L'Amodiaquine et les combinaisons thérapeutiques - Conférence de la 2e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - BRASSEUR Philippe - Institut de Recherche pour le Développement - brasseur.pmg@wanadoo.fr

1. L’amodiaquine et les
combinaisons thérapeutiques
Philippe Brasseur
Institut de Recherche pour le Développement,
Dakar, Sénégal

2. • La résistance à la chloroquine s’est
étendue à la plupart des pays d’Afrique
tropicale
• La résistance à la SP a gagné plusieurs
pays d’Afrique de l’Est
• La monothérapie est compromise et l’on
doit sauvegarder les molécules encore
actives
• La bithérapie peut retarder l’apparition
des résistances en attendant la mise sur
le marché de nouvelles molécules

3. CURE RATE (%)
100 AM
80 Q QT
60
M15 M25
SP
40 CQ
20
1975 1980 1985 1990 1995 2000

4. Mécanismes de résistance aux antimalariques
• Les mutations des enzymes DHFR et DHPS
(pyriméthamine, proguanil et sulfadoxine apparaît par
degré selon le nombre de mutations concernées
• Atovaquone une seule mutation (gène codant pour le
cyto. B) donne d’emblée une résistance totale
• Pour les quinoléines, il s’agit d’un mécanisme
polygénétique:
- chloroquine (pfmdr1 et pfcrt)
- mefloquine et halofantrine perdent leur efficacité
quand pfmdr1 est amplifié
- artemisinine : pas de marqueur identifié

5. La sélection de parasites résistants ou moins
sensibles à un antimalarique dépend de :
nombre total de parasites exposés et du temps d’exposition
la concentration d’antimalarique
la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
- biodisponibilité
- rapidité d’action (Parasite Reduction Ratio)
- demi-vie
degré de résistance conférée par la mutation
- complète (atovaquone)
- partielle (gènes codant pour DHFR et DHPS)
degré de prémunition des patients
exposition du parasite à d’autres antimalariques sensibles

6. Arguments en faveur des associations
avec les dérivés de l’artemisinine
• activité puissante et rapide avec réduction de
la biomasse parasitaire et des symptomes
cliniques
• activité sur les P. falciparum multi-résistants
• diminue le portage des gametocytes et le
risque de transmission en région de
transmission faible ou modérée
• très bonne tolérance
• peut retarder l’apparition de résistances

7. Critères d’une bithérapie idéale
• Sites d’action différents pour les 2 composants
• Action rapide et très efficace de l’un d’eux
• Action + prolongée de l’autre
• Pas d’interaction pharmacologique négative
• Traitement de 3 jours maximum
• Bonne tolérance et toxicité acceptable
• Traitement actif sur toutes les formes
parasitaires
• Co-formulation (2 composants en un même
comprimé)
• Bon marché et accessible

8. Choix d’un partenaire
Chloroquine :
Mx d’activité 3h
persistance de faibles doses plusieurs semaines
résistance élevée
Amodiaquine :
métabolisée en dérivés deséthylès
demi-vie plasmatique élevée (18j)
Peu de résistance croisée avec la chloroquine
SP :
demie-vie longue
apparition rapide de résistance aux inhibiteurs de DHFR et DHPS
augmente les gamétocytes circulants

9. Choix d’un partenaire
Mefloquine :
longue demi-vie (3 semaines)
risque de sélection de mutants résistants si réinfection
Pyronaridine :
bonne activité
Données insuffisantes :
pharmacocinétique, pharmacodynamie et toxicité
Luméfantrine :
biodisponibilité variable
demi-vie de 3 à 6j
Pipéraquine :
Amino-4-quinoléine
Résistances in vitro ?

10. Etudes cliniques des associations avec les dérivés de l’artemisinine
AS+S/P AS+S/P
AS+AQ
CQ, S/P
AS+CQ
AS + MQ
Coartem
T2
AS + MQ
DHA + MQ

11. Artesunate
+
Mefloquine

12. résultats Artesunate + Mefloquine vs.
Mefloquine
ITT % de succès à J28
AS + MQ MQ
Thailande 99,4% 72,8%
(Nosten, 1994)
Thailande 95% 68,5%
(Price, 1995)

13. Artesunate
+
Sulfadoxine-pyrimethamine

14. Monothérapies : amodiaquine, sulfadoxine/pyrimethamine, chloroquine
vs association avec artesunate (4mg/kg/j x 3 j)
420
600
321
600
59 300
600
400 400
220
recruited 426
SP 2746
AQ 961
CQ 759
total 4466

15. résultats Artesunate+SP vs. SP
ITT % de succès à J28
AS + SP SP
Gambie 96,8% 89,6%
Kenya -K 53,6% 35,9%
Kenya - W 72,4% 43,3%

16. résultats Artesunate + SP vs. SP
ITT % de succès à J28
AS + SP SP
Malawi 69,4% 23,2%
Ouganda 58,6% 38,2%
Pérou 97,9% 95,7%

