impact
clinique?)
– moins de variabilité des glycémies post prandiales
 Tolérance : celle des autres analogues; taux d’hypoglycémies
comparables entre les 2 groupes

24. ®
L’insuline glulisine : APIDRA APIDRA
 Variations de l’HbA1c (critère
principal) à 26 semaines :
 ASMR V : type I
 ASMR IV : type II

25. ®
L’insuline inhalée : EXUBERA

26. ®
L’insuline inhalée : EXUBERA
 Laboratoire Pfizer
 Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II de
l’adulte
 Ampoules de 1 ou 3 mg d’insuline sous forme de poudre sèche soit
approximativement 3 ou 8 UI d’insuline ordinaire injectable SC
 Inhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poignée du
dispositif; libération d’un nuage d’insuline; inhalation; absorption vers les
capillaires pulmonaires.
 Début d’effet : 32 min
 Durée d’action : 387 min (plus que lispro, moins que l’insuline ordinaire)
 Essais : pas de différence en terme d’HbA1c chez les type I (versus
NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO)

27. ®
L’insuline inhalée : EXUBERA
 Augmentation des hypoglycémies sévères
 Taux élevés d’anticorps anti-insuline
 Toux légère à modérée : juste après l’inhalation, tend à diminuer
avec le temps
 Altération des fonctions pulmonaires
– Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6
mois puis annuellement
– Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximal
par Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initiale
 Satisfaction : bonne : les patients ayant le choix préfèrent en
majorité (> 80%) l’insuline la voie inhalée par rapport à la SC
 Dispositif d’administration encombrant
 Sensibilité à l’humidité : risque de sous dosage
 Nécessité de plusieurs prises journalières