Первичная и вторичная профилактика инсульта: данные доказательной медицины

1. Первичная и вторичная
профилактика инсульта: данные
доказательной медицины
Профессор Марцевич Сергей Юрьевич
Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины
16 мая 2014 г.

2. 1. Рекомендации Американской ассоциации
сердца/Американской ассоциации инсульта по первичной
профилактике инсульта1
2. Рекомендации Американской ассоциации
сердца/Американской ассоциации инсульта по
предупреждению инсульта у лиц, перенесших инсульт или
ТИА2
3. Европейская организация по борьбе с инсультом.
Рекомендации по ведению больных с ишемическим
инсультом и транзиторными ишемическими атаками3
1. Stroke; a journal of cerebral circulation. Feb 2011;42(2):517-584
2. Stroke; a journal of cerebral circulation. Jan 2011;42(1):227-276
3. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507

3. Рекомендации Американской ассоциации
сердца/Американской ассоциации инсульта
по первичной профилактике инсульта

4. Рекомендации Американской ассоциации
сердца/Американской ассоциации инсульта
по предупреждению инсульта у лиц,
перенесших инсульт или ТИА

5. Факторы риска инсульта и осложнений
ИБС в значительной степени совпадают
• Поэтому первичная профилактика
инсульта и ИБС практически не отличается.
• Исключение – инсульты, вызванные
наличием фибрилляции предсердий.

6. 1. Немедикаментозные меры :
 Отказ от курения, в том числе пассивного
 Уменьшение употребления соли, сбалансированная диета
 Снижение веса
 Физическая активность (2,5 часа средней интенсивности/неделю)
2. Медикаментозные меры:
 Артериальная гипертония: целевые цифры <140/90 мм рт ст.
 Гиполипидемическая терапия: у пациентов очень высокого риска
 Антиагрегатнтная терапия: у пациентов с ФП (низкий и средний риск)
 Антикоагулянтная терапия : у пациентов с ФП и высоким риском, возможно,
также у пациентов со средним риском)
3. Активный скрининг:
 У пациентов старше 65 лет на предмет наличия ФП
 У пациентов с асимптоматическим каротидным атеросклерозом на предмет
наличия других факторов риска
4. Хирургические методы, такие как КЭЭ и СКА
Stroke; a journal of cerebral circulation. Feb 2011;42(2):517-584

7. Лечение артериальной гипертонии: все ли
препараты одинаково предупреждают
мозговой инсульт ?

8. Относительный риск ИБС и инсульта по
данным 46 сравнительных исследований
Law M R et al. BMJ 2009;338:bmj.b1665
©2009 by British Medical Journal Publishing Group

9. Исследования по первичной профилактике
инсульта с помощью антигипертензивных
препаратов
Исследо-
вание
Больные n Препараты Сравне-
ние
Первичная
конечная
точка
Основной
результат
SYST-EUR АГ ≥60
лет
4695 Нитрендипин
±эналаприл±
гидрохлоро-
тиазид
Плацебо Фатальный
и нефаталь-
ный инсульт
-42%,
Р=0,003
HYVET АГ ≥80
лет
3845 Индапамид±
периндоприл
Плацебо Фатальный
и нефаталь-
ный инсульт
-30%,
Р=0,06
Существует очень немного исследований с антигипертензивными препаратами,
целью которых было бы воздействием именно на инсульт.

10. Slide Source
HypertensionOnline
www.hypertensiononline.
org
The Systolic Hypertension
in Europe Trial, 1997
Больные 4,695; 67% женщин
Возраст  60 лет
Критерии
включения
Систолическое 160–219 mmHg и
диастолическое <95 mmHg
Протокол Двойное слепое; плацебо контр.
Терапия
Нитрендипин (эналаприл, ГХТ как
2-я ступень)
Продолжи-
тельность
В среднем 2 года (1-97 месяцев)
Снижение
АД
-10/5 mmHg
Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764. www.hypertensiononline.org

11. Slide Source
HypertensionOnline
www.hypertensiononline.
org
0
1
2
3
4
5
6
Событийна100больных
Syst-Eur. Первичная конечная точка
– фатальный и нефатальный
инсульт
www.hypertensiononline.
org
Плацебо (n=2,297)
Активное лечение (n=2,398)
0 1 3 42
P=0.003
Годы после рандомизации
Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.
Reprinted with permission from Elsevier Science.
Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial

