1. TRAITEMENT ACTUEL
DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE C
Hôpital de Tlemcen 1950
Pr.ag B. Arbaoui
éme
CHU Tlemcen
XVI Séminaire Atelier National de Formation en Gastro-entérologie
EHU Oran 26-27 Avril 2012

2. PLAN
• Introduction
• Intérêt
• Objectifs du traitement
• Traitement du Génotype 1:
• Traitement des patients naïfs: traitement standard ;
traitement actuel
• Traitement des patients en échec d’un traitement
antérieur :trithérapie avec Antiprotéases
• Conduite pratique de la trithérapie : Indications ,
Tolérance , Résistance
• Traitement des autres Génotypes
• Perspectives
• Conclusion
2
2
2
2

3. INTRODUCTION 1
L’hépatite virale C est un problème de santé
publique :3 %population mondiale infecté soit prés
200 millions de porteur chronique ,3-4 millions NV.
cas /an ,300000 décés /an
Prévalence en Algérie estimée: 1- 3%
Cause majeure de cirrhose et de CHC
1ère cause de transplantation en Europe
Seulement 50% de RVS avec le
traitement standard : bithérapie (peg-riba )
3

4. INTÉRÊT
• L’évolution rapide des connaissances sur l'infection liée
au virus de l'hépatite C : implique une révision régulière
des conditions de prise en charge des malades.
• Le développement de nouveaux traitements efficace:
Conduit à reconsidérer l'objectif même du traitement
Devrait permettre un accès plus large au traitement
• Nécessité de connaître les résultats, les indications et
les effets secondaires de ces nouveaux ttt
4

5. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
Réduire la morbi-mortalité
RVS
Durée de Résistances
traitements
Effets
secondaires
5 Graphic courtesy of Dr. I. M. Jacobson.

6. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
TRAITEMENTS STANDARD
Place actuel
Patients HCV Naïfs G1
Peginterféron alpha+ Ribavirine

7. LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS
Réponse virologique soutenue
55%
41%
16%
6%
IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba
1989 1994 1998 2001
7

8. PROFILS DES RÉPONDEURS
RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement
Charge virale RVRapide = ARN VHC négatif à S4
RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois)
RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN
CV J0
-2Log
Réponse intermédiaire (RVPc)
Réponse lente (RVPp)
Indétectable
<10-15UI/mL
Réponse rapide (RVR)
S4 S12 S24 Fin Traitement
8

9. PROFILS DES NON RÉPONDEURS
Charge virale
Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10
CV J0
Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cours de
traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par rapport au
-2Log nadir
Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2
log10 ;+ ARN-VHC ⊕ en fin de traitement
Rechute : ARN-VHC Ѳ en fin de traitement
Indétectable + ARN-VHC ⊕ 24è semaine après fin de traitement
<10-15UI/mL
S4 S12 S24 Fin Traitement Semaines
S48
9
Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52

10. TRAITEMENT STANDARD DE HCV GÉNOTYPE 1 (et 4 )
15-20%
RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 %
Vs 17-28% (48 Sem)
OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77
Z Gastroenterol 2010; 48:289–351

11. Facteurs influençant la réponse virologique
Facteurs liés au virus Facteurs liés au traitement
Charge virale Compliance au traitement
Génotype (et sous-types) Effets secondaires
RVR
Facteurs liés à l’hôte
Age
Sexe GUERISON
Origine ethnique
BMI
Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose,
Stéatose)
Insulino-résistance
Génotype IL 28B
11

12. Polymorphisme IL-28B
• Identification en 2009 (études du génome humain)
• Il existe 2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés
en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19
• Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; rs12979860 correspond à 3
phénotypes (allèles ): CC, CT ou TT
• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie
• Aide à la décision thérapeutique :
• Hépatites minimes à modérées
• Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie)
• Estimation des chances de traitement court en tri-thérapie
• Inutile chez les malades déjà traités
12

