1. EXPOSIÇÃO PRÉ-NATAL A
FUMAÇA DO TABACO:
TOXICIDADE, BIOMARCADORES E
MÉTODOS DE DETECÇÃO
Acadêmica: Bárbara Blauth
Orientador: Rafael Linden

2. OBJETIVO
Objetivo geral: Realizar uma revisão bibliográfica de
trabalhos que abordem a exposição pré-natal a fumaça
de tabaco.
Objetivo específico: Determinar os efeitos tóxicos do fumo ao feto,
apontar possíveis marcadores biológicos para determinar exposição à
fumaça do cigarro e identificar os métodos de detecção e matrizes
biológicas empregados na determinação do tabagismo ativo ou passivo
no período pré-natal

3. INTRODUÇÃO
Nicotiana tabacum, da família das solanáceas,
popularmente conhecida como tabaco, é a
espécie vegetal mais utilizada para a confecção
de cigarros.
O cigarro é constituído por aproximadamente
4000 substâncias tóxicas como a nicotina e o
monóxido de carbono produzido no processo de
queima.
SCHUH, 2008.

4. Mais de 4000
substâncias
em forma de
partículas
são liberadas
Entre elas
Em especial
destaca-se a
ao feto se a . nicotina e
fumante for
monóxido de
gestante
carbono
http://nikoska.com/
Causam
diversos
males à
saúde
CIAMPO (1999), MALAFATTI et al. (2009)

5. Epidemiologia do Tabagismo
O tabagismo é considerado a
principal causa de morte evitável
no mundo
INCA
e
OMS
Aproximadamente um terço No Brasil, 18,3% da população
da população mundial adulta masculina adulta e 11% da
(1,2 bilhões) era fumante em população feminina adulta era
2003 fumante em 2010
INCA (2010), WHO (2011)

6. O índice de mulheres
fumantes em idade fértil
é elevado (11%).
Valores
Dietz et al. (2010) analisaram dados do semelhantes
National Health and Nutrition
Examination Survey (EUA) entre 1999-
2006 e estimou o percentual de
fumantes de 994 gestantes e 3203
mulheres não grávidas.
Resultado: 13% das gestantes foram
determinadas fumantes.
WHO (2010), DIETZ (2010)

7. Os efeitos maléficos à saúde da
gestante e do feto são amplamente
documentados na literatura
http://semprematerna.uol.com.br
A identificação de crianças expostas ao
tabaco na fase pré-natal é extremamente
importante para uma avaliação mais precisa
MACHADO et al. (2009), SANT’ANNA (2010) da natureza e magnitude dos efeitos

8. Para detectar essas
crianças, utiliza-se Aplicação de
como ferramentas: questionários
Análise de
http://maeeu.blogspot.com.br biomarcadores
específicos
MALAFATTI et al. (2009), TRULLÉN et al. (2006)

9. TOXICIDADE DO TABAGISMO
DURANTE A GESTAÇÃO
Os prejuízos decorrentes do tabagismo
ativo ou passivo durante a gravidez
ocorrem em diversos sistemas no
organismo do bebê e da gestante, estando
envolvido no desenvolvimento de doenças
severas
CAMPOS et al. (2012), RIOS et al. (2005)

10. Menor
comprimento
Óbito fetal Baixo peso
Ruptura Aborto
prematura das espontâneo
membranas
Aspiração do
Descolamento líquido amniótico
prematuro de meconial
placenta http://veja.abril.com.br
Comprometimento
da função Parto
pulmonar prematuro
Anóxia
SILVA et al. (2002)

11. Menor comprimento e baixo peso ao nascer
http://objetoseducacionais2.mec.gov.br
NICOTINA
http://www.portalsaofrancisco.com.br
Causa diminuição do fluxo
sanguíneo para a placenta e
consequente redução no
Prejuízo no ganho de
aporte de nutrientes e oxigênio
peso e pela restrição do
para o feto
crescimento fetal
SANT’ANNA (2010)