12. Гиполипидемическая терапия в первичной
профилактике инсульта (1)
• Назначение статинов в дополнение к изменению образа
жизни и соблюдению диеты рекомендуется для
первичной профилактики инсульта у больных с ИБС или
сопутствующими состояниями/заболеваниями,
повышающими риск инсульта, такими как диабет (I, A).
• Для предупреждения гипертриглицеридемии возможно
использовать фибраты, однако их эффективность в
предупреждении ишемического инсульта не доказана
(IIb, C).
Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

13. Гиполипидемическая терапия в первичной
профилактике инсульта (2)
• Для лиц со сниженным уровнем ХС ЛВП возможно
назначение ниацина, однако его эффективность в
предупреждении ишемического инсульта не доказана
(IIb, C).
• Назначение других гиполипидемических препаратов,
таких как фибраты, секвестранты жирных кислот,
ниацин, эзетимиб возможно у лиц, у которых не
достигаются целевые значения ХС ЛНП на фоне
терапии статинами, или которые не могут переносить
статины, однако их эффективность в предупреждении
ишемического инсульта не доказана (IIb, C).
Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

14. Аспирин в первичной профилактике
инсульта
• Профилактическое применение аспирина
(ацетилсалициловой кислоты) рекомендуется только в том
случае, если риск сердечно-сосудистых осложнений
достаточно высок и превышает риск побочных явлений (I, A).
• Аспирин (81 мг в день) может оказаться полезным у женщин
для предупреждения первого инсульта, в том случае, если его
риск высок (IIa, B).
• Аспирин неэффективен в предупреждении инсульта у лиц с
низким риском (III, A).
• Аспирин нецелесообразно использовать для прудупреждения
первого инсульта у больных с сахарным диабетом (III, B).
Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

15. Гормонозаместительная терапия
• Терапия гормонами не должна
использоваться в качестве первичной
профилактики инсульта у женщин в
постменопаузе (класс III, уровень
доказательств А).
Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

16. Вторичная профилактика инсульта
• Можем ли мы улучшить прогноз жизни
больных, перенесших инсульт или ТИА?
• Какие препараты доказали свое действие
у таких больных?

17. Вторичная профилактика
• 1. Антитромботическая терапия
(антиагреганты, антикоагулянты).
• 2. Антигипертензивная терапия.
• 3. Гиполипидемическая терапия.
• 4. Нейропротективная терапия.
• 5. Хирургия и ангиопластика.

18. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Влияние на факторы риска
Рекомендации (1/3)
 Необходим регулярный контроль артериального давления.
Снижение артериального давления рекомендуется после
окончания острой фазы, включая пациентов с нормальным
артериальным давлением (Class I, Level A)
 Необходим регулярный контроль глюкозы крови. Ведение
пациентов с сахарным диабетом должно включать в себя
изменение образа жизни и индивидуальный подбор
медикаментозной терапии (Class IV, GCP)
 Пациентам с сахарным диабетом второго типа не на
инсулинотерапии после инсульта рекомендуется лечение
пиоглитазоном (Class III, Level B)

19. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Влияние на факторы риска
Рекомендации (2/3)
 Рекомендуется назначение статинов (Class I, Level A)
 Необходим отказ от курения (Class III, Level C)
 Необходимо прекращение чрезмерного употребления
алкоголя (Class IV, GCP)
 Рекомендуется регулярная физическая активность (Class IV,
GCP)
 Рекомендуется диета с ограничением соли и
сатурированных жиров, богатая фруктами, овощами и
клетчаткой (Class IV, GCP)

20. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Влияние на факторы риска
Рекомендации (3/3)
 Лицам с повышенным индексом массы тела рекомендуется
диета для похудения (Class IV, Level C)
 Не рекомендуется прием антиоксидантов (Class I, Level A)
 Для вторичной профилактики инсульта не рекомендуется
гормон-замещающая терапия (Class I, Level A)
 Рекомендуется лечение расстройств дыхания во сне, таких
как обструктивное апное сна, с помощью постоянного
положительного давления (Class III, Level GCP)

21. Вторичная профилактика
• 1. Антитромботическая терапия
(антиагреганты, антикоагулянты).
• 2. Антигипертензивная терапия.
• 3. Гиполипидемическая терапия.
• 4. Нейропротективная терапия.
• 5. Хирургия и ангиопластика.

22. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Антитромботическая терапия
• Дириридамол плюс аспирин vs аспирин: Мета-анализ1
– Уменьшение сердечно-сосудистой конечной точки (сердечно-
сосудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда) на фоне
терапии дипиридамол плюс аспирин
1: Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:1665-1673

23. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Антитромботическая терапия
• Клопидогрел:
– Клопидогрел незначительно, но значимо более эффективен,
чем аспирин в средней дозировке (снижение ОР 8,7%,
снижение АР 0,5%) в профилактике сердечно-сосудистых
осложнений у пациентов с перенесенным инсультом,
инфарктом миокарда или заболеванием периферических
артерий1
1: CAPRIE Steering Committee: Lancet (1996) 348:1329-1339

24. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Антитромботическая терапия
• Клопидогрел плюс аспирин
– По сравнению с клопидогрелем комбинация аспирина и
клопидогреля не снижает риск ишемического инсульта,
инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти или
повторной госпитализации1
– По сравнению с монотерапией аспирином комбинация
не снижает риск инфаркта миокарда, инсульта или
сердечно-сосудистой смерти2
– Риск развития жизнеугрожающих или тяжелых
кровотечений повышен1,2
1: Diener H et al.: Lancet (2004) 364:331-337
2: Bhatt D et al.: N Engl J Med (2006) 354:1706-1717

25. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Антитромботическая терапия
Рекомендации (1/4)
 Пациенты должны получать антитромботическую терапию
(Class I, Level A)
 Пациенты, которым не показаны антикоагулянты, должны
получать антитромбоцитарную терапию (Class I, Level A).
Если возможно, следует назначать комбинацию аспирина и
дипиридамола или монотерапию клопидогрелем. В
качестве альтернативы может применяться монотерапия
аспирином или трифлузалом (Class I, Level A)

26. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Антитромботическая терапия
Рекомендации (2/4)
 Комбинация аспирина и клопидогреля не рекомендуется у
пациентов с перенесенным ишемическим инсультом, кроме
пациентов со специфическими симптомами (нестабильная
стенокардия, не-Q инфаркт миокарда в течение последних 12
месяцев, перенесенное стентирование); продолжительность
лечения – до 9 месяцев после развития события (Class I, Level A)
 У пациентов с инсультом на антитромбоцитарной терапии
лечение должно быть пересмотрено с точки зрения
патофизиологии и факторов риска (Class IV, GCP)

27. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Антикоагулянтная терапия
– Пероральные антикоагулянты (целевое МНО 2.0 – 3.0)
снижает риск повторного инсульта у пациентов с ФП1
– Пероральные антикоагулянты доказали свою
эффективность при других состояниях, имеющих риск
эмболии, таких как замена механического протеза
клапана, ревматическая клапанная болезнь сердца,
аневризма желудочка и кардиомиопатия
– Пероральные антикоагулянты не показаны пациентам с
ишемическим инсультом некардиального генеза2
1: EAFT Study Group: Lancet (1993) 342:1255-1262
2: Mohr JP et al.: N Engl J Med (2001) 345:1444-1451

28. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Антикоагулянтная терапия
• Специфические состояния
– Аспирин не должен назначаться пациентам с ФП и стабильной
коронарной болезнью, находящимся на терапии
пероральными антикоагулянтами1
– Некоторые ретроспективные исследования указывают, что
антикоагуляция может быть эффективной при аортальной
атероме2, веретенообразной аневризме базилярной артерии3
или артериальной дисекции4
– Польза пероральных антикоагулянтов у пациентов с открытым
овальным окном не установлена5
1: Flaker GC et al.: Am Heart J (2006) 152:967-73
2: Dressler FA et al.: J Am Coll Cardiol (1998) 31:134-8
3: Echiverri HC et al.: Stroke (1989) 20:1741-7
4: Engelter ST et al.: Stroke (2007) 38:2605-11
5: Mas JL et al.: N Engl J Med (2001) 345:1740-6

