Antifosfolipīdu sindroms.

1. ANTIFOSFOLIPĪDU
SINDROMS
Arnita Baklašova,
Arina Novaša

2. Antifosfolipīdu sindroms attīstās sakarā ar autoimūnu antivielu rašanos
pret fosfolipīdu asociētiem proteīniem (šūnu membrānu sastāvdaļām).
Sindromu raksturo trombu veidošanās dažādu orgānu asinsvados vai tas
var izpausties ar grūtniecības komplikācijām.

3. • Katru gadu visā pasaulē tiek diagnosticēti aptuveni pieci jauni AFS
pacienti uz 100 000 cilvēku.
• Sievietēm antifosfolipīdu sindromu novēro biežāk.
• Aptuveni 30-40% sistēmas sarkanās vilkēdes pacientu ir pozitīvas
antifosfolipīdu antivielas, bet no tiem tikai 10% ir AFS. [1]

4. AFS pārsvarā skar jaunus vai vidēja vecuma pieaugušos, bet to
diagnosticē arī bērniem un veciem cilvēkiem. Pasaules praksē jaunākais
AFS pacients ir astoņus mēnešus vecs zīdainis. [2]

5. Antifosfolipīdu antivielas biežāk var noteikt vecāka gadagājuma
cilvēkiem, tāpēc šajā populācijas grupā aFL antivielu atradne jāizvērtē
piesardzīgi. Tāpat jāatceras, ka aFL antivielas var noteikt arī apmēram
1-5% veselu indivīdu. [3]

6. KLASIFIKĀCIJA
• Primārs AFS – nav datu par citām autoimūnām slimībām.
• Sekundārs AFS – sindroms norit kopā ar kādu citu autoimūnu
slimību.
• Katastrofāls AFS – smags antifosfolipīdu sindroma paveids, kas
raksturojas ar sīko asinsvadu trombozi, fulminantu norisi un augstu
mirstību.

7. ETIOLOĢIJA
Novērots, ka atsevišķu infekciju gadījumos asinīs iespējams noteikt
aFL antivielas. Infekcijas, kas tiek asociētas ar aFL antivielu
veidošanos ir:
• bakteriālas infekcijas – leptospiroze, sifiliss, Laima slimība,
tuberkuloze, lepra, infekciozais endokardīts, reimatisms un Klebsiella
infekcijas,
• virālas infekcijas – A, B un C hepatīts, HIV, HTLV-1, CMV,
Varicella-Zoster, EBV, adenovīruss, masaliņas,
• parazītiskas infekcijas – malārija, Pneumocystis jirovecii un
viscerālā leišmanioze. [4, 5]

8. Atsevišķos gadījumos antiepileptiskie (fenitoīns), antipsihotiskie
(hlorpromazīns), antibakteriālie (amoksicilīns), antihipertensīvie
(propranolols), antiaritmiskie (prokainamīds), pretmalārijas (hinīns,
hinidīns), imūnmodulējošie (alfa interferons) un orālās
kontracepcijas medikamenti var kalpot kā AFS palaidējfaktori. [6]

9. Antifosfolipīdu antivielas tāpat tiek novērotas saistībā ar onkoloģiskām
slimībām:
• plaušu,
• resnās zarnas,
• dzemdes kakla,
• prostatas,
• nieru,
• olnīcu,
• krūts un
• kaulu audzējiem,
• Hodžkina un ne-Hodžkina limfomām,
• mielofibrozi,
• īsto policitēmiju,
• limfoleikozi un mieloleikozi.