12. Hipotermia
Asfixia Hipoglicemia
perinatal
Em 1961 a OMS
Hipomagnesemia definiu que recém- Hipocalcemia
nascidos com
peso menor que
2.500 g seriam
considerados de
baixo peso
Acidose
metabólica Hiperbilirrubinemia
Hiponatremia
MUSSI-PINHATA et al. (2012), BRITO et al. (2006)

13. Diversos estudos demonstraram que pode haver
diferença de peso em recém-nascidos de mães
fumante e não fumantes
Diferença de peso ao nascer de filhos de mulheres fumantes
Diferença de peso em fumantes Referência
Diminuição média de 232 g Shankaran et al. (2004)
Diminuição média de 166 g Steyn et al. (2006)
Diminuição média de 92 g Dejmek et al. 2002
Diminuição média de 107 g em fumantes até 15 cigarros/dia Neto (1990)
Diminuição média de 158 g em fumantes de 16 ou +cigarros/dia
Diminuição media de 36 g Ward et al. (2007)
SHANKARAN et al. (2004) , STEYN et al. (2006) , DEJMEK et al. 2002 , NETO (1990), WARD et al. (2007)

14. Estudo para Em relação Constataram que
Shankara avaliar a influência ao peso, houve diminuição
do uso de drogas altura e no comprimento de
met et al e tabaco, durante diâmetro 0,82 a 0,98cm por
a gestação cefálico causa do fumo.
SHANKARAN et al. (2004)

15. Aspiração do líquido amniótico meconial
Não está totalmente esclarecido
Está associada a altos índices de
mortalidade neonatal
Caracteriza-se por insuficiência respiratória,
pela presença de mecônio nas cordas vocais e
pneumonia
Podendo causar sofrimento fetal por
hipóxia
Estudo com 120 neonatos 66 com SAM. Os autores chegaram
à conclusão de que nos casos mais grave da síndrome houve
associação significativa com o tabagismo.
MADI et al. (2003), Benny et al. (1987)

16. Ruptura prematura de membranas
Se rompem antes do parto induzindo-o prematuramente
http://teovida.wikispaces.com
Causando infecções maternas
Endometrite e corioamnionite
Infecções perinatais
Pneumonia e sepse, prolapso de cordão umbilical,
oligoidrâmnio (pouco líquido amniótico) e aborto
espontâneo
• Reduz à metade a concentração de vit. C presente no líquido aminiótico,
enfraquecendo o sistema imunológico comprometendo macrófagos. A vitamina C
é essencial para formação do colágeno que compõe a membrana
aminiocoriônica.
• Passagem de aminoácidos para a placenta está reduzida nas fumantes,
interferindo na síntese protéica e resultando em um desenvolvimento
inadequado da membrana amniocoriônica.
A frequência de aimiorrexe é 28% maior em
gestantes tabagistas do que em não tabagistas
PIERRE et al. (2003) LEOPÉRCIO et al. (2004), NETO (1990

17. Parto prematuro e aborto espontâneo
Redução da síntese de óxido nítrico nas
http://www.manualmerck.net
vilosidades da placenta
Um potente relaxante do miométrio
Prevenir contrações precoces que
podem evoluir a um parto prematuro
http://noticias.r7.com
Causando
contraçõe
Reduz a inativação s uterinas,
do fator de ativação de
plaquetas que está Levando a
diretamente envolvido um parto
prematuro
no início e na
manutenção do
trabalho de parto Ou até
mesmo ao
aborto.
LEOPÉRCIO et al. (2004)