29. Лечение артериальной гипертонии у
больных, перенесших инсульт или ТИА
(1)
• Снижение АД необходимо как для
предупреждения повторного инсульта, так и
других сердечно-сосудистых осложнений.
• Целевой уровень АД у таких больных неизвестен,
он должен быть индивидуализирован, среднее
снижение АД должно составлять 10/5 мм рт.ст., а
нормальные цифры АД определяются как <120/80
мм рт.ст.
Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

30. Лечение артериальной гипертонии у
больных, перенесших инсульт или ТИА
(2)
• Оптимальный лекарственный режим,
необходимый для достижения целевых уровней
АД неизвестен из-за недостатка данных по
прямому сравнению различных
антигипертензивных препаратов между собой.
• Существующие данные свидетельствуют, что
диуретики или комбинация диуретика с АПФ-
ингибиторами является эффективной (Класс I,
уровень А).
Рекомендации AHA/ASA, 2011 г.

31. Лечение артериальной гипертонии: все ли
препараты одинаково эффективны после
перенесенного мозгового инсульта ?

32. Европейские рекомедации по лечению АГ (ESH, ESC, 2007)
Субклиническое поражение органов
ГЛЖ ИАПФ, АК, АРА
Бессимптомный атеросклероз АК, ИАПФ
Микроальбуминурия ИАПФ, АРА
Нарушение функции почек ИАПФ, АРА
Клинические события
Перенесенный инсульт любой снижающий АД препарат
Перенесенный инфаркт миокарда ББ, ИАПФ, АРА
Стенокардия напряжения ББ, АК
Сердечная недостаточность диуретики, ББ, ИАПФ, АРА, антагонисты
альдостерона
Фибрилляция предсердий
преходящая
постоянная
АРА, ИАПФ
ББ, недигидропиридиновые АК
Почечная недостаточность ИАПФ, АРА, петлевые диуретики
Заболевания периферических артерий АК
Состояния
ИСГ (пожилые) диуретики, АК
Метаболический синдром ИАПФ, АРА, АК
Сахарный диабет ИАПФ, АРА
Беременность АК, метилдофа, ББ
Принадлежность к черной расе диуретики, АК

33. Исследование PROGRESS
6105 больных (с АГ и без АГ),
перенесших инсульт или ТИА,
получали активную терапию
(периндоприл 4 мг ± индапамид
2,5 мг) или плацебо.
Срок наблюдения – 4 года.
Первичная конечная точка –
фатальный или нефатальный
инсульт.
Активное лечение снижало риск
достижения первичной
конечной точки на 28% (10% vs
14%).
Эффект не зависел от наличия
или отсутствия АГ.

34. Вторичная профилактика с помощью
антигипертензивных препаратов
 Для предотвращения рецидива инсульта у больных с
наличием и отсутствием артериальной гипертонии,
только монотерапия индапамидом (PATS) или
индапамидом+периндоприлом (PROGRESS) доказала
благоприятное влияние.
 Поскольку комбинация индапамида с периндоприлом
снизила вероятность рецидива инсульта на 43%, а
назначение только индапамида – только на 29%,
комбинация «индапамид+периндоприл» должна в
настоящее время рассматриваться как золотой
стандарт вторичной профилактики инсульта.
AHA/ASA

35. Парнавел терапевтически эквивалентен
оригинальному периндоприлу Престариум А
Проведено открытое, перекрестное, рандомизированное исследование по
сравнительному изучению эффективности и переносимости оригинального и
воспроизводимого препаратов периндоприла Престариум А и Парнавел у
пациентов с артериальной гипертензией.
Исследование проводили: I МГМУ им. И.М. Сеченова и ГУЗ ГКБ №23 г. Москва, 2013 г.
В исследование было включено 45 пациентов (от 35 до 75 лет) с артериальной
гипертензией. Пациенты прошли два 2-х месячных курса активного лечения препаратами
Престариум А и Парнавел.