10. aFL antivielu veidošanās tiek saistīta ar
• imūno trombocitopēniju,
• sirpjveida šūnu un B12 vitamīna deficīta anēmiju,
• cukura diabētu,
• iekaisīgajām zarnu slimībām un Klinefeltera sindromu. [7]
Pierādīts, ka antifosfolipīdu sindroms biežāk attīstās cilvēkiem ar
noteiktiem HLA genotipiem (HLA DRB1, DQB1 un DQA1). [8]

11. PATOĢENĒZE
Tā kā trombozes attīstība nav novērojama visiem indivīdiem ar
pozitīvām aFL antivielām, tiek piedāvāta „Two-hit” hipotēze. Tas
nozīmē, ka aFL antivielas („first hit”) palielina trombozes risku, bet ir
nepieciešamas cits – pro-koagulējošs faktors („second hit”), piemēram,
orālo kontraceptīvo līdzekļu lietošana, grūtniecība, imobilizācija,
trauma vai operācija, kas palaiž trombu veidošanās kaskādi. [12, 13]

13. KLĪNIKA
• Antifosfolipīdu sindroms ir koagulācijas sistēmas patoloģija, tāpēc
trombotiskie notikumi, kas veidojas šīs slimības gadījumā, var skart
visas orgānu sistēmas.
• Primārā un sekundārā AFS klīniskās izpausmes ir vienādas. [24]
Procentuālie dati ir iegūti no kohortas pētījuma, kurā tika iesaitīti 1000
cilvēku (820 sieviešu un 180 vīriešu) no dažādām valstīm ar primāro
vai sekundāro AFS. Pētījums ilga no 1990. līdz 1999. gadam. [23]

14. Klīniskā manifestācija Biežums %
Dziļo vēnu tromboze 31,7%
Trombocitopēnija (trombocīti
<100 000 l)
21,9%
Livedo reticularis 20,4%
Insults 13,1%
Superficiāls tromboflebīts 9,1%
Plaušu embolija 9,0%
Augļa zaudēšana 8,3%
Tranzitora išēmiska lēkme 7,0%
Hemolītiskā anēmija 6,6%
Ādas čūlas 3,9%
Epilepsija 3,4%
Miokarda infarkts 2,8%
Tranzitors redzes zudums 2,8%
Pseidovaskulāri ādas bojājumi 2,6%
Pirkstu gangrēna 1,9%

15. Visbiežākā AFS klīniskā manifestācija bija dziļo vēnu tromboze
(31,7%). Nākamā pēc sastopamības – trombocitopēnija (21,9%), livedo
reticularis (20,4%) un insults (13,1%). [23]
37,1% pacientu, kuri piedalījās augstāk minētajā pētījumā, dziļo vēnu
tromboze bija vienīgā klīniskā AFS izpausme. 27% sindroms
manifestējās tikai ar arteriālu trombozi, taču 15,2% pacientu pētījuma
laikā piedzīvoja gan arteriālu, gan venozu trombozi. [23, 3]

16. AFS GRŪTNIECĒM
Var izpausties kā:
• preeklampsija,
• eklampsija,
• placentas atslāņošanas,
• spontānais aborts, kas visbiežāk notiek līdz 10. grūtniecības nedēļai,
• priekšlaicīgas dzemdības,
• intrauterīna augļa nāve vai augšanas aizture. [25]
AFS simptomātika varētu būt divas vai vairāk nesekmīgas mākslīgās
apaugļošanās epizodes, tāpēc pēc vairākām nesekmīgām mākslīgām
apaugļošanām sievieti vēlams testēt uz aFL antivielām.

17. KATASTROFĀLAIS AFS
Katastrofālais AFS jeb Ašersona sindroms ir ļoti rets antifosfolipīdu
sindroma klīniskais variants, kas raksturojas ar multiplām mazo
asinsvadu trombozēm, kā rezultātā ātri iestājas multiorgānu mazspēja
un nāve. Tas sastopams mazāk nekā 1% no visiem antifosfolipīdu
sindroma pacientiem.
Nav īsti skaidrs, kāpēc dažiem pacientiem ar AFS attīstās lielo
asinsvadu tromboze, bet dažiem – gan lielo, gan mazo asinsvadu
tromboze.
Pastāv vairākas teorijas par katastrofālā AFS veidošanās mehānismiem.
Katastrofālais AFS ir cieši saistīts ar endotēlija šūnu aktivāciju –
antigēna-antivielas kompleksa un monocītu darbības dēļ aktivizējas
endotēlija šūnas, kas veicina mazo asinsvadu trombozēšanos.