18. Anóxia
O monóxido de
carbono (CO) Possui afinidade 200 vezes
produzido maior à hemoglobina materna
e fetal do que o oxigênio
http://jbmoura.com
A hemoglobina liga-se ao CO formando carboxihemoglobina
Podendo causar hipóxia tecidual
O que leva ao aumento da eritropoiese
Elevando o hematócrito da mãe e da criança
Promovendo o aumento na viscosidade do sangue
Pode levar a um infarto cerebral do feto
E consequentes lesões neurológicas temporárias ou permanentes
Podendo chegar à anóxia.
(13, 2)
MACHADO (2009), PINTO et al. (2000)

19. Placenta prévia e deslocamento prematuro da placenta
http://www.engravidar.blog.br
Ocorre quando a placenta é
implantada acima do colo do
útero ou próxima a ele. No interior
do útero, a placenta pode recobrir
a abertura do colo do útero.
O fumo pode causar o desenvolvimento de
lesões escleróticas nas artérias e arteríolas
uterinas, prejudicando o fluxo sanguíneo do
endométrio reduzindo o aporte de oxigênio.
A má vascularização da placenta, causada pelo tabagismo, é maior no
lado do feto contribuindo para a ocorrência de placenta prévia e seu
descolamento prematuro.
SCHUH (2008), GONDIM et al. (2006), NETO (1990)

20. Redução da função pulmonar
Testes de função pulmonar demostram que
em neonatos expostos à FAT ocorre uma
http://pt.dreamstime.com
redução de até 51% no fluxo expiratório
forçado quando comparados às crianças
nascidas de progenitoras não fumantes.
Este teste é usado como uma medida da
permeabilidade das vias aéreas.
O fumo induz remodelamento das vias aéreas causando alterações na
histoarquitetura pulmonar
Os movimentos respiratórios são importantes para o crescimento normal e
maturação estrutural dos pulmões do feto.
A exposição à fumaça de cigarro reduz estes movimentos causando alterações
nas dimensões das vias respiratórias.
Estes indivíduos quando adultos têm maiores chances de desenvolver asma.
Sintomas como chiados, tosse, catarro, falta de ar são de 20 a 40% mais
frequentes em crianças expostas a FAT.
HOFHUIS et al. (2003), LEOPÉRCIO et al. (2004), MACHADO (2009)

21. Desenvolvimento intelectual comprometido
O fumo materno compromete o desenvolvimento neurológico e o comportamental
Reduzindo a
habilidade Déficit de Hiperatividade
intelectual atenção
Um estudo onde,
por meio de testes 166 garotos foram O TDO pode
específicos, foram Foram expostos ao tabagismo evoluir para o
estabelecidas acompanhad durante a gestação e desvio de
associações entre os 448 apresentaram conduta na
crianças que meninos a comportamento adolescência,
sofreram partir de sete antissocial, conhecido apresentando
exposição à FAT anos de como transtorno tendência a
durante a gestação idade do desafiador opositivo mentir, a evasão
e distúrbios de Pittsburgh com uma incidência escolar, a
comportamento em Youth Study. mais que o dobro de agressão e o
crianças e meninos filhos de vandalismo.
adolescentes mães não fumantes.
SCHUH (2008), DIFRANZA et al. (2004),

22. Óbito fetal
Estudo com objetivo de avaliar a
influência do tabagismo sobre a
mortalidade fetal e infantil
Os dados foram analisados e foi possível
observar que os bebês de mães não fumantes
que tiveram seu primeiro filho, comparados
com os bebês de mães fumantes de menos de
um maço de cigarros por dia, tinham um risco
25% maior de mortalidade.
Já os neonatos cuja mãe
consumia um ou mais maços
por dia tinham um risco 56%
maior.
Os recém-nascidos de mulheres que geraram seu
segundo filho ou mais, apresentaram mortalidade
30% maior do que os de não-fumantes, porém sem
haver diferença na quantidade de cigarros fumados
KLEINMAN et al. (1988)

