Dr. J. Velásquez G.
ERITROPOYESIS                    CFU-C                            MITOSIS          CFU-L                     CFU-         ...
GATA 2:                      ERITROPOYESIS                     Induce proliferaciónBFU-E                de precursores    ...
MADURACION DEL GLOBULO ROJO  Dr. J. Velásquez G.
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Eritroblasto                         Pérdida del núcleoReticulocito                           Pérdida de ARN              ...
REGULACION DE LA PRODUCCION DE ERITROCITOS         Número normal de eritrocitos constante: Varón : 5´000,000/ L          ...
ERITROPOYETINA:• Glicoproteina. P.m. 39,000 D• Lugar de Produccion: RIÑONES (80-90%): Celulas intersticiales              ...
FOSFOLIPIDOS   HIPOXIA                   AC. DE FOSFOLIPASAS                                                       ACIDO A...
EPO : mecanismo de acciónLodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004 Dr. J. Velásquez G.
HIF:RegulaciónAcciones   •Angiogénesis       •VEGF       •PDGF   •Oxidación glucosa   •Eritropoyesis   •Estrés celular   •...
CAUSAS PRINCIPALES DE HIPOXIA• DISMINUCION DE LA HEMOGLOBINA: ANEMIAS• INADECUADA OXIGENACION DE LA HEMOGLOBINA EN LOS PUL...
ACCIONES DE LA ERITROPOYETINA• PROMUEVE TRANSFORMACION DE CELULAS:           BFU-E              CFUE   (APARICION DE RECEP...
FUNCIÓN DE LA ERITROPOYETINA       Dr. J. Velásquez G.
HEMOGLOBINA• Es un pigmento• Proteína conjugada: TetraméricaCADA UNIDADa1-a2-a2-a3-a4-a5-a6-a7-a8         Globina         ...
HEM                                          HISTIDINA                                               DISTAL               ...
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LA HEMOGLOBINADos estados estables:                                                      TRANSICION ALOSTERICA:En        E...
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PODER OXIFORICO DE LA HEMOGLOBINACada gramo de hemoglobina saturada puede captar teóricamente: 1.39 ml deO2En condiciones ...
Curva de disociación de la          oxihemoglobina                                                                  Cooper...
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Desviación                                   DesviaciónIzquierda                                   Derecha:               ...
Curva de Disociación de la Hemoglobina            Dr. J. Velásquez G.
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Efectos de BPG y CO2   (2-3 DPG)                          Presione aquí para usar el programa                  Dr. J. Velá...
El efecto de Bohr                            Presione aquí para usar el programa                    Dr. J. Velásquez G.
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Curvas dedisociación deMioglobina yHemoglobina                 Dr. J. Velásquez G. para usar el programa                  ...
Tipos Hb:•Adultos: Hb A: 2 ß ; 2Alfa•Fetal:Hb F: 2 alfa; 2gamma•La estructura                                   Hb Atridim...
SINTESIS DE HEMOGLOBINA A LO LARGO DEL                     DESARROLLO. Embrión,                                   Gower I:...
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CLASES DE HEMOGLOBINASHEMOGLOBINAS NORMALES:  • HEMOGLOBINA GOWER I        : ς 2ε 2  • HEMOGLOBINA GOWER II       : α 2ε 2...
ESPECTRO HEMOGLOBINICO• En la etapa fetal: Predomina la Hb fetal (P50 = 19-21 mmHg)          Pobre unión con el 2-3-DPG• E...
CLASES DE HEMOGLOBINASHEMOGLOBINAS ANORMALES:  • TALASEMIAS : α, β  • HEMOGLOBINA S : Substitución en la cadena β del ácid...
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SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA  SUCCINIL-Co A + GLICINA                                MITOCONDRIAS                 δ ALA-Sint...
• Formación del hem.Eventos:• En el eritroblasto: Descarboxilación del alfa  -cetoglutarato (producto del metabolismo  int...
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CATABOLISMO DE LAHEMOGLOBINA                 HEMOGLOBINA                                                   GLOBINA        ...
Hemoglobinemia                    HEMOLISIS AUMENTADA                   aaMetahemoalbuminemiaHemoglobinuria               ...