18. Šiem pacientiem ir liels aFL antivielu līmenis, un kā veicinošais faktors
tiek minēts kāda cita autoimūna slimība. Citi pie veicinošiem faktoriem
pieskaita arī operatīvo iejaukšanos, medikamentu lietošanu,
antikoagulantu atcelšanu, grūtniecību un infekcijas, taču pusē gadījumu
provocējošos faktorus neizdodas atrast. [26, 27, 28]
Klīniski sindroms raksturojas ar:
• orgānu disfunkciju,
• audu išēmiju,
• nieru mazspēju,
• akūtu elpošanas nepietiekamību (pieaugušo respiratorā distresa
sindroms),
• smadzeņu bojājumiem (mikrotrombi un mikroinfarkti) un
• sirds mazspēju. [29]

19. Diagnostiskie kritēriji: 1) pierādīta trīs vai vairāk orgānu, sistēmu vai
audu iesaistīšanās patoloģiskajā procesā, 2) simptomu izpausme notiek
vienlaicīgi vai mazāk kā ar nedēļas starpību, 3) histopatoloģiski
pierādīta sīko asinsvadu tromboze, 4) laboratoriski apstiprinātas aFL
antivielas.
Viennozīmīgi pierādīts katastrofālais AFS, ja ir visi četri kritēriji. [27]

20. DIAGNOSTIKA
Ir indikācijas veikt antifosfolipīdu sindroma diagnostiku sekojošos
gadījumos:
• viena vai vairākas citādi neizskaidrojamas trombembolijas vai
trombozes epizodes,
• citādi neizskaidrojamas grūtniecības komplikācijas,
• citādi neizskaidrojama trombocitopēnija, pagarināts protrombīna laiks
(PT) vai aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPTL). [30]
AFS diagnoze balstās uz klīniskiem (grūtniecības komplikācijas un
trombotiskie notikumi) un laboratoriskiem (vismaz divos mērījumos,
kas veikti ar 12 nedēļu starplaiku, konstatētas antifosfolipīdu antivielas
vidējos vai augstos titros) kritērijiem. AFS diagnosticē, ja pacientam
konstatē vismaz vienu klīnisko un vienu laboratoro kritēriju. [31]

21. KLĪNISKIE KRITĒRIJI
1. Vaskulāra tromboze:
• vismaz viena klīniskā epizode ar arteriālu, venozu vai mazo asinsvadu
trombozi.
2. Grūtniecības komplikācijas:
• pēkšņa intrauterīna augļa nāve morfoloģiski veselam auglim ar
gestācijas laiku 10 vai vairāk nedēļas vismaz vienā grūtniecībā,
• vienas vai vairākas priekšlaicīgas dzemdības morfoloģiski veselam
auglim pirms 34. grūtniecības nedēļas eklampsijas, preeklampsijas vai
placentas nepietiekamības dēļ,
• trīs vai vairāki secīgi spontānie aborti pirms 10. grūtniecības nedēļas,
neieskaitot spontānos abortus mātes hormonālu vai anatomisku
patoloģiju dēļ (izņemot mātes vai augļa hromosomālas patoloģijas).

22. LABORATORIE KRITĒRIJI
• Divos vai vairākos plazmas mērījumos, kas veikti ar 12 nedēļu
starplaiku, konstatēts lupus antikoagulants (LA).
• Divos vai vairākos plazmas vai seruma mērījumos, kas veikti ar 12
nedēļu starplaiku, konstatētas antikardiolipīna (aCL) antivielas IgG
vai/un IgM vidējos vai augstos titros (>99 percentīlēm).
• Divos vai vairākos plazmas vai seruma mērījumos, kas veikti ar 12
nedēļu starplaiku, konstatētas anti-β2-glikoproteīna I antivielas IgG
vai/un IgM titros virs 99 percentīlēm. [32]

23. Pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu var būt arī citas laboratorās un
klīniskās izmaiņas:
• trombocitopēnija,
• sirds vārstuļu defekti,
• livedo reticularis,
• nefropātija,
• neiroloģiskie traucējumi.
Var būt palielināts antifosfolipīdu antivielu titrs, kas nav lupus
antikoagulants un antikardiolipīna antivielas, ieskaitot antivielas pret
protrombīnu un citiem fosfolipīdu proteīniem. [31, 32]
Taču šīs izmaiņas nav iekļautas diagnostiskajos kritērijos.

