Errores innatos del metabolismo de proteinas

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Errores innatos del metabolismo de proteinas

  1. 1. ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DEPROTEINASLuis Eduardo Hernández RamosFacultad de bioanalisisUniversidad Veracruzana
  2. 2. IA UR ON ET ILCF EN
  3. 3. La fenilcetonuria clásica se incluye entre losdenominados errores congénitos del metabolismo de losaminoácidos y se debe a una deficiencia de la enzimafenilalanina hidroxilasa y en algunos casos de ladihidropteridina reductasa, que provoca una acumulaciónde fenilalanina y algunos metabolitos derivados, ademasde una carencia de tirosina.En los pacientes no tratados, estas alteracionesmetabólicas causan un daño cerebral posnatal, con elconsiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandesproblemas al individuo, la familia y la sociedad.La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica (PKU)constituye una de las alteraciones metabólicas máscomunes y a la que mayor atención se le ha prestado porconducir a un retardo mental irreversible, si no sediagnostica y trata precozmente. Es un trastorno
  4. 4. Metabolismo normal de la fenilalanina Además disminución de las catecolaminas y de la serotonina
  5. 5. PATOLOGIAEl incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a serdesde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal, lo cual dependeen gran medida de la dieta ingerida, por lo que se producentrastornos orgánicos capaces de determinar lasmanifestaciones clínicas de la enfermedadEl lactante afectado es normal al nacer. El retardo mentalpuede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unosmeses. Se calcula que un bebé no tratado ha perdido alrededorde 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer año.En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos noafectados, pielblanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución dela melanina),así como olor desagradable a ácido fenilacético, que ha sidocomparado con
  6. 6. Aumento de fenilalanina y fenilpirúvico ♦ Inhiben a la hexoquinasa y pirúvico quinasa, enzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa, de modo que disminuye el aporte energético al cerebro. ♦ El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminoácidos en el transporte a través de la barrera hematoencefálica y dar lugar al agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles. Escasa disponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y neurotransmisores en el cerebroLesión cerebral Retraso mentalirreversible Desarrollo neurológico Porcentaje CI alterado 60% <20 30% 21-50 5% 50- 70
  7. 7. DiagnosticoEl diagnostico puede llevarse a cabo mediante una simple medición de fenilalanina es sangrela cual debe resultar por encima de 20 mg/dl o midiendo la concentración de acido fenilpiruvico en la orina usando cloruro férrico pero estas pruebas serian después de un tiempoya cuando se hayan presentado las consecuencias por ello se debe buscar un diagnosticooportuno y preventivo.Para ello se utiliza la prueba del tamiz neonatal………..
  8. 8. ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE
  9. 9. La enfermedad de orina en jarabe de arce (MSUD por sussiglas en inglés Maple Syrup Urine Disease ), es un errorinnato del metabolismo caracterizado por acumulación deaminoacidos de cadena ramificada y de alfa cetoacidosramificados.Esto se debe a mutaciones en al menos 4 genes(BCKDHA, BCKDHB, DBT y DLD), situados en el locus19q13.1-q13.2 que codifican un complejo enzimáticocomplejo de deshidrogenasas de a-cetoaminoácidosramificados.(BCKD - Branched-Chain alpha-Keto acidDehydrogenase complex) que cataliza el catabolismo dela valina , leucina y isoleucinaEl complejo BCKD, asociado a la membrana interna de lamitocondrial tiene tres componentes catalíticos (E1, E2,E3) y dos proteínas reguladoras, una BCKD-fosfatasa y
  10. 10. PATOLOGÍALa enfermedad muestra cuatro variantes según esté producida poralguno de los cuatro genes anteriores. Además, existen dos tiposadicionales causados por mutaciones de las proteínas reguladoras, unakinasa y una fosfatasa específicas.Las principales características clínicas de la enfermedad de la orinacon olor a jarabe de arce son, además del olor de la orinacaracterístico a jarabe de arce (azúcar quemado) retrasos mental y delcrecimiento. Existen cinco subtipos clínicos de la enfermedad, segúnestén afectados los cuatro genes antes señalados, o el gen E3 (quecodifica tres sistemas enzimáticos mitocondriales: BCKD, alfa-cetoácido deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa):
  11. 11. • Forma grave neonatal clásica: esta forma se desarolla en los primeros siete días de vida y si no se trata adecuadamente, puede ocasionar la muerte en 30 días. Se caracteriza por signos neurológicos (hipotonía-hipertonía alternantes, distonía, convulsiones y encefalopatía). Al aparecer los primeros síntomas, tambien se presentan cetosis y el olor característico de la orina. En estos pacientes la actividad enzimática del complejo BCKD es inferior al 2%• Forma intermedia: muy poco frecuente, se puede presentar a cualquier edad y se caracteriza por un deterioro neurológico y retraso mental de grado variable. La actividad enzimática de estos pacientes es del 30-40%
  12. 12. • Forma intermitente: es la segunda forma más frecuente después de la enfermedad neonatal clásica. Los pacientes con este tipo de enfermedad se desarrollan con un crecimiento físico e inteligencia normales, pero muestran episodios intermitentes de estrés catabólico durante los cuales se observan ataxia, letargia, convulsiones e incluso coma. Se han comunicado casos de muerte cuando estos pacientes no han sido tratados adecuadamente• La forma que responde a la tiamina es muy rara y se caracteriza por responder a un tratamiento con tiamina, con desaparición total de la hiperaminocidemia• La forma E3-deficiente con acidosis láctica es sumamente rara y se asemeja en todo a la forma intermedia con la única excepción de la acidosis láctica. Estos pacientes muestran simultáneamente deficiencia de los complejos de BCKD, piruvato deshidrogenasa y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.