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  • uvonen et al. (1991) described a family with autosomal dominant erythrocytosis ( 133100 ) and increased sensitivity to erythropoietin. The erythrocytosis had no obvious ill effects on health or life span. One of the affected family members had won several Olympic gold medals and world championships in endurance sports. In the same family, de la Chapelle et al. (1993) demonstrated linkage (with no recombination) between the 'disease' phenotype and a simple sequence repeat polymorphism in the 5-prime region of the EPOR gene (maximum lod score = 6.37). Thus, at least 1 form of familial erythrocytosis appears quite clearly to be due to mutation in the EPOR gene. Mutagenesis and transfection experiments have shown that truncation of the cytoplasmic domain of the erythropoietin receptor in mice can cause increased activity (D'Andrea et al., 1991). Theoretically, mutations in EPOR giving rise to diminished rather than increased erythropoietic activity might be expected also. Phenotypes involving anemia and other signs of erythropoietic malfunction might have their basis in EPOR gene mutati
  • HIF-1α regulates several important PMN functions relevant to host defense during both normoxia and hypoxia. ( A ) During normoxia, O2-dependent proline hydroxylases modify HIF-1α proline residues 402 and 564. Asparagine 803 is hydroxylated by FIH, which decreases HIF-1α interaction with the p300/CBP transcriptional coactivators. The hydroxylated prolines are recognized by vHL, a component of a ubiquitin ligase complex that ubiquitinates (Ub) HIF-1α and thereby targets it for proteosomal degradation. ( B ) During hypoxia and/or bacterial infection, when proline hydroxylases are not active, HIF-1α regulates transcription at HREs by accumulating and binding to HIF-1β and p300/CBP, which results in transcription of hypoxia-inducible genes involved in angiogenesis, glucose transport and metabolism, erythropoiesis, inflammation, apoptosis, and cellular stress. EPO, erythropoietin.
  • 2011hemoglobina

    1. 1. Dr. J. Velásquez G.
    2. 2. ERITROPOYESIS CFU-C MITOSIS CFU-L CFU- SINTESIS DE HEMOGLOBINA MegSTEMC ELL CFU-S BFU-E CFU-E Pro-eritrob E.BASOFILO E.POLIC E.ACIDOF Núcleo MEDULA OSEA MEDULA OSEA (SANGRE PERIF.) RETICULO SANGRE PERIFERICAMORFOLOGICAMENTE INDIFERENC. MORFOG.DIFERENCIALES ERITROCITO ERITROPOYETINA NUCLEOPROERITROBLASTO E.BASOFILO Dr. J. Velásquez G. E.ACIDOFILO E.POLICROMT RETICUL. ERITROC
    3. 3. GATA 2: ERITROPOYESIS Induce proliferaciónBFU-E de precursores eritroides, bloquea la Complejo GATA: diferenciación Regula genes eritroides (globina,CFU-E GATA 1: banda 3, EKLG, Induce diferenciación y receptor de EPO, maduración de sintesis de Hemo) eritroide, reprime la expresión de GATA 2 Proeritroblasto Requiere: 1) FOG (Friend of GATA) 2) EKLF (Erythroid Kruppel-like factor) •Regula los genes de beta globina • Induce sobreexpresión del switch de globina fetal a adulta 3) EPO/ receptor de EPO • Actua liberando al Stat5 que ejerce efecto antiapoptotico en eritroblastos. • Aumenta expresion de globinas, receptor de transferrina y proteinas de Eritrocito Dr. J. Velásquez G.
    4. 4. MADURACION DEL GLOBULO ROJO Dr. J. Velásquez G.
    5. 5. Dr. J. Velásquez G.
    6. 6. Eritroblasto Pérdida del núcleoReticulocito Pérdida de ARN y mitocondrias Eritrocito Dr. J. Velásquez G.