17. Uganda: Patients avec parasites
100
90
80
70
% positive
60 SP+AS3
50 SP+AS1
40 SP
30
20
10
0
d0 d1 d2 d3
Jours de traitement

18. Kenya
40
% d e g a m e to c y te s
30
SP+AS3
20 SP+AS1
SP
10
0
d0 d7 d14 d21 d28
Jours de l'étude

19. Artesunate + amodiaquine

20. Etudes Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate
Mlomp,
Sénégal
Lambaréné, Entosopia, Migori,
Gabon Kenya

21. résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate
ITT - % de succès à J14
AS+AQ AQ p
Senegal 92,5% 93,6% 0,692
Gabon 97,9% 90,5% 0,031
Kenya 90,2% 72,4% 0,000

22. résultats Amodiaquine vs. Amodiaquine+Artesunate
ITT - % de succès à J28
AS+AQ AQ p
Senegal 82,0% 81,0% 0,700
Gabon 89,0% 77,0% 0,043
Kenya 81,0% 41,0% 0,000

23. Sénégal: Patients avec parasites
100
90
80
70
% positifs
60
50 AQ+AS
40 AQ
30
20
10
0
d0 d1 d2 d3
Jours de traitement

24. AQ+AS
Sénégal
AQ
20
% ave c gam e tocyte s
15
10
5
0
d0 d7 d14 d21 d28
Jours de l'étude

25. Amodiaquine /Artesunate
Mlomp, Senegal (2000/2001)

26. Etudes des traitements par AS + AQ
• Evaluation de la sensibilité in vitro
• Etude des marqueurs de résistance
• Evaluation de la morbidité
• Evaluation de la mortalité
• Evaluation du comportement des
malades devant un accès fébrile
• Evaluer le rapport coût de l’association
vs le coût de ce qui est pratiqué

27. District d’Oussouye

28. Sites des études
• Département d’Oussouye, Casamance, Sénégal
• 70 000 habitants
• Dispensaires : Oussouye, Mlomp, Kabrousse,
Djembereng, Elinkinde
• Saison des pluies : Juillet - Novembre
• Morbidité du paludisme : 52%
• P. falciparum : 92%
• Vecteur : A. gambiae
• (25 piqures infectantes/personne/an)

30. Resultats
• Dans le district d’Oussouye à l’hivernage entre
2000 et 2003, 678 patients atteint de paludisme non
compliqué à P. falciparum confirmé par GE ont été
traités par artesunate (4mg/kg/j x 3j) plus
amodiaquine (10mg/kg/j x 3j) et suivis 28 jours
• Taux de guérison à 28 jours (évaluation en ITT) :
95,8% (2000)
94% (2001)
95,8% (2002)
94,2% (2003)

31. Cas de paludisme confirmés retraités ayant reçu
initialement quinine (QN) ou AS/AQ (CT) à Mlomp
patients % % avant % entre
traités retraités J28 J28-J42
1998 614 QN 7,5 4,7 2,8
2000 927 QN 10,1 7,7 2,4
218 CT 3.7 1,4 2,3
2001 708 QN 6,1 4,4 1,7
305 CT 5,2 2,6 2,6
2002 221 QN 9,5 6,3 3,2
408 CT 2,9 1,2 1,7

32. Evolution de la mortalité due au
paludisme à Mlomp de 1985 à 2002

33. Tolérance et Sécurité

34. Etude de
Pharmacovigilance
2002 2003 Total
Djembereng 129 193 322
Mlomp 369 516 885
Oussouye 79 83 162
Kabrousse 77 22 99
Total 654 814 1468

35. Tolérance clinique
• Aucun effet indésirable grave
• Effets secondaires pouvant être
rapportés au traitement :
- Vomissement : 6%
- Prurit : 14,8%
- Céphalées : 8%

36. Examens biochimiques
* différence moyenne entre admission (J0) et dernier jour de l’étude (J28)
° n = nombre de patients évalués
Année 2000 2001
Différence n Différence n
moyenne moyenne
AST (UI/L) - 0,2 28 - 14,5 32
ALT (UI/L) -2 29 - 9,6 33
Bilirubine - 9,9 29 - 6,67 33
(µmol/l)
Creatinine - 3,54 27 - 12,4 32
(µmol/l)
Hématocrite +0,3 23 + 0,7 34
(%)

37. Examens hématologiques
2002-2003
leucocytes n Hématocrite n p
moyen (µl) moyen (%)
J0 7001 138 37,5 138
(1350-21060) (18-48)
0,35
J7 6870 133 35,2 133
(1890-13900) (21-48)
J28 6864 89 36,8 87 0,36
(2233-12420) (21-48)