23. Biomarcadores de exposição à
fumaça do tabaco
Os biomarcadores são indicadores biológicos utilizados para detectar a
exposição a alguma substância como para determinar o status tabágico
de indivíduos fumantes ativos e passivos.
Monóxido de carbono No ar exalado
Carboxihemoglobina No sangue
Principais
biomarcadores
são: Na saliva, sangue e
Tiocianato urina
Na urina, sangue,
Cotinina saliva, mecônio e
cabelo
BARROS (2011), PETERSEN et al. (2009), MALAFATTI et al. (2009)

24. Monóxido de carbono
Meia-vida de aproximadamente 2 a 5 horas
http://oitavaquimica.blogspot.com.br/
É eliminado por completo a partir de 48 a 72 horas após
a interrupção do consumo
As medições devem ser feitas até 24 horas da exposição
à fumaça do tabaco
http://www.manutencaoesuprimentos.com.br/
http://terramagazine.terra.com.br
http://www.jornaldosite.com.br
BARROS (2011), MACHADO et al. (2009)

25. O monoxímetro (ou carboxímetro) mede a
http://www.conchal.sp.gov.br
concentração de CO, avaliando o grau de
exposição nas últimas horas.
Não
Simples Rápido Econômico
invasivo
SANTOS et al. (2010) comparar o valor de monóxido de carbono no ar exalado
entre fumantes e não fumantes.
Resultado: uma média de 14,01 ppm de CO em fumantes, 2,03 ppm em
fumantes passivos e 2,50 ppm nos não fumantes.
Valor de corte:6 ppm
Sensibilidade: 77% Especificidade :96%.
para fumantes
método eficiente para aferir o hábito tabágico, porém não é o indicador
adequado para a identificação de fumantes passivos.
Porém, esse biomarcador não irá indicar se o neonato sofreu
exposição ao tabaco durante a fase pré-natal, uma vez que seu
tempo de meia-vida é curto
.
BARROS (2001), MACHADO et al (2009), SANTOS et al. (2001), MIDDLETON et al. (2000)

26. Carboxihemoglobina
O que resulta em
https://myhealth.alberta.ca
uma dificuldade
na capacidade
da hemoglobina
transportar
oxigênio
Após a fumaça de tabaco ser Liga-se à hemoglobina (Hb) nos
inalada, ativa ou passivamente, o capilares pulmonares, formando a
ocasionado
CO difunde-se rapidamente carboxihemoglobina (COHb). hipóxia tecidual.
Pode
permanecer Sendo
Determinando
A COHb em níveis proporcionais
a quantidade
possui uma mensuráveis aos níveis de
de inalação da
meia-vida de no sangue monóxido de
fumaça do
5 a 6 horas por no carbono
tabaco
máximo 24 exalado
horas
BARROS (2011), TRULLÉN et al. (2006)

27. Determinação da carboxihemoglobina
http://quimicandovzp.blogspot.com.br
em sangue é feita em
espectrofotometria, em 2 comprimentos
de onda, 420 e 432 nm.
Janzon et al. n = 974 (23,6% não fumantes, 28,6% ex-fumantes e 28,5% fumantes.
Concentração média de carboxihemoglobina
0,5% em não 1,2% em fumantes 1,8% nos que 2,2% nos
fumantes e ex- de menos de 10 fumavam de 10 a fumantes de mais
fumantes cigarros/dia 20 cigarros/dia de 20 cigarros/dia.
Ponto de corte = 1,6%, pois nenhum participante não fumante ou ex-fumante
teve uma concentração superior a 1,6%.
MELLO et al. (2005), JANZON et al. (2001)

28. Ponto de corte =1,6%
Jarvis et al
Sensibilidade = 86%
Especificidade = 92%.
Wald et al. Ponto de corte = 1,5%
Ponto de corte = 2%.
Kesges et al. Sensibilidade = 83%
Especificidade = 81%
Ponto de corte = 2%.
Cohen et al. Sensibilidade = 85%
Especificidade = 96%
Entretanto, este biomarcador não seria eficaz para detectar
se o neonato sofreu exposição à fumaça de tabaco durante
a gestação devido ao curto tempo de meia vida
JARVIS et al. (1987), WALD et al. (1981), KESGES et al. (1992), COHEN et al. (1980)