    7. 7. REGULACION DE LA PRODUCCION DE ERITROCITOS Número normal de eritrocitos constante: Varón : 5´000,000/ L Mujeres: 4´500,000/ L Tiempo de vida media de los eritrocitos: 120 días. ERITROPOYESIS HEMOCATERESIS1.-CONTROL NERVIOSO: • Estimulación simpática Inhibe la eritropoyesis • Estimulación parasimpática Estimula la eritropoyesis2.-CONTROL HORMONAL: • Hormonas tiroideas e hipofisiarias Estimulación indirecta (Aumentan los.requerimientos de oxígeno) • Hormonas sexuales • Eritropoyetina Dr. J. Velásquez G.
    8. 8. ERITROPOYETINA:• Glicoproteina. P.m. 39,000 D• Lugar de Produccion: RIÑONES (80-90%): Celulas intersticiales peritubulares, células mesangiales HIGADO, GLANDULAS SALIVALES ( 10-20%)• Aumentos anormales: • Quistes renales • Ciertos tumores renales (hipernefromas) • Tumores del hígado (hepatomas) • Tumores de cápsula suprarrenal• Control de la secreción de eritropoyetina: •HIPOXIA Estimula la secreción •HIPEROXIA Inhibe la secreción Dr. J. Velásquez G.
    9. 9. FOSFOLIPIDOS HIPOXIA AC. DE FOSFOLIPASAS ACIDO ARAQUIDONICOCEL. RECEPTO-RA RENAL PROSTAGLANDINAS AMPc SINTETASA AMPc SINTETASA ↑ ERITROPOYESIS ACTIVA INACTIVA ↑ ERITROPOYETINA AMPc ↑ PRODUCCION Velásquez G. Dr. J. DE ERITROPOYETINA
    10. 10. EPO : mecanismo de acciónLodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004 Dr. J. Velásquez G.
    11. 11. HIF:RegulaciónAcciones •Angiogénesis •VEGF •PDGF •Oxidación glucosa •Eritropoyesis •Estrés celular •Inflamación Zarember and Malech J Clin Inves115 2005 Dr. J. Velásquez G.
    12. 12. CAUSAS PRINCIPALES DE HIPOXIA• DISMINUCION DE LA HEMOGLOBINA: ANEMIAS• INADECUADA OXIGENACION DE LA HEMOGLOBINA EN LOS PULMONES: • DIFICULTAD EN LA DIFUSION DEL OXIGENO: Asma bronquial Enfisema Pneumotórax Tabaquismo • VIAJE A LA ALTURA : Disminución de la Presión parcial del oxígeno• ALTERACION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO • PRESENCIA DE MONOXIDO DE CARBONO • METAHEMOGLOBINEMIA Dr. J. Velásquez G.
    13. 13. ACCIONES DE LA ERITROPOYETINA• PROMUEVE TRANSFORMACION DE CELULAS: BFU-E CFUE (APARICION DE RECEPTORES PARA LA ERITROPOYETINA)• ACELERA LA ERITROPOYESIS: 3 - 4 DÍAS ( Normal: 7 - 8 dïas )• ESTIMULA LIBERACION DE ELEMENTOS INMADUROS HACIA LA SANGRE PERIFERICA: RETICULOCITOSIS Dr. J. Velásquez G.Número normal de reticulocitos: 1 %
    14. 14. FUNCIÓN DE LA ERITROPOYETINA Dr. J. Velásquez G.
    15. 15. HEMOGLOBINA• Es un pigmento• Proteína conjugada: TetraméricaCADA UNIDADa1-a2-a2-a3-a4-a5-a6-a7-a8 Globina Una molécula: 2 HEM Grupo prostético 4 globinas 2 4 Hem 1 O2 O2 1 La hemoglobina es una molécula casi esférica: Peso molecular: 64,500 D 2 formas: R: Oxigenada o relajada 2 O2 O2 2 T : Desoxigenada o tensa Dr. J. Velásquez G. Histidina proximal
    16. 16. HEM HISTIDINA DISTAL O2 GL OB INA GLOBINA HISTIDINA PROXIMALGL OB INA Dr. J. Velásquez G.
    17. 17. M V O2 (Histidina distal) M M Fe ++ P V GLOBINA P M GL OB (Histidina proximal) IN A PROTOPORFIRINA IX ( III )Hb + 4 O2 Hb(O2 ) 4 Dr. J. Velásquez G.