13. Relations entre IL28B et réponse virologique
Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401

14. Prédiction de la réponse à la bithérapie pégylée
IL28B, mais aussi IP-10
IP-10 : proteine 10 inductible est une chemokine produite par les hépatocytes essentiellement au
cours de l’hépatite C. Une valeur inférieure à 600 pg/mlL est prédictive du succès du traitement
89%
79%
RVS 100% 64%
48% 24%
50%
20%
CC
CT
0%
<600 pg/ml > 600 pg/ml TT
Combinaison de l’IP-10 et de l’IL28B dans la prédiction de la réponse
Conclusion : la combinaison du dosage de l’IP-10 et du génotype de l’IL28B améliore la prédiction de
la réponse, surtout dans les génotypes IL28B « mauvais répondeurs »
14 AASLD 2010 – Darling JM., Etats-Unis, Abstract 128 actualisé

15. RVS chez les patients avec une RVR
48 weeks
24 weeks
100
92%
89% 89% 88%
80% 81%
80
60
RVS %
40
20
0
PEG-α2b 1,5 PEG-α2a 180 PEG-α2a 180 PEG-α2b 1,5 PEG-α2a 180 PEG-α2b 1,5
1 1 RBV 800 ou 3 4 5
RBV 800-1400 RBV 1000-1200 2 RBV 800-1400 RBV 1000-1200 RBV 800-1200
1000-1200
1 2 3
McHutchison JG et al, NEJM 2009; Jensen DM et al, Hepatology 2006; Zeuzem S et al, J Hepatol 2006;
4 5
15 Ferenci P et al, Gastroenterology 2008; Craxi A et al (PREDICT), AASLD 2009

16. Propositions AFEF
Place de la bithérapie ?
Patients naïfs de génotype 1 ayant des facteurs prédictifs de bonne
réponse au traitement (génotype CC de l’IL28B et fibrose < F3), les
chances de guérison sont de l’ordre de 80% avec la bithérapie, le gain
étant absent ou modeste en trithérapie.
Une bithérapie doit donc être envisagée en première intention.
Si une RVR est obtenue la bithérapie sera poursuivie selon l’AMM,
les chances de succès étant de 90%.
En l’absence de RVR, une trithérapie doit être envisagée (C1),
16
Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011 actualisé

17. PEG-IFN-a + RIBAVIRINE
Incidence de l’échec thérapeutique
PEG-IFN-α 2a
PEG-IFN-
58%
+ ribavirin 54%
(Fried et al., 2002)
48%
PEG-IFN-α 2a
PEG-IFN-
+ ribavirin
(Hadziyannis et al., 2004)
24%
PEG-IFN-α 2b
PEG-IFN-
+ ribavirin
(Manns et al., 2001) 18%
16%
Genotype 1 Genotypes 2/3
Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS
Manns et al., Lancet 2001;
17 Fried et al., N Engl J Med 2002;
Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.

18. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
TRAITEMENTS ACTUELS
Patients HCV Naïfs G1
Trithérapie
Peginterféron alpha+ Ribavirine
+
INHIBITEURS DE PROTÉASES
18

19. LES TRAITEMENTS ONT ENCORE PROGRESSÉS
Réponse virologique soutenue
Antiviraux d’action
directes (DAAs) 70%
55%
41%
16%
6%
IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba AP + PEG IFN + Riba
1989 1994 1998 2001 2012
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
19
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14

20. Cycle viral VHC
20

21. Nouvelles stratégies antivirales
Interférer
ARN-Ribosomes
Blocage pénétration
AC neutralisant
Direct Acting
Antivirals (DAAs)
– Antiprotéases :. Boceprevir et Inhibition antiprotéases
Telaprevir
Anti-protéases
– Antipolymérase
– Anti-NS5A
– Inhibiteurs de cyclophilline
Immunothérapie
Vaccination
Inhibition Polymérase
Anti-polymérase
21

22. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
TRAITEMENTS ACTUELS
Patients HCV Naïfs G1
ADVANCE : Telaprivir SPRINT 2 : Bocéprévir
(Jacobson IM, NEJM (Poordad F, NEJM
2011 ;364 :2405-216) 2011 ;364 :1195-206)
22

23. Nouvelles Définitions
eRVR, réponse virologique rapide étendue (extended) c’est-
à-dire ARN du VHC négatif :
à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir
à S8 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir
PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase)
Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le
bocéprévir
TGR : durée de traitement guidée par la réponse (response-
guided therapy )
La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s’il
existe une eRVR
23

24. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
ADVANCE : Télaprevir chez les patients naïfs génotype 1
• Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double
aveugle
• 1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000
UI/ml 77 % , 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose)
AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

25. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
ADVANCE : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1
Delta= 31%
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

26. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
Télaprévir : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1
eRVR +
eRVR -
58% 8%
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

27. TÉLAPRÉVIR : IMPACT DE LA FIBROSE SÉVÈRE SUR LA RVS
Patients génotype 1 naïfs (ADVANCE)
100
90
78%
80 73% T12PR T8PR PR
70 62%
60 53%
SVR (%)
47%
50
40 33%
30
20
10
0
n/N = 226/290 205/279 134/288 45/73 45/85 24/73
F0-F2 F3-F4
Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A
27

28. SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1
• Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle
• 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml,
9 % F3-F4
Schéma de l’étude
S4 S28 S48 S72
Contrôle
48 PR
PR
PR + placebo Suivi
n = 363 lead-in
S8-24 ARN VHC indétectable
Suivi
BOC
PR
PR + boceprevir
RGT * lead-in
S8-24 ARN VHC détectable
n = 368
PR + Placebo Suivi
BOC/
PR48 PR
n = 366
PR + boceprevir Suivi
lead-in
PR : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j
Boceprevir : 800 mg/8 h
*RGT : thérapie guidée par la réponse
28
AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

29. SPRINT 2 : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1
100
80
66%
63%
60
↑ 25-28%
RVS (%)
38%
40
20
0
PR48 BOC RGT BOC44/PR48
n/N = 137/363 233/368 242/366
Poordad29 al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206
F, et

30. SPRINT 2 : RVS selon la réponse S4 lead in
RVS selon la réponse S4 lead in
(caucasiens)
100
82 82
80
• Variants de résistance* :
52
≥ 1 log10 baisse :
60
BOC RGT : 4 % (9/232)
RVS (%)
39
40 29
BOC/PR48 : 4 % (9/231)
< 1 log10 baisse :
20 121 187 21 178 31 BOC RGT : 47 % (45/95)
5
234 228 73 218 79
BOC/PR48 : 35 % (33/94
3/62
0
48 P/R BOC RGT BOC/PR48
Baisse ≥ 1 log10 ARN VHC
Baisse < 1 log10 ARN VHC
La phase initiale de bithérapie (PIB) prédit la RVS et la résistance
30 AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

31. SPRINT 2 : Impact de la fibrose sévère sur la RVS
Patients génotype 1 naïfs (SPRINT-2)
%
100
SVR Rechute
80 PR48
67 67 BOC RGT
Patients (%)
BOC/PR48
60 52
38 38 41
40
25
22
18
20 12
9 9
0
n= 328 319 313 24 34 42 158 233 231 12 17 25
F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4
31
Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S4

32. ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs
rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV (1)
• Etude de phase III, randomisée, ouverte , de non infériorité (ttt 24vs48S )
• 540 patients, 60 % hommes, 79 % caucasiens, âge médian 51 ans,
IMC médian 27 kg/m2, 82 % ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml, tous G1
(72 % 1a, 28 % 1b), 11 % cirrhose
• eRVR+ : ARN indétectable à S4 et S12
RVS S72
PR = PEG/RBV PR Suivi Suivi
T12PR PR eRVR+ Randomisation Non infériorité
RVS
PR Suivi
Traitement assigné
eRVR- RVS
PR Suivi
0 12 20 20 24 36 48 60 72
Semaines
Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 32
AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé

33. 37
ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs
rapides à télaprevir + PEG-IFN + RBV (2)
Réponse Virologique Soutenue RVS selon la sévérité de la fibrose
∆ 4,5 % F0 - F2
(IC95 % = -2,1 ; 11,1)
F3 - F4
100 100 95
92
88 87 88
82
80 80 75
72
64 63
% RVS
% RVS
60 60
40 40
23
20 20
0 0
n/N = 388/540 149/162 140/160 76/118 23/100 n/N = 294/391 94/149 118/124 31/38 111/127 29/33
eRVR+ eRVR+ eRVR-
ITT T12PR24 T12PR48 T12PR48 Autres ITT T12PR24 T12PR48
Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 33
AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé

34. Propositions AFEF :
HCV naïf genotype 1
Chez les malades naïfs de génotype 1 ayant de mauvais facteurs
prédictifs de réponse (génotypes non CC de l’IL28B ou fibrose F3-
F4)
Une trithérapie doit être envisagée en première intention (A1)
RVS = 70-80% (+ 30%) / traitement par « bithérapie standard »
Chez les malades ayant une eRVR ( 60 %), la probabilité de RVS
est très élevée et un traitement court (28 semaines avec le
bocéprévir et 24 semaines avec le télaprévir) est suffisant (A1)
Sherman KE et al. N Engl J Med 2011.
Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206
Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011.
34

35. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
TRAITEMENTS ACTUELS
Patients HCV G1 en échec
de traitement antérieur
RESPOND 2 : REALIZE : Telaprevir
Boceprevir (Bacon BR et al. (Zeuzem S et al. NEJM 2011;
NEJM 2011; 364: 1207-17) 364: 2417-28)
35

36. RESPOND 2 : Trithérapie avec Bocéprévir chez lesC
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite
patients non répondeurs ou rechuteurs génotype 1
S36
TGR
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

37. Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
RESPOND 2 : Taux de RVS
X 2,8
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

38. RESPOND 2 – Taux de RVS en fonction du score
Metavir
Taux de RVS (%)
PR48 BOC RGT BOC/PR48
38

39. RESPOND 2
Chez les malades en échec de traitement
antérieur retraités par une trithérapie
comprenant du bocéprévir et ayant une eRVR,
la probabilité de RVS est très élevée
Traitement court de 36 semaines (4
semaines de phase initiale de bithérapie suivie
de 32 semaines de trithérapie) est suffisant
(C2)
39

40. REALIZE : Trithérapie avec Télaprévir chez les patients
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
de génotype 1 en echec de ttt antérieur
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

41. Télaprévir : Taux de RVS en fonction de la réponse au traitement
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
antérieur
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

42. Télaprévir : Taux de RVS en fonctionhistoire naturelle de l’hépatite C
Épidémiologie, de la fibrose et le
traitement antérieur
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

43. IMPACT DE IL28B SUR RVS
100 CC CT TT 100 CC CT TT
90
82 80
78
80 71 80 73
71
65 64
59
60 55
RVS (%)
60
RVS (%)
40 40
28 27
25 23
20 20
0 0
PR48 BOC BOC44/ PR48 BOC BOC44/ PR48 BOC BOC44/ PR48 T12PR
PR48 T12PR PR48 T12PR
RGT PR48 RGT PR48 RGT PR48
35/55 45/50 20/80 48/68 6/26 16/22
50/64 63/77 44/55 33/116 67/103 82/115 10/37 23/42 26/44 n/N=
n/N=
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
89 % des patients CC traités 80 % des patients CC traités
par BOC/PR sont éligibles par TVR/PR sont éligibles
pour un TTT court pour un TTT court
43