38. Evolution de la chimiosensibilité
in vitro de AS et AQ

39. Evolution de la chimiosensibilité in vitro de
P. falciparum de 1997 à 2002 à Mlomp
* Pourcentages d’isolats sensibles (valeurs limites retenues : amodiaquine < 80 nM/L;
monodeséthylamodiaquine < 60 nM/L; dihydro- artemisinine < 15 nM/L)
1997 2000 2001 2002
Amodiaquine 91.3% *
(42/46)
Monodeséthyl 71% 77,4% 81,3%
-amodiaquine (22/31) (24/31) (35/43)
Dihydro- 100% 82,8% 93,5% 95%
artemisinine 12/12) (24/29) (29/31) (38/40)

40. Evaluation comparée des coûts
des traitements

41. Résultats
On a observé que seulement 678 sur 1778
patients fébriles consultant pendant la période
entre 2000 et 2001 à Mlomp et Oussouye
étaient porteurs de formes asexuées de
Plasmodium falciparum soit
38%

42. Proportion de cas de fièvre avec goutte épaisse positive %Pf+2000
%Pf+2001
70
60
50
% P f+ g e
40
30
20
10
0
<1 1 to 5 6 to 9 10 to 12 13 to 15 16 to 25 > 25
groupes d'âge

43. Evaluation des coûts
• Coût proposé pour l’association artesunate plus
amodiaquine + 20% de frais de distribution :
- adultes : 1,80 €
- enfants : 1,02 € (0-6 ans)
1,38 € (6-12 ans)
• Déployé sur une large échelle les prix pourraient
diminuer
• Diagnostic : 0.30 € par GE
• Consultation : enfant 0,076 €
adulte 0,15 €

44. • Efficacité du traitement de 3 jours :
CQ < 50%
Q (IM) 90%
AS + AQ 95%
• Coûts moyens des traitements en € :
Age Q CQ AS + AQ
0-5 2,26 1,56 0,91
6-12 2,26 1,56 1,89
> 13 3,78 2,25 2,65
(prix de revient d’un traitement au niveau du district, y compris le coût
du second traitement lors des échecs thérapeutiques, le prix des
seringues et des aiguilles pour l’injection de quinine, mais ne
comportant pas les coûts indirect)

45. Coûts des traitements
Le coût global annuel du traitement du paludisme
pour le district d’Oussouye est estimé à :
15 449 € (si on traite toutes les fièvres par CQ ou
Q en IM)
7 449 € (si on traite tous les cas de fièvre GE+ par
CQ ou Q)
6 776 € (si on traite tous les cas de fièvre GE+ par
AS+AQ)

46. Comparaison des coûts
• Traitement de toutes les fièvres par
Q ou CQ
vs
• Traitement des seules fièvres GE+
par
Q ou CQ
Gain = 48%

47. Comparaison des coûts
• Traitement de toutes les fièvres par
Q ou CQ
vs
• Traitement de toutes les fièvres par
AS + AQ
Gain = 22,5%

48. Comparaison de coûts
• Traitement des fièvres GE+ par Q ou CQ
vs
• Traitement des fièvres GE+ par AS + AQ
Gain = 15%

49. Objectifs 2003/2004
Etude de l’efficacité et de la tolérance
de l’association AS + AQ dans 2 autres
régions, au nord et au centre du
Sénégal où sont situés des sites
sentinelles qui sont régulièrement
suivis par des études in vivo.

50. District de Podor
District de Kaolak
District d’Oussouye

51. Objectifs 2003/2004
• Etude de l’observance des traitements par
l’association AS + AQ par des blisters
• Etude sur le comportement des patients
devant un accès fébrile

52. Participations
• Patrice Agnamey, Université de Rouen
• Moustapha Cisse, Centre hospitalier, Oussouye,
Sénégal
• Philippe Eldin de Pécoulas, Université de Caen
• Jean François Faucher, CHU de Besançon
• Oumar Gaye, Université Cheikh Anta Diop, Dakar,
Sénégal
• Cheikh Sokhna, UR 77, IRD, Dakar, Sénégal
• Jean-François Trape, UR 77, IRD, Dakar Sénégal
• Jerôme Dumoulin, Université de Grenoble
• Jean Rigal, TDR, WHO, Genève, Suisse
• Walter Taylor, TDR, WHO, Genève, Suisse
• Piero Olliaro, TDR, WHO, Genève, Suisse

53. Remerciements
• Ministère français de Affaires Etrangères (FAC
2000)
• TDR et UNDP/WB/WHO (Special programme)
• Ministère français de la recherche (PAL+)
• Les infirmiers et personnels des dispensaires
• Impact Malaria (Sanofi-Synthélabo, France) et
Parke-Davis, Dakar pour avoir donné
respectvement l’artesunate et l’amodiaquine.

55. Prix de vente (€) des
antimalariques au patient
Age Q CQ AS + AQ
0-5 2,06 0,53 0,91
6-12 2,06 0,53 1,89
> 13 3,43 2,25 2,65