Rev Cubana Med 1999;38(1):35-66




DE LA PRENSA MÉDICA EXTRANJERA


Servicio de Endocrinología. Hospital La Paz, Madrid

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la vida del paciente; c) evitar la dependen-                            AGENTES INHIBIDORES
cia permanente de medicamentos...
TABLA 2. Clasificación de los fármacos potencialmente útiles en el tratamiento médico del
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Efectos adversos. Los más frecuentes        ciones de ACTH hasta en un 70 % de los
son náuseas, vómitos e hipotensión     ...
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en algunos pacientes, mejora la respuesta              rio, reducir la dosis del fármaco.289 La in-
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de la dosis de KC sin pérdida de eficacia      FARMAC...
TABLA 3. Indicaciones del tratamiento farmacológico en pa-        emplearse tratamiento farmacológico. Hoy
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demostrado recientemente utilidad incluso       CONCLUSIONES
en pacientes con pobre respuesta a cada
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 1.      Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diagnostic tests. Metabolism 1979;38:955-977....
Endocrinol 1976;70: 315-316.
35.      Lamberts SWJ, Timmermans HAT, De Jong FH, Birkenhager JC. The role of dopaminergic d...
59.        Tyrell JB, Brooks RM, Forsham PH. More on cyproheptadine. N Engl J Med 1976;295:1.137-1.138.
60.        Krieger...
Successful treatment with sodium valproate of a patient with Cushing’s disease and gross enlargement of the
    pituitary....
1 Bertagna X, Favrod-Cone C, Escourolle H, Benzeboc P, Christoforov B, Girard F et al. Suppression of
 16.
     ectopic ad...
Tratamiento farmacologico del sindrome de cushing
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Tratamiento farmacologico del sindrome de cushing

  1. 1. Rev Cubana Med 1999;38(1):35-66 DE LA PRENSA MÉDICA EXTRANJERA Servicio de Endocrinología. Hospital La Paz, Madrid TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL SÍNDROME DE CUSHING* Dr. Juan José Díez El síndrome de Cushing es la con- La primera de estas posibilidades, es secuencia clínica de la presencia de con- decir, el síndrome de Cushing dependiente centraciones circulantes anormalmente de ACTH, se presenta en aproximadamen- elevadas y mantenidas de gluco- te el 85 % de los pacientes. Una anormal corticoides, ya sean éstos de producción secreción de ACTH estimula la corteza endógena o administrados exóge- suprarrenal para producir cantidades excesi- namente. 1-14 Pocas manifestaciones de vas de cortisol. A su vez, la hipersecreción este síndrome son específicas, pero la de ACTH puede tener su origen en un constelación clínica que lo caracteriza adenoma hipofisario (enfermedad de es fácil de reconocer cuando están pre- Cushing, el 80 % de los casos dependien- sentes síntomas y signos tales como obe- tes de ACTH), o bien en la secreción sidad central, plétora facial, debilidad ectópica de este péptido (20 %), general- muscular, hirsutismo, trastornos mens- mente por un carcinoma pulmonar de cé- truales, hipertensión, hiperglucemia, lulas pequeñas o un tumor carcinoide de astenia y depresión. localización variable.16-19 Otra forma más La causa más común de este síndro- rara de síndrome de Cushing dependiente me es la administración de glucocor- de ACTH se debe a la secreción ectópica ticoides sintéticos para el tratamiento de de hormona liberadora de corticotropina enfermedades crónicas (síndrome de (CRH). 20-22 El síndrome de Cushing no Cushing exógeno). En lo que respecta, no dependiente de ACTH se presenta en un obstante, al hipercortisolismo endógeno, el 15 % de los pacientes y tiene su origen en neurocirujano Harvey Cushing, en su des- la mayoría de los casos en un tumor cripción del síndrome que hoy lleva su nom- suprarrenal (adenoma o carcinoma), aunque bre, reconoció que tumores originados tanto también puede generarse por hiperplasia en las células basófilas de la hipófisis como suprarrenal bilateral de la que existen varios en la corteza suprarrenal podían dar lugar tipos que se recogen en la tabla 1. a los mismos síntomas clínicos.15 De ahí Los objetivos del tratamiento del sín- la diferenciación clásica entre el síndrome drome de Cushing son los siguientes:23 de Cushing dependiente e independiente a) restaurar la secreción normal de cortisol; de corticotropina (ACTH). b) erradicar cualquier tumor que amenace 35
  2. 2. la vida del paciente; c) evitar la dependen- AGENTES INHIBIDORES cia permanente de medicamentos, y d) evi- DE LA SECRECIÓN DE ACTH tar la deficiencia hormonal permanente. El tratamiento de elección para el síndrome de BROMOCRIPTINA Cushing dependiente de ACTH es la exéresis quirúrgica del tumor responsable de la Mecanismo de acción. La bromo- hipersecreción de esta hormona, ya se trate criptina (2-bromo-alfa-ergocriptina) es un de un adenoma hipofisario24-28 o de un tumor derivado del ácido lisérgico con potente ac- ectópico.22 En los casos de hipercortisolismo tividad agonista dopaminérgica con prefe- de origen suprarrenal el tratamiento inicial ha rencia por los receptores D2. La capacidad de ser la cirugía suprarrenal, que será unilate- de estimular los receptores de dopamina ral en los casos de adenoma29 o bilateral en en el sistema nervioso central ha permiti- los casos de hiperplasia suprarrenal macro do su empleo con éxito en el tratamiento o micronodular.30 El tratamiento médico nun- de pacientes con algunos tipos de tumores ca es curativo en los pacientes con síndrome hipofisarios, fundamentalmente los de Cushing.31-33 No obstante, los agentes secretores de prolactina y hormona del cre- farmacológicos que a continuación se co- cimiento (GH). mentan (tabla 2) desempeñan un importante Acciones y usos clínicos. En lo que papel en el tratamiento del hipercortisolismo respecta a la secreción de ACTH, los estu- endógeno. Tras una revisión de los aspectos dios iniciales sugirieron una supresión agu- más importantes de la farmacología y apli- da de la secreción de esta hormona en al- caciones clínicas de estos compuestos en pa- gunos pacientes con enfermedad de cientes con síndrome de Cushing, se pre- Cushing o síndrome de Nelson.34-37 No obs- senta una visión sintética del papel que des- tante, su eficacia en el tratamiento del sín- empeñan estos agentes en el tratamiento y drome de Cushing hipofisario ha sido rela- de las posibles actitudes terapéuticas a se- tiva y los resultados variables según los guir en los pacientes con las diversas causas autores.37-50 De hecho, en un estudio la de hipercortisolismo endógeno. bromocriptina no fue más eficaz que el TABLA 1. Etiología del síndrome de Cushing endógeno Síndrome de Cushing dependiente de ACTH Tumor secretor de ACTH Adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing) Tumor no hipofisario (síndrome de ACTH ectópico) Hipersecreción de CRH Síndrome de Cushing independiente de ACTH Neoplasia suprarrenal (adenoma, carcinoma) Hiperplasia suprarrenal nodular Displasia suprarrenal nodular pigmentada primaria Hiperplasia suprarrenal macronodular masiva Dependiente de ingestión (mediada por GIP) Seudosíndrome de Cushing Alcoholismo Depresión ACTH: corticotropina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; GIP: polipéptido inhibidor gástrico. 36