44. Approche thérapeutique à entreprendre
en fonction de l'historique du malade et du stade de fribrose
Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une
hépatite chronique C de Génotype 1 (sauf cirrhose décompensé) (A2)
FIBROSE
PATIENTS sévère modérée minime
(F3-F4) (F2) (F0-F1)
rapidement discutée au cas
Rechuteurs indiquée
débutée par cas
Répondeurs rapidement discutée au cas discutée au cas
partiels débutée par cas par cas
Répondeurs discutée au cas discutée au cas
indiquée *
nuls par cas par cas
discutée au cas
rapidement
Naifs Indiquée par cas
débutée
Discussion si facteurs de progression++ : Âge ,sexe ,Syndrome métabolique;
activité nécrotico- inf ; symptômes ,motivation du patient
Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011
)
* une RVS ne peut être espérée que chez environ 15% des malades F4 et 40% des malades F3 (t élaprivir 44

45. OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
En pratique

46. « CHECK-LIST » AVANT DE DÉBUTER LES ANTIPROTÉASES
Initiales, poids, date de naissance Bilan biologique récent:
•Charge virale VHC, ASAT,
ALAT, bilirubine
Génotype 1: a ou b , VIH et VHB •NFS, TP, iono, creat,
négatifs albuminémie,,TSH
Médicaments pris (voir
Type de réponse au traitement contre-indications)
antérieur
Contraception
Score de Child
Cirrhose (F4): PBF et/ou Fibroscan
et/ou Fibrotest et/ou tests sériques
46

47. INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE: HCV genoype 1
EN ASSOCIATION AVEC LA BITHERAPIE selon AMM
Patients adulte ayant une maladie hépatique compensée,
y compris ceux ayant une cirrhose compensée :
• Soit naïfs de traitement
• Soit en échec de traitement antérieur (interféron alpha )
Rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs Nuls
47

48. Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir
’
** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC
Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4
Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12
Si ARN-VHC détectable à S24
48

49. Victrelis® (Boceprevir) : Schémas thérapeutiques VHC G1
Le 13 mai 2011, la FDA avait approuvé Victrelis™ (bocéprévir)
S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48
ARN-VHC indétectable à S8
VICTRELIS
Patient naif Victrelis® + PegIFN/RBV
tout stade de PegIFN/
RBV
fibrose (sauf F4) ARN-VHC détectable à S8
Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV
Patient en échec
S0 S4 S12* S24* S36 S48
à un précédent
VICTRELIS
traitement
(rechuteur ou PegIFN
RBV Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV
répondeur partiel)
Patient S0 S4 S12* S24* S48
cirrhotique VICTRELIS
Répondeur nul
à un précédent PegIFN
RBV Victrelis® + PegIFN/RBV
traitement * Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC
Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 .Si ARN-VHC détectable à S24 †Ribavirine 800-1400 mg/j
®
Victrelis mentions légales complètes Juillet 2011
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf

50. Modalités de prescription
• « Lead in phase » / PIB 4S pour le Bocéprévir
• Posologie différente :
Télaprévir (INCIVO®):2 cp x 3/j
Bocéprévir (VECTRILIS®) : 4 cp x 3/j
• Bithérapie différente :
pegIFNα2b + Rebetol® (adapté au poids : PEG-IFNα-2b 1,5
µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j ) pour le BCV
pegIFNα2a + Copegus® ( PEG-IFNα-2a 180 µg/kg/sem + RBV
1000 -1200 mg/j ) pour l’INCIVO®
50

51. Nouveaux traitements : nouvelles contraintes
1 injection SC PegIFN /sem
8H + snack 8H + snack
Télaprévir
7h 15h 23h
8H + snack 8H + snack
Bocéprévir
Ribavirine
De 11 à 18 cp par jour

