Où la résistance à l'artémisinine va-t-elle émérger? Par quelles voies de diffusion? - Présentation de la 6e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DRAME Papa Makhtar - Etudiant Chercheur - Sénégal - papa-makhtar.drame@ird.sn

1. Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Où la résistance à l’artémisinine
Va-t-elle émerger? Par quelles
Voies de diffusions?
DRAME PapaDRAME PapaDRAME PapaDRAME Papa MakhtarMakhtarMakhtarMakhtar
Etudiant-Chercheur,
Centre IRD de Dakar, SENEGAL
1
EVALUATION
par les FACILITATEURS

2. 2
Définition de la résistance:
C’est la capacité d’une souche de parasites de survivre et/ou de se
multiplier après administration et absorption d’un médicament à une dose
égale ou supérieure à la dose qui tue les parasites de la même espèce
dans la limite de tolérance du sujet.
Introduction
«The most critical problem currently limiting malaria treatment is the
emergence and spread of parasite resistance to the majority of
antimalarial drugs in use» (Woodrow et al., 2005).
AtelierPaludisme2008,IPM. Introduction
Woodrow et al., 2005 Postgrad. Med. J. 81, 71–782

3. 3
AtelierPaludisme2008,IPM.
Historique des résistances
Emergenace des résistances aux principaux antipaludiques
Ekland & Fidock, 2008. Int. J. Parasito., in press.3

4. 4
AtelierPaludisme2008,IPM.
Répartition des résistances de P. falciparum
OMS, 2005
Multi-résistances en Amérique Sud et surtout Asie
Sud-Est
4

5. 5
AtelierPaludisme2008,IPM. Résistances et gènes impliqués
les ACTs sont recommandés pour traitement de P. falciparum
par OMS
5

6. 6
AtelierPaludisme2008,IPM.
Utilisation actuelle des ACTs
Botswana
Erythrée
Malawi
CAROL H. SIBLEY, Atelier paludisme 20076

7. 7
Déterminer sensibilité in vivo de 530 isolats P.falciparum (Cambodge, Guyane, Sénégal)
La IC50 de l’ Artemether (ART) élevé jusqu’à 117 et 45 nmol/L en Guyane et au Sénégal
Séquençage de l’ADN échantillon de 60 isolats: SERCA-PfTPase6 comme cible de l’artemisinine
Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en Guyane associé à une élévation de
ART IC50(>30nmol/L) p<0.0001
Tous les isolats résistants sont des régions avec utilisation inappropriée d’artemisinines
AtelierPaludisme2008,IPM.
Résistances à l’artémisinine et ses dérivés
Etudes: +++ cas de résistances invitro et cliniques suspectés
Etude: Jambou et al., 2005
Jambou R et al, 2005.Lancet; 3667

8. 8
AtelierPaludisme2008,IPM. Comment émerge la résistance?
La résistance de P falciparum est le résultat de mutations génétiques
Résistance à la chloroquine
(RCQ)
Résistance à la Sulfadoxine-Pyrimétamine
(RSP)
Gènes: DHFR (108 + 51 + 59 + 164)
DHPS (436, 437, 540, 581, 613)
+++ évènements mutationnels
Amérique du Sud et Asie
Bases génétiques connues en détails
Gènes: PfCRT (76 et autres)
Pfmdr 1 (86)
RCQ issues de 4 évènements séparés
2 Am. Sud, 1 Asie SE et 1 Papouasie
Bases génétiques pas très connues
Analyses moléculaires
Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 208

9. 9
AtelierPaludisme2008,IPM.
Emergeance de la résistanceComment émerge la résistance? (2)
Théorie actuelle:
Mutations ponctuelles entraînant de la substitution d’acides aminés
Taux de mutation (TM) naturelle pour Pop normale de P. falciparum:
TM P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliqué
Perte de mutation naturelle de P. falciparum
Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 209

10. 10
AtelierPaludisme2008,IPM.
Conservation du parasite mutant par un avantage sélectif
Avantage sélectif (s) dépend ou probabilité de survie du parasite mutant (résistant):
Nombre de traitement
Demi-vie du médicament utilisé
Degré de résistance
Origine mutation résistante:
Mutations pré-existantes dans la population de parasites avant l’utilisation de/des
antipaludiques.
Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 20
Comment émerge la résistance? (3)
10

11. 11
AtelierPaludisme2008,IPM.
Pression médicamenteuse
Exemple du gène DHFR:
1ère mutation: codon 108 S108N
Disparaît avec le traitement efficace
2ème mutation: codons 51 ou 59 S108N + N51I ou C59R
Survie pas directement au traitement mais augmente tolérance aux drogues
3ème mutation: S108N + N51I + C59R
Survie directement au traitement
4ème mutation: S108N + N51I + C59R + I164L
Fortement résistante et réfractaire au traitement
TM du P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliqué
Infection symptômatique P. falciparum: 1010-1012 parasites
Patient symptômatique:
Parasitémie 1011
TM = 10-9
Patient traité aura 100 parasites
Comment émerge la résistance? (4)
Exemple:
Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 2011