24. Atradne Atradnes biežums
%
Antikardiolipīna antivielas (aCL) 87,9%
IgG un IgM aCL 32,1%
IgG aCL 43,6%
IgM aCL 12,2%
Lupus antikoagulants (LA) 53,6%
LA 12,1%
LA un aCL 41,5%
Antinukleārās antivielas (ANA) 59,7%
Anti-dsDNA 29,2%
Anti-SS-A/Ro 14%
Reimatoīdais faktors 7,8%
Anti-RNP 5,9%
Anti-SS-B/La 5,7%
Anti-Sm 5,5%
Krioglobulīni 3,6%

25. 30-46% pacientu ar primāro AFS sastopama trombocitopēnija, tomēr
tās patoģenēzes mehānisms vēl joprojām nav īsti skaidrs. Uzskata, ka
aFL antivielas aktivizē trombocītus, saistoties ar trombocītu membrānas
β2-GPI, un veicina to elimināciju no cirkulācijas. [33]

26. Lupus antikoagulants ir biežs iemesls pagarinātam aPTL pacientiem
bez asiņošanas epizodēm anamnēzē, neatkarīgi no tā, vai pacientam ir
vai nav bijušas trombozes. LA in vitro, saistoties ar koagulogrammas
testa reaģenta fosfolipīdiem un bloķējot koagulācijas iekšējā ceļa
fosfolipīdu-atkarīgo reakciju, pagarina aktivēto parciālo tromboplastīna
laiku.
Interesanti, ka termins „lupus antikoagulants” ir divkārši kļūdains.
Pirmkārt, LA var būt asociēts ar sistēmas sarkano vilkēdi vai citu
autoimūnu slimību, tomēr ne visiem pacientiem ar autoimūnu
patoloģiju konstatējams lupus antikoagulants un otrādi – ne visiem
indivīdiem ar LA ir autoimūna slimība.
Otrkārt, lupus antikoagulants pagarina koagulācijas testu rezultātus in
vitro, taču klīniski tas nekad neizraisa asiņošanas epizodes, bet – tieši
otrādi – pacientam var būt paradoksālas trombozes. [34]

27. ĀRSTĒŠANA
• Profilaktiska medikamentu lietošana asimptomātiskiem pacientiem
nav nepieciešama.
• Svarīgi apzināt un novērst trombozes riska faktorus.
• Īslaicīga heparīna lietošana augsta riska situācijās (piemēram,
operācijas, hospitalizācijas, imobilizācijas periodos).
• Zemas devas aspirīna lietošana ir neefektīva trombozes profilaksei
asimptomātiskiem pacientiem ar antifosfolipīdu antivielām. [35]
• Grūtniecēm ar AFS un iepriekš piedzīvotiem spontāniem abortiem
aspirīna lietošana var pasargāt no trombožu veidošanās. [36]
• Vēl nepieciešami pētījumi par to, vai zemas devas aspirīna terapija
nepieciešama ļoti augsta riska pacientiem, piemēram, pacientiem ar
sistēmas sarkano vilkēdi.

28. • Mazmolekulārie heparīni ir standarta terapija venozās trombembolijas
ārstēšanai, vēlāk pārejot uz perorālo antikoagulantu terapiju.
• Antikoagulantu terapijas ilgums katram pacientam ir individuāls –
jāizvērtē asiņošanas un trombozes iespējamības risks.
• Antifosfolipīda sindroma pacientiem ar pirmo trombotisko epizodi
rekomendē pielietot varfarīna terapiju ar mērķa INR 2,5, bet išēmiska
insulta pacientiem – ar INR mērķi 3,5.
• Tomēr ir grūti monitorēt varfarīna efektu, jo lupus antikoagulants spēj
dažādi reaģēt ar tromboplastīna reaģentiem (izmanto, lai noteiktu
protrombīna laiku un izrēķinātu INR). [37]