52. Le suivi comprend 3 volets
• Surveillance de l’efficacité antivirale
• Observance
• Tolérance du traitement
52

53. PRÉCAUTIONS SPÉCIFIQUES 1
• Surveillance traitement :
–Observance : 3 fois /j, ttes les 8 h, avec repas
– Les règles d’observance (en cas d’oubli ) sont un peu
différentes selon les deux molécules associées:
Bocéprévir : prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la
prise suivante
Télaprévir: prise possible « seulement » 4h après la dose
oubliée (1/2 vie de 4h)
–Monitorer virémie : S4, S8, S12; S24, S36, S48
- Arrêt impératif en cas échappement (réascencion de la
virémie: résistances)
53

54. NOUVELLES RÈGLES D’ARRÊT DU TRAITEMENT
Selon AMM
• Arrêter le Boceprevir et PR
à S12, si ARN VHC ≥ 100 UI/mL (SVR = 0%)
à S24, si ARN VHC détectable
• Arrêter Telaprevir et PR
à S4, si ARN > 1000 UI/ml (arrêt définitif )
à S12,si ARN > 1000 IU/ml (fin de traitement )
à S24 si ARN détectable (arrêt PR)
54

55. Efficacité virologique phase III
Bocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®)
Patients Naïfs génotype 1
Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV
Boceprévir : Sprint 2 Telaprévir : Advance
RVS passe de 38% à 63/66%
RVS passe de 44% à 72/75%
F0-F2 : RVS passe de 38 à 67%
F3-F4 : RVS passe de 38 à 52% F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78%
F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62%
+ 30% + 30%
Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364:
Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206 55
Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.

56. Efficacité virologique phase III
Bocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)
Patients non répondeurs génotype 1
Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV
Bocéprévir Télaprévir
Rechuteurs Rechuteurs
RVS passe de 29% à 75% RVS passe de 24% à 83/88%
F0-F2 : RVS passe de 31 à 75% F0-F2 : RVS passe de 32 à 86%
F3-F4 : RVS passe de 20 à 83%
+ 50% F3-F4 : RVS+ 60%de 13 à 84%
passe
Répondeurs partiels Répondeurs partiels
RVS passe de 7% à 52% RVS passe de 15% à 54-59%
F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55% F0-F2 : RVS passe de 18 à 72%
+ 45%
F3-F4 : RVS passe de 0 à 46% F3 : RVS+ 40%de 0 à 56%
passe
F4 : RVS passe de 20 à 34%
Répondeurs nuls
RVS passe de 5% à 29/33%
F0-F2 : RVS passe de 6 à 41%
Bocéprévir F3 : RVS + 25% 0 à 39%
passe de
Répondeurs Nuls
RVS : 38 %
F4 : RVS passe de 10 à 14%
Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: .
Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.
56
Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28

57. Précautions spécifiques
Risques de résistance
• IP de 1ere génération : faible barrière génétique
• Pas de monothérapie; l’association au peg + riba
indispensable
• Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction
des doses
• Résistance croisée: Telaprévir / Boceprevir
• Le risque de résistance exige un contrôle attentif de
l’observance, de la cinétique virale et une adaptation
appropriée des traitements
57

58. Surveillance de la tolérance du traitement
• Suivi clinique et biologique (hématologique )
à J15 après le début de l’anti-protéase,
à M1
puis tous les mois pendant toute la durée du TTT
• Biologie mensuelle demandée:
NFP; ALAT, ASAT, bilirubine , albuminémie
TSH trimestrielle
• Penser à dépister les éventuelles complications de la
cirrhose !
58

59. Nouvelles règles d’arrêt du traitement
Tolérance

60. 14
Boceprevir et PEG-IFNα-2a :
’
tolérance correcte de l’association
Effets indésirables observés chez > 20 % des patients
Groupe 1 Groupe 2
PEG2a/R BOC/PEG2a/R
(n = 67) (n = 134)
Evénements indésirables (%) 100 100
Fatigue 54 50
Anémie 33 50
Céphalée 31 28
Insomnie 30 24
Nausée 27 39
Syndrome grippal 27 26
Irritabilité 24 22
Dyspnée 25 19
Toux 21 19
Neutropénie 18 31
Asthénie 18 22
’
Perte de l’appétit 18 20
Dysgeusie 15 39
Diarrhée 7 25
Rash 7 23
Arrêt pour effets secondaires : 12-19% vs 16% 60 Flamm L, AASLD 2011, Abs. 1010 actualisé