29. Tiocianato Substância residual
da metabolização
hepática do cianeto
de hidrogênio que é
produzido pela
queima do tabaco
Meia-vida é
de três dias
Pode ser medido em
fumantes ativos. Em
fumantes passivos ou
esporádicos não é
muito sensível devido
à interferência de
alimentos que
contenham tiocianato.
TRULLÉN et al. (2006), BARROS (2011)

30. Em sangue:
Cohen et al. Pojer et al.
• n = 191 não fumantes e 426 • n = 181 não fumantes e 187
fumantes fumantes
• Ensaio colorimétrico automatizado • Ensaio colorimétrico após
cromatografia de troca iónica.
• Os níveis séricos médios de
tiocianato para os foi de 73,5µmol/L • Os níveis séricos médios de
em não fumantes e de 180,2 tiocianato para os foi de
µmol/L em fumantes 33µmol/L em não fumantes e
de 109 µmol/L em fumantes
• Ponto de corte = 100 µmol/L
• O ponto de corte = 70 µmol/L
• 93% de sensibilidade
• 75,9% de sensibilidade
• 81% de especificidade.
• 96,7% de especificidade.
•
Trullén et al.: Ponto de corte = 100 µmol/L
Jarvis et al. : Ponto de corte = 78 µmol/L.
COHEN et al. (1980), POJER et al. (1984)

31. Em saliva:
Trullén et al. Jarvis et al
O ponto de O ponto de
determinação de determinação de
tiocianato na saliva é de tiocianato na saliva é de
1,8 µmol/L 1,64 µmol/L
Em urina:
Trullén et al. Jarvis et al
O ponto de O ponto de
determinação de determinação de
tiocianato na urina é de tiocianato na urina é de
108 µmol/L 118 µmol/L
TRULLÉN et al. (2006), JARVIS et al. (1987)

32. Cotinina
Melhor parâmetro para avaliar a exposição ao
tabaco
Possui maior estabilidade, especificidade e
meia-vida (36 – 40h) em relação à outros
marcadores
É um método muito preciso, pois a
concentração é proporcional à quantidade de
tabaco consumida pelos fumantes ativos e
com a exposição sofrida pelos passivos
MALAFATTI et al. (2009), MACHADO (2009)

33. Estudos de determinação de cotinina em sangue
n = 3.078 fumantes e 13.078
não fumantes
Pontos de corte = 3,8ng/mL,
Benowitz et al. Sensibilidade = 96,3%,
Especificidade = 97,4%
Método: CLAE
Trullén et al.
ponto de corte =10ng/mL
Ponto de corte =13,7ng/ml
Jarvis et al Sensibilidade de 96%
Especificidade de 100%. (8, 41)
BENOWITZ et al. (2009), TRULLÉN et al. (2006). JARVIS et al. (1987)

34. http://www.analiselaboratorial.com.br
Estudos de determinação de cotinina em saliva
Jarvis et al. (2008) Jarvis et al. (1987)
• Cromatografia gasosa
• Cromatografia gasosa
• Ponto de corte de 14.2ng/ml
• Ponto de corte de 12ng/ml
• Sensibilidade de 96%
• Sensibilidade 96,7%.
• Especificidade de 99%.
• Especificidade de 96,9%
Ette et al.
• n= 222 fumantes e 97 não fumantes
• [cotinina] =113ng/ml em fumantes
• [cotinina] = 2,4ng/ml em não-fumantes
• Ponto de corte de 7ng/ml
• Sensibilidade de 92,3%
• Especificidade de 89,7%
JARVIS et al. (2008), JARVIS et al. (1987), ETTER et al. (1999)