29. • AFS pacientiem ar arteriālu trombozi vai atkārtotiem trombotiskiem
notikumiem (vai abu kombināciju) nepieciešama agresīvāka terapija –
vēlams pielietot varfarīna terapiju ar INR mērķi vairāk par 3 vai arī
pielietot kombinētu antitrombotisku terapiju. [38]
• Pacientiem ar AFS un atkārtotiem trombotiskiem notikumiem iesaka
lietot hidroksihlorokvīnu un statīnus adjuvantas terapijas veidā. [37]
• Pacientiem ar sistēmas sarkano vilkēdi un pozitīvu lupus
antikoagulantu vai pozitīvām antikardiolipīna antivielām, vai abiem,
rekomendē zemas devas aspirīna terapiju kombinācijā ar
hidroksihlorokvīnu. [38]

30. AŠERSONA SINDROMA ĀRSTĒŠANA
Šī retā stāvokļa ārstēšana ietver sevī parenterālu antikoagulantu,
intravenozu imūnglobulīnu, imūnsupresīvu (kortikosteroīdi lielās
devās, ciklofosfamīds, rituksimabs) terapiju un plazmaferēzi. [37]

31. INTERESANTI
Amerikā tika veikts pētījums ar mērķi atklāt jaunus biomarķierus, kas
varētu palīdzēt prognozēt grūtniecības komplikācijas pacientēm ar
sistēmas sarkano vilkēdi un/vai antifosfolipīdu sindromu.
PROMISSE (Predictors of pRegnancy Outcome: BioMarkers In
antiphospholipid antibody Syndrome and Systemic Lupus
Erythematosus) pētījumā piedalījās 384 grūtnieces ar ≥4 sistēmas
sarkanās vilkēdes diagnostiskiem kritērijiem un/vai antifosfolipīdu
sindromu un 153 veselas grūtnieces ar gestācijas laiku <12 nedēļām.
Atklājās, ka sFlt1 (anti-angiogēnais proteīns) samazina citu angiogēno
– PIGF (plātnīšu augšanas faktora) un VEGF (asinsvadu endoteliālā
augšanas faktora) – proteīnu darbību. Šie proteīni nepieciešami
normālai placentas un mātes angioģenēzei.
Nosakot sFlt1, sFlt1/PIGF attiecību un ātrumu, kādā angiogēnie faktori
izmainās, ir iespējams identicifēt augsta riska pacientes pirms 15.
grūtniecības nedēļas un savlaicīgi optimizēt tālāko ārstēšanas taktiku.

32. KLĪNISKAIS GADĪJUMS NO ASV
17 gadus jauna meitene nogādāta uzņemšanas nodaļā ar aizdomām par
anafilaksi.
Zināms, ka piecas dienas atpakaļ meitene vērsusies pie ģimenes ārsta ar
sūdzībām par drudzi, klepu, sāpēm krūtīs un nogurumu. Ģimenes ārsts
meitenei nozīmējis AB terapiju ar amoksicilīnu un klavulānskābi.
OBJEKTĪVI:
• sejas un apakšējo ekstremitāšu tūska,
• makulopapulāri izsitumi uz sejas, herpētiski izsitumi uz lūpām,
• TA – 100/60 mmHg,
• SF – 114 reizes/minūtē,
• t° – 38°C.

33. KRŪŠU KURVJA RTG:
• neliels izsvīdums pleiras telpā.
LABORATORISKI:
• Hb – 85 g/L,
• trombocīti – 101 * 109/L,
• leikocīti – 3 * 109/L,
• EGĀ – 70 mm/st.
ASINS GĀZU ANALĪZES:
• PaO2 = 79 mmHg,
• PaCO2 = 28 mmHg.

34. EHOKARDIOGRĀFIJA:
• pulmonālās artērijas spiediens – 40 mmHg,
• neliels perikardīts.
Normāls spiediens plaušu artērijā nedrīkst būt augstāks par 20 mmHg
→ aizdomas par PATE → tiek nozīmēts heparīns.
USG kāju vēnām neuzrāda trombozes pazīmes.
Antinukleārās, anti-SM, anti-RNP un antikardiolipīna antivielas –
pozitīvas.
CT ANGIOGRĀFIJA KRŪŠU KURVIM:
• plaušu artērijas embolija laterālajā un posterobazālajā daļā,
• perikardīts,
• izsvīdums pleiras telpā.