  3. 3. TABLA 2. Clasificación de los fármacos potencialmente útiles en el tratamiento médico del síndrome de Cushing en función de su mecanismo de acción Inhibición de la secreción de ACTH Inhibición de ACTH hipofisaria Agonistas dopaminérgicos Bromocriptina Antagonistas serotoninérgicos Ciproheptadina Metergolina Ritanserina Agonistas GABA-érgicos Valproato sódico Inhibidores del almacenamiento de catecolaminas Reserpina Inhibición de ACTH ectópica Análogos de somatostatina Octreótida Lanreótida Vapreótida Inhibición de la secreción de cortisol suprarrenal Adrenocorticolíticos Mitotane Inhibidores de la P450scc Aminoglutetimida Inhibidores de la P450c11 Metopirona Inhibidores de la 3ßHSD Trilostane Cianocetona Inhibidores múltiples Ketonazol Etomidato Bloqueadores de receptores de cortisol Mifepristone (RU 486) ACTH: corticotropina; 3ßHSD: 3 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, delta 5,4-isomerasa. placebo para reducir de forma aguda el nos tumores posean o adquieran sensibili- cortisol en pacientes con enfermedad de dad a los agentes dopaminérgicos.54-55 La- Cushing.51 En un ensayo más reciente se mentablemente, la respuesta bioquímica a estudió la eficacia de la administración de una dosis aguda de bromocriptina no per- un preparado de bromocriptina de libera- mite predecir la respuesta al tratamiento ción prolongada, a dosis de 50-100 mg al prolongado e identificar así el pequeño mes, en 6 pacientes con enfermedad de porcentaje de pacientes con enferme- Cushing sin que se consiguiera una ade- dad de Cushing que responden a este cuada corrección del hipercortisolismo.52 fármaco. 37,41,43,45,46 Algunos investigadores han sugerido que Dosis. Las empleadas en pacientes con los pacientes que responden a síndrome de Cushing han sido muy variables, bromocriptina pueden tener tumores del de 3,75 a 30 mg/d. En términos generales, los lóbulo intermedio,51 aunque esta entidad pacientes que responden al fármaco requieren clínica no es reconocida por todos.46,53 Sin dosis mayores que las habitualmente emplea- embargo, la bromocriptina ha demostrado das en el tratamiento del prolactinoma42 y su eficacia a largo plazo en algunos pa- oscilan entre 10 y 20 mg/dL aunque se cientes,54 por lo que es posible que algu- han empleado hasta 55 mg/d.49 37
  4. 4. Efectos adversos. Los más frecuentes ciones de ACTH hasta en un 70 % de los son náuseas, vómitos e hipotensión casos,3,54,60,68 aunque esta cifra podría en- postural. Con el tratamiento prolongado contrarse artificialmente elevada. De he- pueden presentarse discinesias, estreñi- cho, los estudios publicados demuestran miento, vasospasmos, eritromelalgia y al- que los resultados en pacientes con enfer- teraciones psiquiátricas. medad de Cushing han sido muy variables, y se ha documentado remisión de la enfer- medad en unos casos,58,61,63,64,69-72 o sin CIPROHEPTADINA objetivarse remisión en otros.39,40,73-77 Al- gunos consideran la ciproheptadina un fár- Mecanismo de acción. La ciprohep- maco relativamente ineficaz5,75 y otros di- tadina es un antagonista de la serotonina rectamente no lo recomiendan para el tra- que comparte también propiedades tamiento de la enfermedad de Cushing. 6 antihistamínicas, anticolinérgicas y La ciproheptadina se ha empleado en antidopaminérgicas.56,57 El bloqueo de los niños para evitar la cirugía hipofisaria70,78 receptores serotoninérgicos hipotalámicos y también en el síndrome de Cushing aso- conduce a una reducción de la secreción ciado a embarazo.78 Como sucede con otros de ACTH, lo que hace de la ciproheptadina fármacos, el hipercortisolismo recurre tras un agente potencialmente eficaz en pacien- la interrupción del tratamiento, aunque de tes con enfermedad de Cushing.58-64 Algu- forma esporádica se han descrito casos de nos estudios, no obstante, sugieren un po- remisión prolongada tras el cese del mis- sible mecanismo hipofisario directo de la mo.79 Se han ensayado también otros agen- ciproheptadina dada su acción en tes antiserotoninérgicos más selectivos, macroadenomas de pacientes con síndro- como la metergolina39,80,81 y la ritanserina, 82 me de Nelson60 o en cultivos celulares en un escaso número de pacientes. hipofisarios.65 Dosis. La recomendada ha sido de Acciones y usos clínicos. La adminis- 24 mg al día.57,66 tración de ciproheptadina en dosis de has- Efectos adversos. Se incluyen somno- ta 24 mg diarios indujo remisión del lencia, sequedad bucal y algunos efectos hipercortisolismo en 3 pacientes con en- secundarios de los antihistamínicos anti- fermedad de Cushing durante un período H1. La hiperfagia y la ganancia de peso de 3 a 6 meses estudiados por Krieger et al.57 también son habituales en pacientes trata- Recientemente se demostró también que dos con ciproheptadina.57 los pacientes con enfermedad de Cushing que presentan un patrón hiperpulsátil de secreción de cortisol y con pruebas de ima- ÁCIDO VALPROICO gen hipofisarias negativas responden me- jor al tratamiento crónico con cipro- Mecanismo de acción. El ácido heptadina.66 En algunos casos de síndrome valproico (n-dipropilacético) inhibe la ac- de Nelson se ha demostrado también la tividad de la transaminasa del ácido eficacia de este fármaco.67 Algunos auto- gammaaminobutírico (GABA) y, como con- res han estimado que, en pacientes con sín- secuencia, incrementa las concentraciones drome de Nelson o con enfermedad de de GABA endógeno, neurotransmisor Cushing previamente tratada, la cipro- inhibidor involucrado en el mecanismo heptadina podría suprimir las concentra- hipotalámico de retroacción negativa de los 38
  5. 5. glucocorticoides. La inhibición de la se- excreción urinaria de cortisol libre y creción de ACTH podría ser por el aumento 17-hidroxicorticoides en 4 de 8 pacien- del GABA que a su vez, reduciría la pro- tes.100 Estos autores han sugerido que la ducción de CRH, o bien por una acción reserpina podría ser un agente de utilidad directa sobre el adenoma hipofisario.83-85 en pacientes con adenomas hipofisarios tra- Acciones y usos clínicos. En algunos tados con radioterapia convencional. La pacientes con enfermedad de Cushing el reserpina actúa vaciando los depósitos de valproato reduce las concentraciones de catecolaminas y serotonina, aunque su ac- ACTH, así como las concentraciones uri- ción en los pacientes con enfermedad de narias de cortisol libre, 17-hidroxicorti- Cushing parece debida a una inhibición coides y 17-cetosteroides. Estos cambios directa de la secreción hipofisaria de bioquímicos se acompañan de mejoría clí- ACTH. 101,102 nica.71,77,86-89 En algunos casos, las respues- tas de ACTH a CRH también se ven redu- cidas por acción del valproato.87 En algu- OCTREÓTIDA nos pacientes con síndrome de Nelson se ha descrito una reducción de la secreción La octreótida es un octapéptido cícli- de ACTH,85,90-92 aunque no se consigue una co (D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys- reducción del tamaño tumoral.93 El papel Thr-ol) análogo de la somatostatina nati- del valproato en la terapéutica de la enfer- va. La incorporación de la D-Phe en el medad de Cushing está aún por definir ya extremo NH2-terminal y la Thr(ol) en el que los ensayos clínicos controlados94-96 y extremo COOH-terminal protege a la mo- los estudios a largo plazo no han obtenido lécula frente a la degradación enzimática, resultados muy favorables.44,97,98 lo que confiere a la octreótida una activi- Dosis. La recomendada es de 200 mg dad biológica 40-2.000 veces superior a la 3 veces al día.71,87 somatostatina en la supresión de la secreción Efectos adversos. Los más frecuentes de GH según el modelo empleado.103-106. son los gastrointestinales (náuseas, vómi- Mecanismo de acción. El mecanismo tos y anorexia). Con menos frecuencia pue- de acción de la somatostatina nativa y de de producir sedación, ataxia, temblor, sus análogos como la octreótida sobre la hepatopatía, erupción cutánea, alopecia y secreción de ACTH no está del todo acla- estimulación del apetito.71,87 rado. En 1975, Tyrrell et al107 demostraron que la infusión de somatostatina inducía una reducción parcial de la concentración RESERPINA de ACTH en 5 pacientes con síndrome de Nelson. La administración de somatostatina Murayama et al99 han obtenido remi- y octreótida redujo también las elevadas sión completa en el 55 % de 20 pacientes concentraciones de ACTH presentes en pa- con enfermedad de Cushing tratados con cientes con enfermedad de Addison.107-110 reserpina más radioterapia hipofisaria. En Algunos autores han encontrado que la la enfermedad de Cushing no tratada con octreótida inhibe in vitro la secreción basal radioterapia, el mismo grupo de investiga- y estimulada de ACTH en cultivos celula- dores observó que el tratamiento crónico res de adenomas hipofisarios secretores de con este alcaloide de la rauwolfia producía la misma111 y se ha sugerido la existencia una disminución del cortisol sérico y de la de receptores de somatostatina en células 39