35. A utilização de
mecônio para
determinar cotinina é
um método pouco
utilizado, porém muito
útil e eficaz
As concentrações
dos produtos de
biotransformação Este é o melhor
da nicotina no método para
mecônio estão monitorar
diretamente exposição pré-
proporcionais ao natal ao tabaco
grau de tabagismo Pode ser
ativo ou passivo medida por
da mãe. imunoensaio ou
métodos
cromatográficos
SANT’ANNA (2010), BRAUN et al. (2010)

36. Estudos de determinação de cotinina em mecônio
Gray et al.(2008).
• 168 neonatos com objetivo de quantificar cotinina em mecônio, a fim
de identificar os melhores biomarcadores de exposição ao tabaco na
fase pré-natal.
• Espectrometria de massa em conjunto com cromatografia em fase
líquida.
• Ponto de corte = 10 ng/g
GRAY et al. (2008)

37. Estudos de determinação de cotinina em urina
Métodos utilizados: colorimétricos, imunológicos
ou cromatográficos
http://pfarma.com.br
Segundo Trullén et al.,o ponto de corte da
concentração de cotinina na urina na
população em geral é de 200ng/mL para
fumantes ativos.
JARVIS et al. (2008), TRULLÉN et al (2006)

38. Estudos de determinação de cotinina em cabelo
http://alopecia.net.br
Possui capacidade de detectar exposições
que ocorreram na fase pré-natal, pois a
cotinina se acumula no cabelo durante seu
crescimento.
É de fácil
obtenção
Coleta não é
invasiva
Ampla janela de
detecção
Não há necessidade de
cuidados especiais no
transporte e armazenamento
MALAFATTI et al. (2009), BULCÃO et al. (2012)

39. Jacqz-Aigrainet al. Analisatam amostras de cabelos de 182 pares mãe-
criança cujas amostras de cabelo estavam disponíveis durante o terceiro
trimestre. O limite de nível de significância foi fixado em 0,05ng/mg.
Todas as análises foram realizadas utilizando a técnica de
radioimunoensaio. As concentrações de cotinina encontradas estão
descritas na Tabela 1.
Tabela 1 – Concentração de cotinina em cabelos da mãe e neonato em relação à quantidade de cigarros fumados
Concentração de cotinina (ng/mg)
Consumo de
Mãe Neonato
cigarros por dia
0 (n=9) 0,64 0,62
1 – 5 (n=44) 1,76 0,83
6 – 10 (n=56) 2,27 1,24
11-15 (n=38) 1,95 1,32
≥ 16 (n=35) 2,79 1,61
P <0.001 <0.0001
JACQZ-AIGRAIN et al. (2002)

40. Kintz et al.(1992)
• Pesquisa com amostras de cabelo com objetivo de quantificar nicotina e
cotinina
• Método de espectrometria por gás e cromatografia de massa.
• Definiram que a concentração de 2ng de cotinina por miligrama de cabelo
pode ser utilizado para diferenciar os fumantes de não fumantes.
KINTZ et al.(1992)

41. Florescu et al. (2007)
Realizou um estudo para identificar valores de corte de cotinina para
caracterizar a exposição à FAT.
Um total de 1.746 amostras de cabelo de mulheres em idade reprodutiva,
mulheres grávidas, crianças e recém-nascidos foram coletados.
Em fumantes não grávidas a [cotinina] = 2,3ng/mg
Em fumantes grávidas a [cotinina] =1,5ng/mg.
Em fumantes passivas não grávidas a [cotinina] = 0,5ng/mg.
Em fumantes passivas grávidas a [cotinina] = 0,04ng/mg
Em recém-nascidos a [cotinina] = 1,2ng/mg.
Em não fumantes que não sofreram exposição à FAT a média era de
2ng/mg em não grávidas, 0,6ng/mg em grávidas e de 0,3ng/mg nos RNs.
O ponto de corte= 0,8ng/mg para mulheres não grávidas e
0,2ng/mg para mulheres grávidas e crianças expostas. (55)
FLORESCU et al. (2007)