35. SEPTĪTAJĀ SLIMĪBAS DIENĀ:
• diagnoze – SSV,
• terapijā nozīmē prednizolonu 1mg/kg x 1.
ASTOTAJĀ SLIMĪBAS DIENĀ PACIENTEI:
• akūta respiratora mazspēja, skābekļa saturācija (SaO2) = 86%,
• t° – 39,5°C,
• difūzas sāpes vēderā.
USG VĒDERA DOBUMAM:
• peritonīts.
KRŪŠU KURVJA RTG:
• izsvīdums pleiras telpā, kas dinamikā pieaudzis.
Pleiras punkcija → bakterioloģiski pierāda E. coli.
Baktērijas klātesamība arī urīnā un asinīs.

36. DIAGNOZE: katastrofāls AFS ar sepsi.
AB TERAPIJA ar cefotaksīmu un ciprofloksacīnu.
Paciente nestabila, nepieciešama MPV.
Terapijā pievieno heparīnu, kortikosteroīdus.
Metabolās acidozes (pH = 7,1, laktāti = 19 mmol/L) dēļ veic
hemodialīzi.
Pieaug šķidruma daudzums perikardā.
Hb līmenis – 42 g/L, trombocīti – 14 000 mm3.
Akūts respiratorā distresa sindroms.

37. KRŪŠU KURVJA RTG:
• labās puses hemotorakss.
Paciente mirst no septiska šoka un multiorgānu bojājuma.

39. IZMANTOTĀ LITERATŪRA
[1] Z. Basiri, M. Gholyaf, M. Faridnia, E. Nadi, M. Bairanvand: The prevalence of anticardiolipin antibody in patients with systemic lupus
erythematosus and its association with clinical manifestations. Acta Medica Iranica, 51(1):35-40, 2013.
[2] T. Avcin, R. Cimaz, E. D. Silverman, R. Cervera, M. Gattorno, S. Garay et al: Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and
immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics, 122(5):e1100-7, November, 2008.
[3] J. A. Gomez-Puerta, R. Cervera: Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome. Journal of Autoimmunity, 48-49:20-25,
2014.
[4] M. Santiago, R. Martinelli, A. Ko, E. A. Reis, R. D. Fontes, E. G. Nascimento, S. Pierangeli, R. Espinola, A. Gharavi: Anti-beta2
glycoprotein I and anticardiolipin antibodies in leptospirosis, syphilis and Kala-azar. Clinical and Experimental Rheumatology, 19(4):425,
2001.
[5] I. W. Uthman, A. E. Gharavi: Viral infections and antiphospholipid antibodies. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 31(4):256, 2002.
[6] Y. Sherer, M. Blank, Y. Shoenfeld: Antiphospholipid syndrome (APS):Where does it come from? Best Practice & Research Clinical
Rheumatology, Vol. 21, No. 6, pp. 1071-1078, 2007.
[7] R. Cervera, R. A. Asherson: Clinical and epidemiological aspects in the antiphospholipid syndrome. Immunobiology, Vol. 207, Issue 1, 5-
11, 2003.
[8] R. Caliz, T. Atsumi, E. Kondeatis, O. Amengual, M. A. Khamashta, R. W. Vaughan, J. S. Lanchbury, G. R. V. Hughes: HLA class II gene
polymorphisms in antiphospholipid syndrome: haplotype analysis in 83 Caucasoid patients. Rheumatology, 40(1):31-36, 2001.
[9] B. Giannakopoulos, F. Passam, S. Rahgozar, S. A. Krilis: Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Blood,
109, 422-430, 2007.
[10] D. Keeling, I. Mackie, G. W. Moore, I. A. Greer, M. Greaves and British Committee for Standards in Haematology: Guidelines on the
investigation and management of antiphospholipid syndrome. British Journal of Haematology, 157, 47-58, 2012.
[11] S. Miyakis, B. Giannakopoulos, S. A. Krilis: Beta 2 glycoprotein I – function in health and disease. Thrombosis Research, 114, 335-346,
2004.
[12] R. C. W. Wong, E. J. Favaloro: Clinical features, diagnosis, and management of the antiphospholipid syndrome. Seminars in
Thrombosis and Hemostasis, 34(3):295-304, March, 2008.
[13] R. T. Urbanus, B. Siegerink, M. Roest, F. R. Rosendaal, P. G. de Groot, A. Algra: Antiphospholipid antibodies and risk of
myocardialinfarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case-control study. The Lancet Neurology, 8:998-1005,
2009.
[14] P. L. Meroni, E. Raschi, C. Testoni, M. O. Borghi: Endothelial cell activation by antiphospholipid antibodies. Clinical Immunology, 112,
169-174, 2004.
[15] A. Lambrianides, Ch. J. Carroll, S. S. Pierangeli, Ch. Pericleous, W. Branch, J. Rice, D. S. Latchman, P. Townsend, D. A. Isenberg, A.
Rahman, I. P. Giles: Effects of polyclonal IgG derived from patients with different clinical types of the antiphospholipid syndrome on
monocyte signaling pathways. The Journal of Immunology 2010; 184:6622-6628, 2010.