61. HEPATITIS C: TREATMENT
Telaprevir (Incivek)
Adverse Effects
Adverse Clinical Symptom with > 5% Frequency
Symptom Telaprevir + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV
Rash (any) 56% 34%
Fatigue 56% 50%
Pruritus 47% 28%
Nausea 39% 28%
Anemia 36% 17%
Diarrhea 26% 17%
Vomiting 13% 8%
Hemorrhoids 12% 3%
Anorectal Discomfort 11% 3%
Dysgeusia 10% 3%
Anal Pruritus 6% 1%
Arrêt pour effets secondaires : 8-20% vs 4,1%
Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.

62. Rash sévère avec le télaprévir
Pr A. Tran
Dr R. Truchi Pr V De Ledinghen Dr Hezode

63. Telaprevir in japanese genotype 1 patients
DRESS syndrom described
in this trial
Drug Reaction Eosinophilic
Systemic Syndrome =
Syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse :
Eruption fébrile associant :
œdème du visage ou des
extrémités, érythrodermie,
poly adénopathies
périphériques et atteinte
viscérale
Rare 0,4% mais grave
Hospitalisation,;corticothérapie
Kumada J Hepatol 201163

64. Gestion du rash sous télaprivir
Lors d’un traitement par le télaprévir, l’application systématique quotidienne, dès le
début, de crèmes hydratantes (Déxéryl®) est souhaitable
CAT TTT
Dermatite eczématiforme localisée télaprévir est Dermocorticoïde
avec ou sans prurit :grade 1 maintenu Antihistaminiques
Dermatite eczématiforme de grade 2 télaprévir est
après avis du dermatologue. maintenu Dermocorticoïde
après avis du Antihistaminiques
dermatologue.
Extension de l’éruption arrêter le
ou apparition d’autres signes télaprévir.
cutanés ou généraux cliniques
(fièvre, adénopathies) ou biologiques
suspicion de SJS (Stevens-Johnson) arrêter tous les hospitaliser le
ou de DRESS syndrome [2] traitements patient
64

65. GESTION DE L’ANÉMIE
Virémie est encore Virémie est indétectable
détectable
Anémie Dose de ribavirine maintenue. Dose de ribavirine peut être
+ diminuée
EPO peut être prescrite EPO devra être discutée au cas
par cas.
65

66. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
• L’analyse exhaustive
des traitements
associés est nécessaire
pour éviter des
interactions
dangereuses portant
principalement sur les
CYP3As: iso enzyme
du cytochrome P450
www.hep-druginteractions.org
66

67. Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments
Effets des autres médicaments sur les deux antiprotéases :
Induction des CYP3A: → Perte d’efficacité et mutation de résistance
→ Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis : contre-indication absolue
→ Carbamazépine, Phénytoine, Phénobarbital, Dexaméthasone : contre
indication
Inhibiteurs des CYP3A: → Surdosage et effets secondaires
→ Antifungiques (Kétokonazole, Itraconazole, Posaconazole)
→ Cimétidine et Méthoxslalène
→ Pamplemousse : évité
→ Macrolides : effet limité avec le Télaprévir uniquement
67

68. Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments
Effets des anti-protéases sur le métabolisme d’autres médicaments :
Effet inhibiteur:
→ Anti-arythmiques++ (Amiodarone, Flécainide, Propafénone, Quinidine,
Bépridil) contre-indication
→ Allongement du QT et torsades de pointe
→ Dérivés de l’ergot de seigle ++
→ Benzodiazépines (Midazolam, Sildinafil, Cisapride)
→ Statines (simvastatine et lovastatine) : contre-indication relative
→ Anti-calciques
→ Digoxine, Lidocaine, Warfarine
→ Anti-calcineurines
Augmentation de l’élimination de certains médicaments :
→ Ethinyloestradiol
→ Escitalopram
68