  6. 6. de adenomas corticotropos humanos,112,113 aun- ACTH en 4 de 6 pacientes con síndrome que no todos los autores están de acuerdo.106,114 de Cushing de origen ectópico, mientras En lo concerniente a estudios in vivo, que en los 4 pacientes con hipersecreción la somatostatina y la octreótida no parecen de origen hipofisario que fueron tratados inhibir la secreción de ACTH en sujetos de igual modo no respondieron a la tera- normales115 ni en pacientes con adenomas pia.131 La eficacia del tratamiento se man- hipofisarios secretores de la misma.109,111 tuvo durante más de un año en 2 pacien- Por el contrario, en pacientes que presen- tes. tan secreción ectópica de ACTH por tu- En lo que respecta a la enfermedad de mores neuroendocrinos la administración Cushing de origen hipofisario, los resulta- crónica de octreótida parece inducir un dos han sido objeto de debate,109,124,135 aun- descenso de la secreción hormonal por una que la mayoría de los autores no encuentra inhibición directa de la liberación de ACTH efectos significativos sobre la secreción de mediada a través de interacción con recep- ACTH.109,131,136 Se ha sugerido que un trata- tores.114,116-120 De los cinco subtipos de re- miento de prueba con octreótida, 500 mg/8 h ceptores para somatostatina clonados has- durante 3 d serviría para identificar a los pa- ta la fecha, la octreótida se liga con alta cientes con receptores para somatostatina afinidad a los subtipos 2 y 5 y con menos que se comportarían como respondedores afinidad al tipo 3.121-123 Por otro lado, algu- al tratamiento.131 nos autores han sugerido que la octreótida Los estudios de localización con podría ejercer también un efecto de reduc- radiotrazadores también podrían ser úti- ción de la esteroidogénesis suprarrenal en les.137 En efecto, la reciente disponibilidad pacientes con enfermedad de Cushing,124 de análogos de somatostatina utilizables aunque este mecanismo de acción parece como radioligandos, como el 111 Inpen- secundario. tetreótida, ha permitido la localización de Acciones y usos clínicos. Los estudios tumores con receptores de somatos- iniciales demostraron la eficacia de la tatina,118,120,138 lo que no sólo es interesante octreótida en el tratamiento del hiper- para el diagnóstico de la hipersecreción de cortisolismo asociado al síndrome de ACTH ectópica, sino que también permitirá Cushing por secreción ectópica de predecir la respuesta a los análogos de ACTH.109,116,119,125-128 En algunos casos se somatostatina y plantea la posibilidad de reali- ha referido incluso una estabilización o zar una radioterapia dirigida hacia el tumor. reducción del tamaño tumoral.119 En otras De forma aislada, se ha descrito el ocasiones se ha descrito fenómeno de es- caso de un paciente con síndrome de cape en pacientes tratados con Cushing por carcinoma suprarrenal que octreótida.116 Los estudios realizados en los experimentó mejoría clínica y bioquímica últimos años han confirmado, en general, tras tratamiento con octreótida.139 la eficacia de la octreótida en los pacientes Dosis. La vida media de la octreótida con secreción ectópica de ACTH,117,124,129-132 tras inyección subcutánea es de unos aunque no en todos los casos se ha logrado 100-120 min 103,114,136 y sus concentracio- un claro beneficio terapéutico.133,134 En un nes plasmáticas máximas se alcanzan a la estudio reciente se observó una reducción hora y media después de una inyección de las concentraciones de cortisol a valo- subcutánea, lo que obliga a su administra- res normales o infranormales y una sus- ción en varias dosis diarias. Las dosis em- tancial reducción de las concentraciones de pleadas en pacientes con síndrome de 40
  7. 7. Cushing han sido muy variables (100- años cuarenta, se demostró que su admi- 1 500 µg/d) y deben modificarse se- nistración causaba atrofia de las glándulas gún la respuesta clínica y analítica. suprarrenales del perro,142 lo que motivó Efectos adve rsos. Muchos pacien- el estudio de sus efectos endocrinos.144 tes experimentan dolor en el lugar de Mecanismo de acción. El MI directa- la inyección que puede aliviarse inyec- mente o un producto de su metabolismo se tando el fármaco lentamente. Es también une a macromoléculas mitocondriales, don- frecuente la presencia de diarrea o deposi- de actúa inhibiendo la escisión de la cade- ciones blandas al comienzo del tratamiento. na lateral del colesterol (P450scc). Inhibe Se han descrito también dolor y distensión además la actividad de otras enzimas de- abdominal, calambres, flatulencia, náuseas pendientes del citocromo P450, como la 1 1ß- y vómitos.106,138 La colelitiasis es el efecto hidroxilasa (110H) (P450c1 y 18-hidroxilasa 1ß) adverso de mayor trascendencia en el trata- (180H), y no dependientes de este citocromo, miento con octreótida y otros análogos de la como al 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa somatostatina, por lo que es prudente reali- (3ßHSD).145-147 La consecuencia final de la zar ecografías abdominales periódicamente inhibición enzimática es una disminución para la detección y tratamiento temprano de de la síntesis y secreción de cortisol, esta complicación.104 El efecto inhibidor de mineralocorticoides y andrógenos.148,149 La la secreción de insulina de la octreótida pue- característica peculiar de este compuesto de provocar una reducción de la tolerancia a es que, además de inhibir la secreción hor- la glucosa y a veces hiperglucemia franca.104,136 monal, se comporta como un agente El gran costo del tratamiento y la ne- adrenolítico.149,150 Provoca una degenera- cesidad de múltiples inyecciones diarias son ción de la mitocondria 151 con atrofia y factores que limitan el tratamiento prolon- necrosis de la corteza suprarrenal, por lo gado con este fármaco. Este último incon- que sus efectos son duraderos. En virtud veniente puede soslayarse mediante el em- de estas acciones del fármaco se ha acuñado pleo de los nuevos preparados de libera- el término de adrenalectomía médica.152-154 ción prolongada de octreótida140 y otros El MI parece más selectivo para las zonas análogos como la lanreótida,141 que se ad- reticular y fasciculada, y menos para la ministran por vía intramuscular cada va- glomerulosa, con lo que la secreción de rias semanas. La eficacia de estas nuevas aldosterona suele mantenerse conservada formulaciones se ha demostrado ya en pa- y los pacientes no suelen requerir sustitu- cientes con acromegalia, aunque falta ex- ción mineralocorticoide.151 periencia en el síndrome de Cushing. Se ha sugerido también una acción del MI sobre la secreción de ACTH.155 Ello es debido a que se ha observado que el 70 % AGENTES INHIBIDORES de los pacientes que muestran reducción DE LA SECRECIÓN DE CORTISOL (FIG.) de su hipercortisolismo también experimen- tan reducción de sus concentraciones de ACTH MITOTANE (MI O,p’DDD) en lugar del incremento que sería esperable por el efecto de retroacción negativa.150 El MI (o,p’-DDD, 2,2-bis [2- Acciones y usos clínicos. El MI se ha clorofenil-4-clorofenil-1,1-dicloroetano) es utilizado como tratamiento médico después un compuesto de estructura parecida a la de la cirugía en el carcinoma suprarrenal o del insecticida DDT.142,143 A finales de los en carcinomas inoperables.152,153,156-163 Tam- 41