12. 12
AtelierPaludisme2008,IPM.
Où émerge la résistance?
Forces génétiques différenciation
Conditions
de transmission
Majorité population
Non immune
Petits groupes de Plasmodium
Faible diversité génétique
Polymorphisme allélique
Probabilité mutations
résistantes
Zone endémicité faible
Asie Sud-Est et Am. SUD
Zone endémicité forte
Afrique subsaharienne
Majorité population
immune
+++ cas symptômatiques
pression drogues accru
+++ groupes P. falciparum
Forte diversité génétique
+++ asymptômatiques
Avantage sélectif (s) élevé Avan. sélectif (s) faible
Fréquent - fréquent
Fortes faibles
Élevée Faible
12 Anderson & Roper, Acta Tropica 94 (2005)Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 5

13. 13
AtelierPaludisme2008,IPM.
Diffusion des résistances
Mouvements des populations hôtes et vecteurs
Ekland & Fidock, 2007. Curr. Opin. Microbiol. 10
Identification d’allèles mutant du DHFR de l’Asie en Afrique
13

14. 14
AtelierPaludisme2008,IPM.
Diffusion des résistances (2)
Mouvements des populations hôtes et vecteurs
La fréquence de l’intron 4 du gène PfCRT dans différentes populations
Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 514

15. 15
La transmission
AtelierPaludisme2008,IPM.
Diffusion des résistances (3)
Talisuna et al., 2007. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(Suppl 6)
Variations de l’efficacité thérapeutique de la SP et de la CQ en fonction de la transmission
15

16. 16
AtelierPaludisme2008,IPM.
Conclusions
Surveillance constante des foyers suspects afin de détecter précocement les
résistances cliniques aux ACTs et donc d’éviter leur extension et diffusion.
(Noedl Harald, 2005)
L’utilisation des ACTs (2 molécules A et B) va retarder la survenue
de la résistance à l’artémisinine.
Peut-être y’aura jamais de résistances aux ACTs… !!! ???
(mécanismes d’action complexes que la SP)
La résistance de P. falciparum à l’artémisine + dérivés émergera probablement
dans zone d’endémicité à transmission faible (Amér. Sud et Asie Sud-Est)
La résistance de P. falciparum sera le résultat de la sélection de mutations
génétiques résistant
La pression médicamenteuses est le moteur de l’extension des résistances
faut pas traiter sans diagnostic préalable
L’utilisation inappropriée et/ou incorrecte des médicaments accroît la
pression médicamenteuse
éviter traitement en monothéraphies ou à dose faible avec l’artémisinie
16

17. 17
1111---- ArieyArieyArieyAriey F.,F.,F.,F., FandeurFandeurFandeurFandeur T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R., RandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosia M.,M.,M.,M., JambouJambouJambouJambou R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E, EkalaEkalaEkalaEkala MT.,MT.,MT.,MT., BouchierBouchierBouchierBouchier C.,C.,C.,C., CojeanCojeanCojeanCojean S.,S.,S.,S.,
DucheminDucheminDucheminDuchemin JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. & MercereauMercereauMercereauMercereau----PuijalonPuijalonPuijalonPuijalon O. 2006O. 2006O. 2006O. 2006. Invasion of Africa by a single pfcrt allele of
South East Asian type. Malaria Journal2006, 5:34
2222---- CAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEY. 2007200720072007. Comment procéder pour traquer les marqueurs génétiques de résistance
aux artemisinines et autres nouvelles molécules antipaludiques ? http://www.pasteur.mg/Atelier-Palu/Carol/Sibley H.pdf
3333---- EklandEklandEklandEkland &&&& FidockFidockFidockFidock, 2008., 2008., 2008., 2008. In vitro evaluations of antimalarial drugs and their relevance4 to clinical outcomes.
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4444---- EklandEklandEklandEkland, E.H. &, E.H. &, E.H. &, E.H. & FidockFidockFidockFidock, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007. Advances in understanding the genetic 350 basis of antimalarial drug resistance.
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6666---- JambouJambouJambouJambou R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E, NiangNiangNiangNiang M etM etM etM et alalalal.... Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point
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7777---- NoedNoedNoedNoed Harald. 2005.Harald. 2005.Harald. 2005.Harald. 2005. Artemisinin resistance: how can we find it? TRENDS in Parasitology Vol.20 No.11 November 2004
8888---- TalisunaTalisunaTalisunaTalisuna AO,AO,AO,AO, OkelloOkelloOkelloOkello PE,PE,PE,PE, ErhartErhartErhartErhart A,A,A,A, CoosemansCoosemansCoosemansCoosemans M & DM & DM & DM & D’’’’Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007. Intensity of Malaria Transmission and the
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9999---- WoodrowWoodrowWoodrowWoodrow, C.J.,, C.J.,, C.J.,, C.J., HaynesHaynesHaynesHaynes, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005. Artemisinins. Postgrad. Med. J. 81, 71–78.
10101010---- WHOWHOWHOWHO----RBMRBMRBMRBM. The World Malaria Report 2005.2005.2005.2005.
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Références bibliographiques
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