    18. 18. Dr. J. Velásquez G.
    19. 19. LA HEMOGLOBINADos estados estables: TRANSICION ALOSTERICA:En ESTADO T ( Tenso ) para la Hb equilibrio y proporción variable con la conc. de O2. El O2 es un efector ESTADO R ( Relajado ) para la HbO2 alostérico CURVA SIGMOIDEA DE BARCROFTESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA: Es una hemoproteína La Hb es una “enzima alostérica” presenta múltiples sitios receptores específicos: Fijan en forma reversible a diferentes ligandos en función de su concentración en el medio: O2 , C O2 , H+ , 2-3-DPG Pueden alterar la conformación de la Hb y modifican la afinidad por los restantes ligandos. Dr. J. Velásquez G.
    20. 20. Dr. J. Velásquez G.
    21. 21. PODER OXIFORICO DE LA HEMOGLOBINACada gramo de hemoglobina saturada puede captar teóricamente: 1.39 ml deO2En condiciones reales: 1.34 ml Hb + O2 HbO2 HbO2 + O2 Hb(O2)2 PO 2 PO2 Hb(O2)2 + O2 Hb(O2)3 Hb(O2)3 + O2 Hb(O2)4 1.34 ml de o2 O2 = 0.67 ml Hb 1 g Hb 1 g Satur.:100% Satur.: 50% Dr. J. Velásquez G.
    22. 22. Curva de disociación de la oxihemoglobina CooperatividadPorcentaje de saturación 100 80 60 40 tejidos pulmones 15 ml/dl 20 ml/dl 20 0 20 40 60 80 100 120 140 pO2 en solución (mm Hg) Dr. J. Velásquez G.
    23. 23. Dr. J. Velásquez G.
    24. 24. Desviación DesviaciónIzquierda Derecha: ↑T ↑ PCO2 ↑ [ H+] ↑ [2-3-DPG] ↓ pH Dr. J. Velásquez G.
    25. 25. Curva de Disociación de la Hemoglobina Dr. J. Velásquez G.
    26. 26. Dr. J. Velásquez G.
    27. 27. Dr. J. Velásquez G.para usar el programa Presione
    28. 28. Dr. J. Velásquez G.
    29. 29. Efectos de BPG y CO2 (2-3 DPG) Presione aquí para usar el programa Dr. J. Velásquez G.
    30. 30. El efecto de Bohr Presione aquí para usar el programa Dr. J. Velásquez G.
    31. 31. Dr. J. Velásquez G.
    32. 32. Curvas dedisociación deMioglobina yHemoglobina Dr. J. Velásquez G. para usar el programa Presione aquí
    33. 33. Tipos Hb:•Adultos: Hb A: 2 ß ; 2Alfa•Fetal:Hb F: 2 alfa; 2gamma•La estructura Hb Atridimensional de la HbA ha sido determinadapor Max Perutz pordifracción de rayos X(empezó en 1930 terminó1960). Dr. J. Velásquez G. Hb Fetal
    34. 34. SINTESIS DE HEMOGLOBINA A LO LARGO DEL DESARROLLO. Embrión, Gower I: (ξ2- ε2).Saco vitelino Saco vitelino Gower II: (α2 - ε2). Portland I: (ξ 2- γ2). Portland II: (ξ2 . β2). 8 semana Portland III: (ξ 2- δ2). Hemoglobina Fetal F : (α2- γ2). Hígado > 10% de Hb A: (α2- β2) 18 semana-nacimiento. Medula ósea. 6 meses de vida la Hb F ha bajado a un 2%.* En el adulto: Hb A (>90%) yJ.Hb minoritaria A2 ( 2.5%) ( α2- δ2). Dr. Velásquez G.
    35. 35. Dr. J. Velásquez G.
    36. 36. CLASES DE HEMOGLOBINASHEMOGLOBINAS NORMALES: • HEMOGLOBINA GOWER I : ς 2ε 2 • HEMOGLOBINA GOWER II : α 2ε 2. • HEMOGLOBINA PORTLAND : ς 2γ 2 • HEMOGLOBINA FETAL : α2 γ2 • HEMOGLOBINA A : α2 β2 • HEMOGLOBINA A2 : α2 δ2 • HEMOGLOBINA AIC por modificación post-sintética ( β - NH2 - glucosa ) Dr. J. Velásquez G.