  8. 8. C o le st e ro l AG KC SCC ET TT P re g n e no l o n a 170H 1 7 -O H -p re g n e n o l o n a 1 7 ,2 0 D e h id r oe p ia n d ro s te ro na CC TT 3 βH SD KC CC TT 3 βH SD KC CC TT 3 βH S D P ro g e s te ro na 170H 1 7 ,2 0 A n dr o ste n d io n a KC 1 7 -O H -p ro g e s te ro n a KC 1 7 βH SD 210H 11 - d e so x ic o rti c o st e ro n a T e sto ste r o na ET MI MT KC 210H 11 0 H 11 - d e so x ic o rti so l C o rti c o st e ro n a ET MI MT KC KC 180H C o rti so l 180H 1 8 -O H -c o rt ic o st e ro n a 180HD A ld o st e ro n a M I N E R A L O C O R T IC O ID E S G L U C O C O R T IC O I D E S AN D RÓ GE NO S Fig.1. Representación esquemática de la esteroidogénesis suprarrenal con indicación de las enzimas que catalizan cada reacción, así como los principales lugares de acción de los fármacos inhibidores de la síntesis del cortisol. SCC: 20,22-desmolasa (P450scc); 3bHSD: 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, delta 5,4-isomerasa; 17OH: 17-hidroxilasa (P450c17); 21OH: 21-hidroxilasa (P450c21); 1 1OH: 11β-hidroxilasa; 17βHSD: 17β-hidroxiesteroide oxidorreductasa (17-cetosteroide reductasa); 17,20: C17,20 liasa (P450c17); 18OH: 18-hidroxilasa (metiloxidasa I, P450c11AS); 18OHD:18-oxidasa (metiloxidasa II, P450c11AS); AG: aminoglutetimida; CC: cianocetona; ET: etomidato; KC: ketoconazol; MI: mitotane; MT: metopirona; TT: trilostane. bién se ha empleado para el control de la de cortisol en pacientes con enfermedad hipersecreción de cortisol en pacientes con de Cushing ha quedado plenamente síndrome de Cushing causado por carci- demostrada.151,154,170-173 Con menos frecuen- noma suprarrenal. En estos casos, el MI cia se ha ensayado en pacientes con secre- es eficaz en la reducción del cortisol hasta ción ectópica de ACTH.174-176 Algunos au- en un 75 % de los pacientes, e incluso has- tores han empleado con éxito el tratamien- ta un 30 % de los pacientes experimentan to combinado de MI como agente reducción transitoria del tamaño adrenolítico junto con radioterapia hipo- tumoral153,157,159,164 aunque estos resultados fisaria con el objetivo de actuar a dos nive- no han sido obtenidos por todos.165-167 les en pacientes con enfermedad de En 1961 fue empleado por primera vez Cushing. 149,150 Tras un tiempo medio de para el tratamiento del síndrome de Cushing 8 meses, Luton et al149 consiguieron la re- de origen hipofisario.168,169 Posteriormen- misión en 38 de 46 pacientes con enferme- te, su eficacia para reducir la hipersecreción dad de Cushing tratados exclusivamente con 42
  9. 9. MI y en la totalidad de los 16 pacientes 6ß-hidroxicortisol, que no se detecta tratados con MI más radioterapia. No obs- en la cuantificación de 17-hidroxicorti- tante, el 60 % de estos pacientes experi- coides. 7,148-150,180,181 mentó recidiva tras la suspensión del trata- Efectos adve rsos. La toxicidad miento y muchos de ellos requirieron gastrointestinal y neurológica limita seria- suprarrenalectomía para su control. En mente el empleo de este agente.149 Se pro- función de estos resultados, algunos reco- ducen anorexia, náuseas, vómitos y dia- miendan, en casos de contraindicación de rrea hasta en el 30 % de los pacientes.164 cirugía hipofisaria, el tratamiento combi- Otros efectos adversos menos frecuentes nado de MI más radioterapia como trata- son somnolencia, apatía, debilidad, ataxia, miento médico de elección en la enferme- prurito, hepatotoxicidad, leucopenia, dad de Cushing.7 En estos casos se reco- artralgias, depresión y exantema.149,182 El mienda reducir la dosis de fármaco a me- fármaco se comporta como inductor dida que se reduce la secreción de ACTH enzimático y puede dar lugar a un aumen- por efecto de la radiación. to de la fosfatasa alcalina y de la GGT.161 Dosis. La recomendada inicialmente Produce elevación de la concentración en pacientes con síndrome de Cushing es de colesterol total y de colesterol ligado a de 500 mg dos veces al día, con incremen- lipoproteínas de baja densidad (LDL), in- tos progresivos hasta 2-4 g diarios hasta cluso cuando se emplea a dosis ba- conseguir una adecuada supresión jas.149,164,183 Los pacientes no parecen pre- suprarrenal.7,172 La absorción es variable sentar alteraciones de la unión de LDL a dependiendo del vehículo empleado. 177 El su receptor; no obstante, el aumento de las fármaco se acumula en el tejido adiposo y concentraciones de mevalonato sugiere un en las suprarrenales,178 y puede detectarse incremento en la síntesis de colesterol, en el plasma incluso meses después del cese probablemente en relación con la capaci- del tratamiento.179 Su acción beneficiosa dad del fármaco de bloquear reacciones tarda en observarse en pacientes con sín- mediadas por el citocromo P450.184,185 El drome de Cushing entre 6 y 8 semanas. En aumento de la excreción renal de uratos virtud de este retraso, algunos autores han puede dar lugar a hipouricemia.182 empleado dosis más elevadas, llegando in- El MI produce también un aumento cluso hasta los 6-12 g diarios durante las de las globulinas transportadoras de tiroxina semanas iniciales.149,164 (TBG), de cortisol (CBG) y de esteroides En el síndrome de Cushing por carci- sexuales (SHBG). El fármaco o alguno de noma suprarrenal deben emplearse tam- sus metabolitos puede comportarse como bién dosis elevadas, entre 8 y 12 g diarios, un agente estrogénico, por lo que algunos o, si esto no es posible, administrar la do- sis más alta tolerable.158 Para soslayar el pacientes presentan ginecomastia.149 Algu- inconveniente del retraso en la acción del nos efectos adversos pueden ser produci- MI puede emplearse el tratamiento com- dos por insuficiencia suprarrenal provoca- binado en las primeras semanas con otro da por la acción del fármaco. Dicha insu- inhibidor de la síntesis del cortisol, como ficiencia suprarrenal debe ser tratada con la metopirona (MT).29 hidrocortisona a dosis más altas de las ha- Debe utilizarse el cortisol libre urina- bituales debido al efecto inductor rio como parámetro de control del trata- enzimático del MI.161,186 Por otro lado, éste miento. El MI desplaza el metabolismo se une competitivamente a la TBG, por lo extraadrenal del cortisol hacia la producción de que puede provocar una disminución de la 43