  13. 13. DIAGNOSTICOSe puede llegar al diagnostico a través de la medición de los a.aramificados en plasma u orina pero al igual que la fenilcetonuria a estepunto ya habra provocado problemas en el cuerpo por lo cual es mejorrealizar una prueba preventiva la cual es la prueba el tamiz.
  14. 14. PRUEBA DEL TAMIZ NEONATAL
  15. 15. El Tamiz Neonatal (TN) es una serie de estudios de laboratorio, que detectasi existe en el recién nacido algún Error Innato del Met abolismo (EIM) ú otraenfermedad cuyas consecuencias puedan ser prevenibles por medio de untratamiento oportuno.
  16. 16. El TN en México se hizo obligatorio a nivel nacional desde 1988,actualmente está contemplado dentro de la Norma Oficial Mexicana(NOM 007- SSA2, 1993)y tambien es mediado por la NORMA Oficial Mexicana NOM-034-SSA2-2002
  17. 17. El Tamiz neonatal fue descubierto por el Dr. Rober Guthrie quien recolectogotas de sangre con el fin de diagnosticar fenilcetonuria Técnica para la toma de muestra
  18. 18. La prueba que se utilizaba comunmente era la inhibicion bacteriana en la cual la placade guthrie se coloca en un medio de cultivo especial que contiene bacillus subtillis elcual era inhibido por la cantidad de fenilalanina ahora se utilizan metodos analiticosde mayor especificidad.
  19. 19. Las técnicas que se han utilizado :PRUEBA DE INHIBICIÓN BACTERIANARADIOINMUNOENSAYOFLUOROMETRIAELECTROFORESIS EN GELESPECTROMETRÍA DE MASAS EN TANDEM, LA CUAL TIENE UNA ALTA SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD (Tamiz Ampliado)
  20. 20. TAMIZAJE AMPLIADOEl tamiz simple, sólo detecta enfermedades quecursan con retraso mental, principalmentehipotiroidismo congénito y otras manifestacionesgraves como fenilcetonuria (incapacidad paradescomponer apropiadamente un aminoácidollamado fenilalanina), y fibrosis quística(enfermedad hereditaria que causa discapacidadprogresiva y muerte prematura).Mientras que el tamizaje ampliado llega a detectarhasta 60 afecciones metabolicas en un mismoensayo
  21. 21. ESPECTROMETRIA DE MASAS EN TANDEMLa espectrometría de masas tándem (MS/MS) esposiblemente el avance más significativo en tamizde recién nacidos de los últimos 30 años. Unespectrómetro de masas tándem es un instrumentoespecializado que detecta moléculas midiendo supeso (masa).Los espectrómetros de masas miden el pesoelectrónicamente y presentan los resultados en laforma de espectro de masas. Un espectro de masases una gráfica que muestra cada moléculaespecífica por peso y cantidad de moléculaspresentes
  22. 22. Una sencilla muestra de un recién nacido contiene miles demoléculas que van desde moléculas pequeñas tales como saleshasta proteínas grandes como lo es la hemoglobina. Cuando seagrega alcohol a la mancha de sangre seca, se extraen varioscientos de moléculas las cuales pueden ser estudiadas.Si se estudia directamente la mezcla completa se produce unagráfica compleja y es difícil diferenciar bioquímicamente a lasmoléculas importantes de otras menos importantes del mismopeso. Para que la gráfica sea más fácil de analizar, las moléculasimportantes deberán ser separadas de todas las demásmoléculas.Antes de que existiera la tecnología MS/MS, estas moléculaspodían separarse únicamente por métodos físicos(cromatografíade gases y líquidos) que requerían entre 10 y 30 minutos cadauno. Un espectrómetro de masas tándem puede hacer la tarea deuna manera exacta en aproximadamente dos minutos.
  23. 23. ¿Cómo funciona un espectrómetro de masas?Un espectrómetro de masas funciona de una manera parecida ala de buscar una moneda entre muchas en un bolsillo. Cadamoneda tiene cierto tamaño y peso (una moneda de 25 centavospesa más que una de 10 centavos). Después de sortear por pesoy tamaño, la cantidad de cada tipo de moneda puede ser contadacon rapidez. Los espectrómetros de masas tándem pueden llevarel sorteo a otro nivel. Por ejemplo, considere que las nuevasmonedas de 25 centavos que llevan el diseño de un estado enuna de sus caras. Cada moneda tiene un peso y tamaño similarpero con una estructura ligeramente diferente. Un espectrómetrode masas tándem puede sortear con rapidez bioquímicamentelas moléculas importantes de peso similar
  24. 24. ¿Por qué es el MS/MS el mejor método para tamiz de recién nacidos?El espectrómetro de masas tándem mide muchas moléculasdiferentes en una sola prueba. Métodos más antiguos de pruebarequieren del uso de varios exámenes para observar diferentes tiposde moléculas resultando en un alto consumo de tiempo y alto costo.Con el espectrómetro de masas tándem los resultados estándisponibles rápidamente y además son más exactos.Por ejemplo, pruebas MS/MS para PKU estudian los niveles de dosquímicos. fenilalanina (phe) y tirosina. Aunque la mayoría de losbebés con PKU tendrán un nivel elevado de phe, casi todos los bebéscon este desorden tendrán un alto nivel de phe comparado con latirosina.Esto es importante porque los métodos anteriores de pruebaobservaban solamente el phe, y podían no detectar algunos bebéscon PKU. La prueba MS/MS es más exacta que el estudio phe a solasporque existen varias razones aparte de PKU por las cuales un niñopodría tener niveles elevados de phe en la sangre. Estos incluyen pre-madurez, dietas especiales, enfermedad hepática,y diferencias en la recolección de sangre. La comparativa defenilalanina a tirosina por lo general no es alta en estas instancias,

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