69. 69

70. 70

71. 71

72. 72

73. COMMENTAIRES
1) La conduite du traitement est complexe
spécialistes.
2) La tolérance est imparfaite
surveillance.
3) L’observance est capitale
éducation thérapeutique.
4) La stratégie pré-thérapeutique est essentielle
prédiction virologique
- traiter les carences : (Vit D, Vit A)
- traiter les co-morbidités
73

74. TRAITEMENT DES AUTRES GENOTYPES
TRAITEMENT
des autres
GENOTYPES

75. STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3
Treatment start
HCV-RNA-level No shortened duration for F3/F4
Metabolic Syndrom
No data for normal transaminases
Week 4
HCV-RNA-determination
*extended therapy in case of slow response is
currently studied
HCV-RNA
HCV-RNA
< 12-15 IU/ml
< 12-15 IU/ml
RVR+ Week 12
DELTA HCV RNA*
HCV-RNA-determination < 2 log
+
HCV-RNA
Initial
HCV-RNA > 12-15 IU/ml
5
< 8x 10 IU/ml
Basse
Treatment
discontinuation
16 weeks of 24 weeks of 48 HCV-RNA
weeks of
> 12-15 IU/ml
therapy therapy therapy
Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
75

76. Traitement des autres génotypes
COMMENTAIRES
À l’heure actuelle, aucune nouvelle option thérapeutique n’est
disponible pour les autres génotypes du VHC
Les patients de génotypes 2, 3 ,4 ,5 et 6
BITHÉRAPIE PÉGYLÉE
Génotype 2 , 3 : 24 semaines
Génotypes 4,5,6 : 48 semaines
76

77. FUTURE
LE FUTUR

78. Emerging Anti-HCV Therapies
Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV
(STAT-C)
Enzyme Genome Sequence-Based Other
Inhibitors
RNA Interference IFN and RBV modifications
• Albinterferon
Protease • PEG IFN lambda (IL-29)
• Other IFN formulations
• Taribavirin (viramidine)
Polymerase Antisense Immune approaches
• Therapeutic vaccines
• Toll-like receptor agonists
• Hepatitis C immune globulin
• Monoclonal antibodies
NS5A
Targeting cellular factors
• Cyclophilin antagonists
• Nitazoxanide
Abbreviations: HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; PEG IFN, peginterferon; RBV, ribavirin. • mIR-122 inhibitors
Graphic courtesy of Dr. Ira Jacobson.
• Entry inhibitors
78

79. Nouvelles molécules en développement
X
X
Albuferon
(Novartis)
79

80. CONCLUSIONS
CONCLUSION

81. CONCLUSION 1
1) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui
2) La SVR permet :
- La régression de la fibrose et cirrhose «fraîche»
- La prévention du CHC
- La prévention du diabète
- La prévention du lymphome
- La guérison des manisfestations extra-hépatiques.
3) Mais le risque de CHC persiste pour > F4 > 50 ans
surveillance
81

82. CONCLUSION 2
En dehors de cas particuliers, malades de génotype CC jamais
traités à fibrose minime, la trithérapie incluant Incivo® ou
Victrelis® est devenue dès la fin de l’année 2011, le traitement de
référence des malades atteints d’hépatite chronique virale C de
génotype 1
Elle permet un gain de RVS de 30 % (naifs) à 75% (rechuteurs).
Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité des
patients
Toutes les connaissances acquises par l’utilisation des bithérapies
seront utiles à la réussite d’une trithérapie
Il faut tenir compte de la possibilité de nouveaux effets
secondaires, du risque de survenue de variants viraux résistants
en cas de non réponse, et du surcoût lié aux anti-protéases
Certains malades restent en échec et l’optimisation du
traitement est capitale
82

83. MERCI DE VOTRE ATTENTION