  10. 10. concentración de tiroxina total, aunque sin suprarrenal que requiera tratamiento susti- modificaciones en las concentraciones de tutivo con corticoides exógenos.193,197,203-205 hormonas libres.187 Sin embargo, en pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH el efec- to es transitorio, ya que la hipersecreción AMINOGLUTETIMIDA (AG) de ACTH resultante del tratamiento logra vencer el efecto de la inhibición Mecanismo de acción. La AG fue em- enzimática.199 Según algunos autores, el pleada como anticonvulsionante antes del fármaco presenta una eficacia moderada descubrimiento de sus propiedades en aproximadamente la mitad de los pa- inhibidoras de la esteroidogénesis.188,189 cientes,193,196 por lo que no tiene en la ac- Bloquea los pasos más tempranos de la tualidad un uso muy extendido. 32 biosíntesis esteroide, inhibiendo la P450scc, Dosis. Las recomendadas oscilan en- e interfiriendo así la conversión de tre 0,5 y 2 g al día,193,196,199,206-210 aunque colesterol en pregnenolona.189-194 Como algunos autores han empleado hasta 3 g. 202 consecuencia, se inhibe la síntesis de Efectos adversos. Los más habituales cortisol, aldosterona y andrógenos.189,195, 196 son náuseas, vómitos, anorexia, letargia, Las glándulas suprarrenales aparecen car- sedación, somnolencia, visión borrosa y gadas de gotas lipídicas que adoptan un cefalea.7,211 Es frecuente la aparición de aspecto similar al que se presenta en la exantema generalizado que suele ser forma lipoídica de la hiperplasia pruriginoso y a veces se acompaña de fie- suprarrenal congénita. 7,31,148,197 Otros efec- bre.193 La erupción, que suele ser transito- tos descritos con posterioridad incluyen la ria, puede ser tratada sintomáticamente con inhibición de otras enzimas dependientes antihistamínicos. El fármaco reduce la ca- del citocromo P450 como la 21-hidroxilasa pacidad de concentración de yodo del (21OH), 17α -hidroxilasa, 11OH, C17,20- tiroides, por lo que hasta el 5 % de los liasa (17,20) y 180H.194 La inhibición de pacientes puede presentar hipotiroidismo.212 la aromatización de androstendiona a La AG acelera el metabolismo de la estrona ha permitido el empleo de la AG dexametasona, pero no del cortisol, 213 por en algunas pacientes con carcinoma de lo que en caso de desarrollarse insuficien- mama para inhibir la síntesis de cia suprarrenal debe emplearse estrógenos.198 hidrocortisona para el tratamiento. El fár- Acciones y usos clínicos. En la déca- maco puede también producir deficiencia da de los sesenta, se comprobó el efecto de aldosterona sin aumento compensador de la AG como inhibidor de la secreción de desoxicorticosterona, por lo que a ve- de cortisol en pacientes con carcinoma ces es necesaria la sustitución suprarrenal192 y en pacientes con síndrome mineralocorticoides.194 de Cushing dependiente de ACTH.199 El empleo terapéutico de este compuesto ha dado lugar a un control bioquímico del METOPIRONA (MT) hipercortisolismo por secreción ectópica de ACTH,200-202 aunque éste no siempre se ha La MT (2-metil-1,2-bis-[3-piridil]-1- asociado a resolución clínica.203 La reduc- propanona) es un derivado piridínico am- ción de las concentraciones de cortisol pliamente utilizado para el diagnóstico di- puede llegar a producir una insuficiencia ferencial del síndrome de Cushing, así 44
  11. 11. como para el estudio de la integridad del inhibición enzimática. Por esta razón, al- eje hipófiso-suprarrenal.214-216 Su utilidad gunos autores han pensado que, en pacien- terapéutica en pacientes con hipercor- tes con enfermedad de Cushing, la MT sólo tisolismo ha sido, no obstante, bien carac- es útil cuando se realiza previamente ra- terizada por diversos autores.217-220 dioterapia hipofisaria para inhibir el incre- Mecanismo de acción. La MT actúa mento de secreción de ACTH.218 Este fe- sobre el sistema enzimático dependiente del nómeno no se confirmó en estudios poste- citocromo P450, inhibiendo la P450c11ß riores que demostraron una indudable efi- (110H) que cataliza la conversión de 1 1- cacia en el control del hipercortisolismo desoxicortisol en cortisol.221,222 Reduce, por en pacientes con enfermedad de Cushing a tanto, la producción de cortisol a través de pesar de la elevación de ACTH.220,228,230,231 un bloqueo del último paso metabólico de Dosis. Las medias recomendadas os- su síntesis. Dado que la enzima ihibida tam- cilan entre 500 mg al día hasta 6 g al día, bién es necesaria para la síntesis de aldosterona, la MT también inhibe la pro- en varias tomas. La dosis necesaria para el ducción de este mineralocorticoide.223 A control del hipercortisolismo es superior altas dosis algunos autores han descrito en el síndrome de ACTH ectópica que en también una acción inhibidora de la secre- la enfermedad de Cushing o en los tumo- ción de ACTH.224 res suprarrenales.220 Acciones y usos clínicos. Se ha em- Efectos adversos. Los de la MT inclu- pleado con eficacia en el tratamiento pro- yen náuseas y vómitos, erupción cutánea, longado de pacientes con síndrome de ataxia, mareo y vértigo y edemas.220 La Cushing de origen suprarrenal y por secre- incidencia de estos efectos desciende cuan- ción ectópica de ACTH,170,219,203, 220,225-227 así do se emplean dosis menores de 2 g/día.197 como también en pacientes con enferme- El aumento de la secreción de andrógenos dad de Cushing.217,220,228-231 El efecto del suprarrenales como consecuencia del blo- fármaco es una inhibición de la síntesis de queo enzimático puede empeorar el cortisol que se acompaña de un incremen- hirsutismo en mujeres.217 El tratamiento to de la liberación de 11-desoxicortisol, combinado con ketoconazol (KC) puede precursor inmediato al bloqueo enzimático. aliviar este inconveniente. Como cualquier La elevación de las concentraciones de este otro inhibidor de la síntesis de metabolito puede originar reacciones cru- glucocorticoides, la MT puede provocar zadas en la cuantificación de cortisol por insuficiencia suprarrenal por sobredosi- radioinmunoanálisis, aspecto que ha de te- ficación, por lo que es necesario el estric- nerse en cuenta a la hora de la valoración to control de las cifras de cortisol. La MT, de la eficacia terapéutica en pacientes tra- además, es un inductor de enzimas hepáti- tados con este fármaco. Las concentracio- cas y puede provocar crisis hipertensivas nes de otros precursores como los en pacientes de riesgo.229 andrógenos suprarrenales y la 1 1-deso- xicorticosterona también se incrementan por el efecto del bloqueo enzimático. TRILOSTANE (TT) La reducción del cortisol produce en pacientes con enfermedad de Cushing un Mecanismo de acción. El TT (4α, incremento en las concentraciones de 5-epoxi-17ß-hidroxi-3-oxo-5α—andros- ACTH por efecto de retroacción negativa.232 tane-2α--carbonitrilo) es un derivado del Esta elevación de ACTH podría vencer la hidroxiandrostano con capacidad para in- 45
  12. 12. hibir la 3β HSD delta-5,4-isomerasa, lo que la investigación de sus efectos endocrino- origina una reducción de la conversión enzi- metabólicos.242,243 mática de pregnenolona a progesterona.233 Mecanismo de acción. El KC inhibe Las consecuencias de este bloqueo la síntesis de ergosterol en los hongos y de enzimático son una disminución de la sín- colesterol en células de mamíferos por tesis de cortisol y de aldosterona. La sín- medio de un bloqueo de la C14- tesis de androstendiona también se ve re- desmetilación del lanosterol y por la inhi- ducida, pero no la de dehidroepiandrosterona, bición de la incorporación del mevalonato metabolito previo al bloqueo enzimático.33 a la cadena lateral del colesterol.244-248 Esta Acciones y usos clínicos. El tratamien- acción inhibe el desarrollo de la membra- to con TT ha reducido las concentraciones na de los hongos.249,250 Presenta, además, de cortisol plasmático y urinario en pa- la capacidad de inhibir la esteroidogenesis cientes con síndrome de Cushing de diver- androgénica gonadal y suprarrenal tanto sas etiologías,234,235 aunque no ha sido efec- tivo en todos los pacientes en los que se ha in vitro como in vivo251-267 y a dosis más utilizado.236-238 altas la síntesis de cortisol.261,267,268 Se ha Dosis. Las de TT empleadas en el tra- descrito también una inhibición de la sín- tamiento del síndrome de Cushing han sido tesis de ácidos biliares in vitro e in vivo.269 de 120-360 mg diarios14 aunque han llega- Estas acciones se ejercen a través de un do a administrarse hasta 1 000 mg/día.234 bloqueo de una serie de enzimas Puede ocurrir escape, por lo que debe mitocondriales dependientes del citocromo combinarse con otros agentes. P450. El KC inhibe predominantemente la Efectos adversos. En general, el trata- actividad de la 17,20,254 lo que explica el miento se tolera bien. Se han descrito as- efecto inhibidor de la producción de tenia, molestias abdominales, diarrea, testosterona en el hombre.254,256,257,270,271 La parestesias y aumento de la secreción de acción es reversible y ha permitido el em- saliva. 