    37. 37. ESPECTRO HEMOGLOBINICO• En la etapa fetal: Predomina la Hb fetal (P50 = 19-21 mmHg) Pobre unión con el 2-3-DPG• En el momento del nacimiento: Hb F : 80% y Hb A : 20%• En sangre de cordón umbilical se encuentra: HbF, HbA y HbA2• Al segundo año de vida (igual que en el adulto): • Hb A = 98 - 99 % • HbA2 = 1-2% • HbF = Trazas Dr. J. Velásquez G.
    38. 38. CLASES DE HEMOGLOBINASHEMOGLOBINAS ANORMALES: • TALASEMIAS : α, β • HEMOGLOBINA S : Substitución en la cadena β del ácido glutámico (en el sexto lugar) por una valina • HEMOGLOBINA C: Subst. En la cadena β (en el 6° lugar) del ácido glutámico por una lisina • HEMOGLOBINA E : Subst.en la cadena β ( en el 26° lugar) de un ácido glutámico por una lisina. • HEMOGLOBINA M : La lisina reemplaza a la histidina proximal o distal. • HEMOGLOBINA H : Tetrámero de cadenas β (α - talasemia) Dr. J. Velásquez G.
    39. 39. Dr. J. Velásquez G.
    40. 40. Dr. J. Velásquez G.
    41. 41. Dr. J. Velásquez G.
    42. 42. Dr. J. Velásquez G.
    43. 43. SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA SUCCINIL-Co A + GLICINA MITOCONDRIAS δ ALA-Sintetasa (Cofactor Vit. B6 (-)  - ALA Deshidrasa específica 2 ALA PORFOBILINOGENO CITOPLASMA4 PORFOBILINOGENOS TETRAPIRROL LINEAL Ciclo PROTOPORFIRINA IX + Fe Ferroquetalasa HEM MITOCONDRIA2 GLOBINAS  + + GLOBINAS  2 4 HEM Dr. J. Velásquez G. HEMOGLOBINA CITOPLASMA
    44. 44. • Formación del hem.Eventos:• En el eritroblasto: Descarboxilación del alfa -cetoglutarato (producto del metabolismo intermedio)• alfa-cetoglutarato+CoA+NAD+ = Succinil CoA+NADH+CO2+H+• Succinil CoA + glicina = delta aminolevulinato, porfobilinógeno,• 4 porfobilinógenos se unen de cabeza a cola para formar un tetrapirrol lineal,• Formación del uroporfirinógeno III. Porfobilinógeno se cicla, por pérdida del NH4-. Dr. J. Velásquez G.
    45. 45. Dr. J. Velásquez G.
    46. 46. CATABOLISMO DE LAHEMOGLOBINA HEMOGLOBINA GLOBINA HEM HIERRO PROTOPORFIRINA AMINOACIDOSTRANSFERRINA CO BILIRRUBINA LIBRE AIRE ESPIRADOERITROBLASTO GLUCORONIDOS DE BILIRRUBINA UROBILINOGENO ESTERCOBILINOGENO ORINA HECES Dr. J. Velásquez G.
    47. 47. Hemoglobinemia HEMOLISIS AUMENTADA aaMetahemoalbuminemiaHemoglobinuria Hb CO Globina Hb + Haptoglobina VerdoglobinaHEMOLISIS IN- (α 2-globulina) Biliverdina Fe++TRAVASCULAR Bilirrubina GLOBINA Transferrina MACROFAGO Hemopexina + Hem (β 1-Globulina) BILIRRUBINA LIBRE (Unida a albúmina) Hemosiderina Hem + Albúmina B. Ind. Metahemoalbúmina B.DirecHaptoglobina Normal: Suficiente Hemosiderina en sedipara fijar 100-140 mg de Hb/100 ml mento urinariode plasma UROBILINA Dr. J. Velásquez Estercobilinogeno fecal G. Hb Libre
    48. 48. Dr. J. Velásquez G.

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