40. [16] R. H. W. M. Derksen, Ph. G. de Groot: The obstetric antiphospholipid syndrome. Journal of Reproductive Immunology, 77, 41-50, 2008.
[17] N. di Simone, P. L. Meroni, M. D Asta, F. di Nicuolo, M. C. D. Alessio, A. Caruso: Pathogenic role of anti-b2-glycoprotein I antibodies
on human placenta: functional effects related to implantation and roles of heparin. Human Reproduction Update, Vol. 13, No. 2, 189-19,
2007.
[18] J. Francis, R. Rai, N. J. Sebire, S. El-Gaddal, M. S. Fernandes, P. Jindal, A. Lokugamage, L. Regan, J. J. Brosens: Impaired expression of
endometrial differentiation markers and complement regulatory proteins in patients with recurrent pregnancy loss associated with
antiphospholipid syndrome. Molecular Human Reproduction, Vol. 12, No. 7, 435-442, 2006.
[19] M. Samarkos, E. Mylona, V. Kapsimali: The role of complement in the antiphospholipid ayndrome: a novel mechanism for pregnancy
morbidity. Seminars in Arthritis and Rheumatism, Vol. 42, Issue 1, 66-69, August, 2012.
[20] J. M. Shamonki, J. E. Salmon, E. Hyjek, R. N. Baergen: Excessive complement activation is associated with placental injury in patients
with antiphospholipid antibodies. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 196:167, 2007.
[21] K. Oku, T. Atsumi, M. Bohgaki et al: Complement activation in patients with primary antiphospholipid syndrome. Annals of the
Rheumatic Diseases, 68:1030, 2009.
[22] Adaptēts no G. Ruiz-Irastorza et al: Antiphospholipid syndrome. Lancet, Vol. 376, No. 9751, p1498-1509, 2010.
[23] R. Cervera, J. C. Piette, J. Font, M. A. Khamashta, Y. Shoenfeld, M. T. Camps, S. Jacobsen, G. Lakos, A. Tincani, I. Kontopoulou-Griva,
M. Galeazzi, P. L. Meroni, R. H. W. M. Derksen, P. G. de Groot, E. Gromnica-Ihle, M. Baleva, M. Mosca, S. Bombardieri, F. Houssiau, J. C.
Gris, I. Quere, E. Hachulla, C. Vasconcelos, B. Roch, A. Fernandez-Nebro, M. C. Boffa, G. R. V. Hughes and M. Ingelmo for the Euro-
Phospholipid Project Group: Antiphospholipid syndrome. Clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a
cohort of 1,000 patients. Arthritis & Rheumatism, Vol. 46, 1019-1027, April, 2002.
[24] J. L. Vianna, M. A. Khamashta, J. Ordi-Ros et al: Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European
multicenter study of 114 patients. American Journal of Medicine, 96:3-9, 1994.
[25] A. G. Segovia, M. Rodriguez-Mahou, P. Caballeroa, S. Sanchez-Ramon: Antiphospholipid autoantibodies in women with recurrent
gestational failures – controversies in management. Antiphospholipid Syndrome, April, 2012.
[26] D. A. Triplett, R. A. Asherson: Pathophysiology of the Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (CAPS). American Journal of
Hematology, 65:154–159, 2000.
[27] C. L. Aquiar, D. Erkan: Catastrophic antiphospholipid syndrome: how to diagnose a rare but highly fatal disease. Therapeutic Advances
in Musculoskeletal Disease, 5(6):305-314, December, 2013.
[28] R. A. Asherson: Multiorgan failure and antiphospholipid antibodies: the catastrophic antiphospholipid (Asherson’s) syndrome.
Immunobiology, 727-733, 2005.
[29] R. Saigal, A. Kansal, M. Mittal, Y. Singh, H. Ram: Antiphospholipid antibody syndrome. Journal of the Association of Physicians of India,
Vol. 58, March, 2010.
[30] D. Erkan, P. H. Schur, D. S. Pisetsky, M. Ramirez Curtis: Diagnosis of the antiphospholipid syndrome. UpToDate, December, 2014.
[31] W. Lim: Antiphospholipid antibody syndrome. American Society of Hematology, 2009.
[32] D. Keeling, I. Mackie, G. W. Moore, I. A. Greer, M. Greaves and British Committee for Standards in Haematology: Guidelines on the
investigation and management of antiphospholipid syndrome. British Journal of Haematology, 157, 47-58, 2012.