234 pleo de este fármaco en algunas situacio- nes en las que es necesario disminuir la producción de testosterona, tales como el CIANOCETONA (CC) cáncer de próstata, la pubertad precoz masculina y los síndromes virili- La CC es la 2α - c i a n o - 4 , 4 , 1 7 α - zantes.261,272-274 trimetilandrost-5-ene-17ß-ol-3-ona. Se trata Además de esta acción, origina tam- de un análogo de los esteroides C19 con bién una inhibición de la escisión de la capacidad para inhibir la 3ßHSD en la rata cadena lateral del colesterol (P450scc) y que no ha sido empleado en la clínica hu- mana.239 de la actividad de la 11OH (P450c11ß) y la 17α-hidroxilasa (P450c17),33,250,254,255,261,267,275 lo que conduce a una disminución de la KETOCONAZOL (KC) producción de cortisol. Se ha demostrado también una inhibición de la 18OH tanto Es un derivado imidazólico química- in vitro276 como in vivo,277 lo que da lugar a mente relacionado con el miconazol e ini- una reducción de la síntesis de cialmente comercializado como antimi- aldosterona.252,255,264,272 cótico oral de amplio espectro.240,241 La Por otro lado, se ha objetivado que el aparición de ginecomastia en pacientes que KC se comporta in vitro como un antago- tomaron este compuesto puso en marcha nista de los receptores de glucocorticoides 46
  13. 13. en cultivos celulares de hepatoma278 y se produce una rápida reducción de las con- ha postulado la posible participación de este centraciones plasmáticas y urinarias de mecanismo en un paciente in vivo.279 El cortisol, así como una regresión de los sín- KC desplaza in vitro la dihidrotestosterona tomas clínicos y alteraciones bioquímicas y el estradiol de su unión a la SHBG, aun- típicas del síndrome de Cushing, tanto en que no compite con el cortisol por su unión tratamientos llevados a cabo a cor- a la CBG.270 to286,287,293,294 como a largo plazo.288,289,295 Se discute la existencia de un posible Los efectos beneficiosos del KC han efecto del KC sobre la secreción de sido ampliamente documentados tanto ACTH,280-284 En algunos pacientes con en- en pacientes con enfermedad de Cus- fermedad de Cushing se produce un incre- hing173,262,284,286,287-289,295-302 como en casos de mento de las concentraciones de ACTH con tumores273,279,288,289,303-306 o hiperplasias277,307-309 respuesta exagerada a CRH.285 No obstan- suprarrenales. En pacientes con secreción te, en otros casos se produce una falta de ectópica de ACTH, los resultados han sido ascenso compensatorio de la concentración variables.33,289,293,298-300,310-316 El KC redujo el de ACTH284,286-289 e incluso de sus respues- hiperandrogenismo y normalizó el tas a CRH,288 a pesar de una reducción sig- hipercortisolismo en un caso de síndrome nificativa de la producción de cortisol. Se de Cushing por carcinoma suprarrenal con ha sugerido que el fármaco podría ejercer hipersecreción de andrógenos por predo- una cierta acción agonista glucocorticoide minio de la vía 17,20.273 Se ha observado en las células corticotropas que evite el también regresión de metástasis de carci- ascenso esperable en la secreción de noma suprarrenal bajo tratamiento paliati- ACTH.288 En este sentido, los estudios rea- vo con KC.304 lizados in vitro han demostrado que el El comienzo de la acción del KC es KC inhibe de forma dosis-dependiente la más lento que el de la MT; sin embargo, liberación de ACTH estimulada por CRH presenta la ventaja sobre esta última de que en fragmentos de adenohipófisis y en cul- no incrementa las concentraciones de tivos primarios de células hipofisarias de andrógenos, lo que lo hace más aceptable rata.282,283,290 Esta acción parece mediada a en mujeres y en niños en edad peripuberal. través de una reducción de la generación De hecho, se ha demostrado una disminu- de AMP cíclico en las células corticotropas. ción de las concentraciones séricas de En células hipofisarias obtenidas de 2 pa- sulfato de dehidroepiandrosterona y de cientes con síndrome de Nelson, el KC las concentraciones urinarias de 17- indujo tanto una reducción de la secreción cetosteroides,288 así como una mejoría en de ACTH como unos cambios morfológicos el hirsutismo de las pacientes con síndro- consistentes en reducción del retículo me de Cushing tratadas con este compues- endoplásmico y de los gránulos de secre- to.287 ción y de los lisosomas.291 Los efectos beneficiosos se suelen Acciones y usos clínicos. En sujetos mantener durante tiempo prolongado con normales, el KC reduce las respuestas de monoterapia con KC, 286-288 aunque algunos cortisol a ACTH.252,256 En pacientes con autores han descrito fenómeno de escape.300 síndrome de Cushing, el KC reduce la ex- Además, el tratamiento crónico con KC ha cesiva producción de cortisol.250,261,292 La mejorado algunas de las anomalías del experiencia de diversos autores ha demos- eje hipófiso—suprarrenal que se presen- trado que la administración de este agente tan en pacientes con síndrome de Cushing. 47
  14. 14. en algunos pacientes, mejora la respuesta rio, reducir la dosis del fármaco.289 La in- de cortisol a la hipoglucemia insulínica y hibición de la síntesis androgénica y la ele- se restaura la supresibilidad a las dosis bajas vación del cociente estradiol: testosterona de dexametasona.288 La reducción de la pueden causar impotencia y ginecomas- hipersecreción de cortisol puede conducir tia.243,251,256,257,289 a un aumento de la secreción de ACTH, El tratamiento puede producir toxici- que según algunos autores se observa en dad hepatocelular.289,327-331 Aproximada- pacientes con enfermedad de Cushing, pero mente, un 10 % de los pacientes puede no en pacientes con secreción ectópica de tener alteraciones reversibles en las prue- ACTH.299 Otra ventaja adicional de este bas de función hepática.33,262,263,321,329,332 La compuesto es que inhibe la síntesis de elevación de las enzimas hepáticas suele colesterol,248,317-320 por lo que puede obser- ser leve, transitoria y cede al disminuir la varse reducción de las concentraciones de dosis del fármaco y en muchas ocasiones colesterol en pacientes con síndrome de incluso manteniendo la misma dosis. La Cushing.289 afectación hepática sintomática y grave es Dosis. Las recomendadas en el trata- muy rara, aunque se han descrito algunos miento del síndrome de Cushing han sido casos de hepatopatía fatal.327-329 Por ello, entre 200 y 1 200 mg/día en varias tomas se recomienda realizar una vigilancia con- diarias, ya que la acción supresora de la tinua del posible desarrollo de esteroidogénesis dura entre 8 y 16 h.261,289,302,321 hepatotoxicidad en los pacientes tratados Generalmente, se comienza con una dosis con KC.262,272,289 inicial de 800-1 200 mg/d hasta conseguir una situación de eucortisolismo. Posterior- mente, puede reducirse a una dosis de ETOMIDATO (ET) mantenimiento de 600-800 mg/d. La ab- sorción del fármaco se ve reducida en ca- Mecanismo de acción. Es un agente sos de aclorhidria o tratamiento anestésico que contiene imidazol y se em- antiácido.249,322 plea para la sedación de pacientes con ven- Efectos adversos. Por lo general, el KC tilación mecánica. Reduce las concentra- se tolera muy bien. Los efectos colaterales ciones de cortisol y aldosterona y sus de más frecuente presentación son náuseas respuestas a ACTH.250 Su acción se ejerce y vómitos, dolor abdominal y prurito. Con a través de una inhibición múltiple de menos frecuencia pueden presentarse ce- enzimas dependientes del citocromo P450, faleas, irritabilidad, somnolencia, edemas esto es, reduciendo la actividad de la 1 1OH y exantema. 