42. Tabela 2 - Principais técnicas analíticas e matrizes e pontos de corte utilizados para determinar expostos à FAT
Matriz Valores de corte
Biomarcadores Método analítico biológica para fumantes Referência
Monóxido de carbono Aparelho micromedidor de CO Ar exalado ≥ 6ppm 38, 39
CG ≥1,6 % 40, 41
Carboxiemoglobina Espectrofotometria Sangue ≥1,5 % 42
Espectrofotometria ≥ 2% 43, 44, 45
Espectrofotometria Sangue ≥ 100 µmol/L 44, 8
Tiocianato Clorimétricos- Aldridge ≥ 78 µmol/L 41
Cromatrografia de troca iônica ≥ 70 µmol/L 45
Espectrofotometria +Cromatografia de troca Saliva ≥1,8 µmol/L 8
iônica
≥1,64 µmol/L 41
Clorimétricos- Aldridge
≥108 µmol/L 8
Espectrofotometria Urina ≥118 µmol/L 41
Clorimétricos- Aldridge
CLAE + espectrometria de massa Sangue ≥ 3.08 ng/mL 48
Cotinina ≥ 10 ng/mL 8
Cromatografia gasosa ≥ 13.7 ng/mL 41
Cromatografia gasosa Saliva ≥ 12 ng/mL 49
Cromatografia gasosa ≥ 10 ng/mL 8
Cromatografia gasosa ≥ 7 ng/mL 50
Cromatografia gasosa ≥ 14,2 ng/mL 41
Cromatografia gasosa Urina ≥ 200 ng/mL 8
Cromatografia gasosa ≥ 49,7 ng/mL 41
Espectrometria de massas +Cromatografia Mecônio ≥ 10 ng/g 47
líquida
Cabelo ≥2 ng/g 55, 56
Espectrometria por gás e cromatografia de
massa

43. Considerações finais
Esta revisão reuniu diversos estudos que demonstraram que
existem meios de detectar a ocorrência de exposição pré-natal à fumaça de
tabaco por meio de biomarcadores, sendo o mais efetivo deles a cotinina
em matrizes como o mecônio e o cabelo, pois fornecem informações mais
exatas sobre a exposição intrauterina ao tabaco e são facilmente obtidas.
A identificação precoce destas crianças pode colaborar para uma
avaliação mais precisa da natureza e magnitude dos efeitos e posteriores
estudos de impacto de novos tratamentos e diagnósticos.

44. Referências
1. Schuh CM. Efeito da exposição ao fumo durante a gestação nas medidas antropométricas dos recém-nascidos [thesis]. Porto Alegre: Universidade
Federal do Rio Grande do Sul; 2008.
2. Pinto GR, Botelho C. Influência do Tabagismo no Sistema Vascular Materno-fetal: Estudo com Dopplervelocimetria. RBGO. 2000; 22 (10): 641-46.
3. Inca.gov.br [homepage on the Internet]. Tabagismo no mundo INCA. No date [cited 2012 out 7]. Available from:
http://www1.inca.gov.br/tabagismo/frameset.asp?item=dadosnum&link=mundo.htm
4. Who. Int. [homepage on the Internet]. WHO Report on the Global Tobacco Epidemic, 2011. [cited 2012 April 02]. Available from:
http://www.who.int/tobacco/surveillance/policy/country_profile/bra.pdf
5. Machado JB, Lopes MHI. Abordagem do tabagismo na gestação. Scie. Medica. 2009;19(2):75-80.
6. Sant’anna SG. Avaliação da exposição fetal à nicotina através da análise toxicológica em mecônio [thesis].São Paulo: Universidade de São Paulo;
2010.
7. Malafatti L, Martins I. Aspectos analíticos da determinação de cotinina em matrizes biológicas. Rev. bras. toxicol. 2009;22(1-2):9-20.
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