41. [33] L. Comellas-Kirkerup, G. Hernandez-Molina, A. R. Cabral: Antiphospholipid-associated thrombocytopenia or autoimmune hemolytic
anemia in patients with or without definite primary antiphospholipid syndrome according to the Sapporo revised classification criteria: a 6-
year follow-up study. Blood, Vol. 116, Nr. 16, 2010.
[34] D. Williams, D. C. Maclvor: Patient is clotting: What do you mean, the aPTT is prolonged? Medscape, February 21, 2013.
[35] O. Vaarala, M. Manttari, V. Manninen et al: Anti-cardiolipin antibodies and risk of myocardial infarction in a prospective cohort of
middle-aged men. Circulation, 91:23-7, 1995.
[36] D. Erkan, J. T. Merrill, Y. Yazici, L. Sammaritano, J. P. Buyon, M. D. Lockshin: High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid
syndrome: effective prophylaxis with aspirin. Arthritis & Rheumatology, 44:1466-7, 2001.
[37] D. J. Arachchillage, H. Cohen: Antiphospholipid syndrome. Medicine, Vol. 42, Issue 3, Pages 156-161, March, 2014.
[38] G. Ruiz-Irastorza, M. Crowther, W. Branch, M. A. Khamashta: Antiphospholipid syndrome. Lancet, September 6, 2010.
[39] L. S. Noble, W. H. Kutteh, N. Lashey et al: Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective,
multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecularweight heparin versus unfractionated heparin. Fertility and
Sterility, 83:684-90, 2005.
[40] M. D. Stephenson, P. J. Ballem, P. Tsang P et al: Treatment of antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a randomized
pilot trial comparing low molecular weight heparin to unfractionated heparin. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 26:729-34,
2004.
[41] S. M. Bates, I. A. Greer, I. Pabinger, S. Sofaer, J. Hirsh: Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and
pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest, 133:844S-86S, 2008.
[42] M. Empson, M. Lassere, J. Craig, J. Scott: Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus
anticoagulant. Cochrane Database Systematic Review, April 18, 2005.
[43] J. E. Salmon, M. Kim, M. M. Guerra, M. D. Lockshin, W. D. Branch, M. Petri, C. Laskin, J. Merrill, L. R. Sammaritano, J. P. Buyon, S. A.
Karumanchi: Angiogenic factor dysregulation and risk of adverse pregnancy outcome in lupus pregnancies. American College of
Rheumatology/Association of Rheumatology Health Professionals Annual Meeting on October 27 in San Diego, 2013.