261,272,289,323 El KC es del 11-desoxicortisol33,333-337 y, a dosis más teratogénico y está contraindicado en el altas, bloqueando la P450scc.148,250,335,338 embarazo. Se han descrito casos de Usos clínicos y dosis. Se ha empleado hipoadrenalismo y crisis addisonianas en para el control del hipercortisolismo en pacientes tratados con KC.321,324-326 En al- pacientes hospitalizados con síndrome de gunas ocasiones, se ha recomendado la Cushing en infusión intravenosa a dosis adición de esteroides ante situaciones de bajas que no causan un efecto hipnótico estrés en los pacientes tratados con este (0,3 mg/kg/h).339,340 Es un fármaco útil fármaco.272 Es, por tanto, conveniente con- cuando se precise un control rápido en es- trolar los valores de cortisol para evitar la tados de hipercortisolismo grave.32 Su em- insuficiencia suprarrenal y, si es necesa- pleo está lógicamente limitado por la ne- 48
  15. 15. cesidad de administración por vía ma urgencia.350 Se ha recomendado tam- intravenosa y sus efectos sedantes.341 bién en pacientes inoperables con secre- ción ectópica de ACTH o carcinoma suprarrenal en los que han fracasado otros AGENTES BLOQUEADORES tratamientos.342 No obstante, se trata de un DE RECEPTORES DE CORTISOL fármaco experimental que hoy día no debe considerarse dentro de la rutina del trata- MIFEPRISTONE (RU 486) miento de pacientes con síndrome de Cushing. Las dosis a las que se ha emplea- Mecanismo de acción. El RU 486 o do han sido de 5-20 mg/kg/día.349-351 mifepristone (17ß-hidroxi-11ß-[4- dimetilamino]-17α-[1-propinil]estra-4,9- dien-3-ona) es un 19-nor-esteroide sintéti- COMBINACIONES FARMACOLÓGICAS co con sustituciones en las posiciones C11 La combinación de varios fármacos y C17.342 Presenta la capacidad de com- presenta la ventaja de que pueden utilizar- portarse como un antagonista competitivo se a dosis menores de las que serían nece- de la unión de los glucocorticoides y sarias en los casos de monoterapia, con lo progestágenos a sus receptores que se reduce la incidencia de aparición citosólicos.343-346 Se ha demostrado también de efectos adversos. Es difícil dar reco- una acción agonista sobre los receptores mendaciones precisas porque la experien- de glucocorticoides, pero esta acción no cia es limitada. En términos generales, en ha sido suficiente como para evitar la in- todo régimen de más de un fármaco se pre- suficiencia suprarrenal.347 tende alcanzar el efecto terapéutico con la Usos clínicos y dosis. Mejora los sín- mínima dosis eficaz de cada fármaco. tomas clínicos del hipercortisolismo en La combinación de AG con MT pro- pacientes con síndrome de Cushing.348,349 duce un bloqueo enzimático a diferentes Los parámetros bioquímicos dependientes niveles de la biosíntesis del cortisol. Este de glucocorticoides también mejoran o se régimen ha sido empleado con éxito por normalizan, si bien las concentraciones de algunos autores.197,203,226,352 Aron et al6 re- ACTH y cortisol se incrementan o no se comiendan emplear 1 g de cada fármaco modifican,348 lo que constituye un incon- en varias dosis con objeto de limitar los veniente a la hora de valorar su eficacia efectos colaterales. La insuficiencia terapéutica. Se ha sugerido que la suprarrenal suele ser inevitable, por lo que eosinofilia en la sangre periférica podría se precisa tratamiento sustitutivo con ser un marcador de hipoadrenalismo en glucocorticoides. Es preferible la pacientes tratados con este fármaco.346 Por hidrocortisona a la dexametasona, ya que otro lado, el bloqueo de los receptores de la AG acelera el metabolismo de este últi- glucocorticoides en pacientes con síndro- mo esteroide. Se ha ensayado también la me de Cushing dependiente de ACTH pue- combinación de MI con AG en un pacien- de conducir a un incremento de la secre- te con secreción ectópica de ACTH.174 ción de ACTH y cortisol, lo que podría Recientemente, se ha demostrado la dar lugar a una superación del efecto del eficacia de la combinación de KC y fármaco.348 octreótida en pacientes con síndrome de Se ha recomendado su empleo como Cushing dependiente de ACTH, incluso en coadyuvante para mejorar los síntomas de pacientes que mostraron pobre respuesta a hipercortisolismo en situaciones de extre- cada uno de estos agentes por separado. 353 49
  16. 16. Este régimen ha permitido una reducción PAPEL DEL TRATAMIENTO de la dosis de KC sin pérdida de eficacia FARMACOLÓGICO EN LA TERAPÉUTICA terapéutica, lo que resulta especialmente DEL SÍNDROME DE CUSHING importante en pacientes que desarrollan intolerancia hepática. El efecto es aditivo Todos los pacientes con síndrome de y se manifiesta por una reducción del Cushing son en principio subsidiarios de cortisol libre urinario junto con disminu- tratamiento definitivo mediante cirugía o ción de las concentraciones de ACTH. radioterapia. El tratamiento farmacológico Además, se ha sugerido que el tratamiento nunca lo es, ya que los fármacos son útiles con KC potenciaría la acción inhibidora de como terapia coadyuvante, pero no curan la octreótida sobre la secreción de ACTH.353 la enfermedad.8,11,31-33,44,220,289,348,349,357 Ade- También es posible que el hipercortisolismo más, los efectos de los fármacos son siem- crónico impida la expresión de los recep- pre reversibles cuando se suspenden. tores de somatostatina en las células La terapia farmacológica desempeña, corticotropas o tumorales.111,354 La admi- sin embargo, un importante papel en la te- nistración de KC inhibiría la secreción de rapéutica global de este trastorno hormo- cortisol, lo que facilitaría la expresión nal y adquiere sus indicaciones en las si- receptorial y, por ende, la acción de la guientes circunstancias (tabla 3): a) antes octreótida sobre la fuente hipofisaria o de someter al paciente a cirugía en los ca- extrahipofisaria de ACTH. sos en que se elige la exéresis quirúrgica La combinación de valproato más MT como primera medida terapéutica; b) como es otro ejemplo de empleo de un fármaco medida paliativa en pacientes con síndro- de acción central con otro de acción me de Cushing de cualquier etiología en suprarrenal. Glaser et al77 mostraron la los que existe una contraindicación para el eficacia del empleo de esta combinación tratamiento quirúrguico; c) en pacientes no en pacientes con enfermedad de Cushing. curados tras cirugía; d) mientras se espera Posteriormente, se comprobó que en 5 de el resultado de la radioterapia cuando se 6 pacientes con enfermedad de Cushing la ha empleado este método en pacientes con adición de valproato al tratamiento con MT adenomas hipofisarios intervenidos previa- inducía una reducción significativa de la mente o no; e) en pacientes con síndrome excreción de cortisol. 355 de ACTH ectópico de origen oculto, mien- También se han ensayado asociacio- tras se realizan exploraciones encamina- nes de dos fármacos de acción central. das a la identificación del tumor productor García Rojas et al356 obtuvieron una remi- de ACTH; f) en los casos en los que exis- sión completa clínica y biológica con la ten consecuencias graves, físicas o psico- combinación de valproato y bromocriptina lógicas, derivadas de la hipercortisolemia, en una paciente con enfermedad de Cushing y g) ocasionalmente en los raros casos en en la que la administración de ambos los que no ha podido establecerse un diag- fármacos en monoterapia había fracasado. nóstico preciso con las investigaciones rea- Sin embargo, la asociación de cipro- lizadas. heptadina y bromocriptina no resultó efi- Las ventajas del tratamiento médico caz para reducir la secreción de ACTH en en las situaciones mencionadas incluyen la pacientes que habían sido sometidos a corrección de la hiperglucemia, la suprarrenalectomía bilateral.68 hipopotasemia, la miopatía, los trastornos 50
  17. 17. TABLA 3. Indicaciones del tratamiento farmacológico en pa- emplearse tratamiento farmacológico. Hoy cientes con síndrome de Cushing por hoy hemos de admitir que no existe Preparación para tratamiento quirúrgico ningún método de eficacia demostrada que Contraindicación para la cirugía sea capaz de reducir la secreción de ACTH Ausencia de curación tras cirugía o sus efectos periféricos en estos pacien- Período de espera de los efectos de la radioterapia hipofisaria tes.31,360 Los estudios a largo plazo no han Secreción ectópica de ACTH de origen oculto Hipercortisolismo de extrema gravedad demostrado resultados favorables con los fármacos de acción central. Deben em- plearse, por tanto, agentes reductores de la neuropsiquiátricos y el aumento de la fra- secreción de cortisol (fig.). La elección del gilidad tisular. 31 La insuficiencia fármaco es variable según la experiencia suprarrenal es un riesgo inherente a todas de los autores. Unos prefieren el MI8,13,149,150 las formas de tratamiento médico del sín- mientras que otros se inclinan por el drome de Cishing, por lo que está indica- KC,14,250,288,289,377 la MT217,218,220 o combina- do el control de la síntesis de cortisol en ciones de varios fármacos.197,203. todos los pacientes tratados con los fármacos. La determinación de la tasa de producción de cortisol estimada por la téc- SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH nica de dilución isotópica358 es el método más preciso, pero reviste una gran com- El tratamiento es la exéresis quirúrgi- plejidad para su empleo en la rutina clíni- ca del tumor responsable de la secreción ca. El perfil de cortisol tomando varias de ACTH.16,22 Los pacientes, no obstante, muestras de sangre a lo largo del día tiene pueden requerir tratamiento farmacológico la ventaja importante de que puede detec- mientras se realizan exploraciones tar episodios de hipoadrenalismo transito- radiológicas en espera de hallar la fuente rio,29 aunque no está exento de dificultad. ectópica de ACTH, o bien tras una cirugía Tal vez el método más sencillo y más em- sin éxito. En estos casos puede realizarse pleado sea la cuantificación del cortisol li- una gammagrafía con octreótida marcado y , bre en orina de 24 h, si bien presenta el si se detectan receptores de somatostatina, inconveniente de los posibles errores en la ensayar tratamiento con octreótida. Si este recogida de la orina. método no es eficaz deben emplearse los inhibidores de síntesis de cortisol. El KC,33,284,289,293,298-300,311-316 la MT174,203,219,220,225,226 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS y la AG,200-202 en monoterapia o en combi- nación,203,226 son los fármacos más útiles, ENFERMEDAD DE CUSHING ya que en el síndrome de ACTH ectópico las concentraciones de ésta generalmente La mayoría de los pacientes con en- no se incrementan en respuesta a un des- fermedad de Cushing son portadores de censo de los valores de cortisol.7 Si alguno microadenomas hipofisarios. El tratamiento de estos fármacos induce hipoadrenalismo de elección es la adenomectomía por vía debe emplearse sustitución con glu- transesfenoidal.11,24,26-28,359-373 Si la enferme- cocorticoides. El MI es menos recomen- dad persiste tras cirugía se puede optar por dable en estos casos debido a su lento co- segunda cirugía374 o radioterapia.11,23,24,375-377 mienzo de acción.14 La combinación de En espera del efecto de la radioterapia debe octreótida y KC es prometedora, ya que ha 51
  18. 18. demostrado recientemente utilidad incluso CONCLUSIONES en pacientes con pobre respuesta a cada uno de los fármacos empleados de for- La terapia farmacológica actualmen- ma aislada.353 Rara vez es preciso recu- te en uso clínico en los pacientes con rrir a la suprarrenalectomía bilateral. 11 síndrome de Cushing se reparte entre los fármacos de moduladores de la secre- ción de ACTH, los inhibidores de la SÍNDROME DE CUSHING INDEPENDIENTE biosíntesis de cortisol y los bloqueado- DE ACTH res de receptores de glucocorticoides (ta- bla 2). Los inhibidores de la esteroi- El adenoma suprarrenal se trata me- dogénesis (fig. 1) han demostrado una diante suprarrenalectomía unilateral con eficacia clínica superior y son los prefe- resultados y pronóstico generalmente ex- ridos por la mayoría de los autores. La celentes.378-380 Los pacientes presentan in- variedad de tratamientos médicos dispo- suficiencia suprarrenal secundaria tras nibles y la diversidad de opiniones se- cirugía y necesitan sustitución gluco- gún la experiencia de los autores no son corticoide durante un tiempo variable que más que un reflejo de las imperfeccio- suele oscilar entre 6 y 12 meses. nes de la terapia de un síndrome tan com- La cirugía es el tratamiento de pri- plejo y con un comportamiento biológi- mera línea en los pacientes con síndro- co tan variable como el síndrome de me de Cushin g por carcinoma Cushing. Los agentes farmacológicos en suprarrenal, aunque rara vez es curativa ningún caso constituyen el tratamiento ya que la mayoría de los pacientes tie- definitivo del hipercortisolismo. La cu- nen metástasis en el momento del diag- ración completa sólo es esperable tras nóstico.165,381,382 El MI a dosis altas es el una exéresis quirúrgica completa del tu- fármaco de elección en casos de enfer- mor, ya sea adenoma hipofisario, tumor medad residual o metastásica tras ciru- ectópico secretor de ACTH o tumor gía. 152,153,383,384 El tratamiento es mera- suprarrenal productor de cortisol, por mente paliativo en estos casos, 384 pero lo que este procedimiento representa el puede evitar las recurrencias en pacien- tratamiento de elección en la mayoría de tes que no tienen enfermedad detectable los pacientes. La radioterapia hipofisaria tras la cirugía. 383,385,386 En pacientes que es un método que también ha demostra- no toleran o no responden a MI pueden do a largo plazo una remisión completa emplearse otros inhibidores de síntesis del hipercortisolismo.377 El papel del tra- de cortisol como el KC, la MT o la AG. tamiento farmacológico queda, por tan- En la hiperplasia suprarrenal, macro o to, restringido principalmente a los pa- micronodular, el tratamiento indicado en cientes que se encuentran en espera de la mayoría de los casos es la una intervención quirúrgica o en espera suprarrenalectomía bilateral. 30,308,387,388 del efecto de la radioterapia, 4,149,150,217,218 La suprarrenalectomía unilateral o o aquellos que presentan persistencia de subtotal suele conducir a recurrencia. 30 la enfermedad tras cirugía, recidiva tras Pueden emplearse inhibidores de la un período de remisión o contraindica- esteroidogénesis si son necesarios. ción para la cirugía (tabla 3). 52
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