36. Динамика артериального давления
на фоне терапии препаратами периндоприла

37. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
– Аторвастатин (80 мг) снижает риск реинсульта на 16%1
– Симвастатин (40 мг) снижает риск сосудистых осложнений у
пациентов с перенесенным инсультом и риск инсульта у
пациентов с другими сосудистыми заболеваниями (ОР 0.76)2
– Снижение АР (абсолютного риска) на фоне терапии
статинами низкое1
– Отмена статина в острую фазу инсульта не показана3
Высокий холестерин
1: Amarenco P et al.: N Engl J Med (2006) 355:549-559
2: Heart Protection Study: Lancet (2002) 360:7-22
3: Blanco M et al.: Neurology (2007) 69:904-10

38. Исследование SPARCL
(The Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels).
• Включен 4731 больной, перенесший мозговой
инсульт или транзиторное нарушение мозгового
кровообращения 1-6 мес перед включением в
исследование.
• Средний возраст – 63 года.
• Значения АД – 139/82 мм рт.ст.
• Значения холестерина ЛНП перед включением в
исследование – 2,6 – 4,9 ммоль/л.
N Engl J Med 2006;355:549-559.

39. Исследование SPARCL
(The Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels).
• Назначали либо аторвастатин 80 мг в день либо
плацебо.
• Срок наблюдения – в среднем 4,9 лет.
• На фоне приема аторвастатина ХС ЛНП снизился
до 1,9 ммоль/л (в контрольной группе – 3.3
ммоль/л).
• Повторный инсульт развился у 11,2% больных,
получавших аторвастатин, и у 13,1% больных,
получавших плацебо (коэффициент риска 0,84,
р=0,03).
N Engl J Med 2006;355:549-559.

40. Исследование SPARCL
(The Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels).
• Таким образом, назначение аторвастатина в
высокой дозе (80 мг) способствует достоверному
снижению вероятности
– повторного ишемического инсульта - на 16%;
– преходящей ишемической атаки – на 26%;
– основных коронарных событий – на 35%

41. Статины и инсульт
• РКИ дают весьма ограниченную информацию об
эффективности статинов у больных, перенесших
мозговой инсульт.
• Единственное РКИ – SPARCL – показавшее
положительную роль статинов, было выполнено с
использованием высокой дозы аторвастатина – 80 мг
(эффект на грани статистической достоверности).

43. Использование статинов во время ишемического
инсульта стойко связано с улучшением
посинсультной выживаемости

45. Нейропротективные препараты
 Нейропротекиця – концепция, предполагающая, что
определенные препараты могут улучшить толерантность
мозга к ишемии. Препараты, блокирующие
возбуждающие аминокислотные пути
продемонстрировали способность защищать нейроны и
глию у животных, однако несмотря на многочисленные
клинические исследования, они не доказали
благоприятного действия у людей.
 В настоящее время, никакие вмешательства с помощью
предполагаемых нейропротекторов не доказали
эффективности в отношении улучшения исходов болезни
после перенесенного инсульта и поэтому не могут быть
рекомендованы (Класс III, Уровень доказательств A).
AHA/ASA

46. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
– Бета-каротин повышает риск (ОР 1.10) сердечно-
сосудистой смерти1
– Назначение антиоксидантов может повысить
смертность2
– Фолаты, витамины B12, B6, назначенные для снижения
уровня гомоцистеина, могут не снизить частоту
повторного инсульта и могут повысить частоту
сосудистых осложнений3
Витамины
1: Vivekananthan D et al.: Lancet (2003) 361:2017-2023
2: Bjelakovic G et al.: JAMA (2007) 297:842-857
3: Bonaa K et al.: N Engl J Med (2006) 354:1578-1588

47. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
– Назначение эстрогенов неэфективна для вторичной
профилактики после ТИА или инсульта и может
увеличить тяжесть инсульта1
Гормонзамещающая терапия
1: Viscoli CM et al.: N Engl J Med (2001) 345:1243-9.

48. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Каротидная эндартериотомия
(КЭА)1,2
– КЭА снижает риск повторного инсульта или смерти на
48% у пациентов с 70-99%NASCET ипсилатеральным
стенозом сонных артерий
– Если риск периоперативных осложнений составляет 6%,
польза КЭА будет низкой; если он составляет 10% -
успеха не будет совсем
– Наблюдается некоторое снижение риска у мужчин со
стенозом 50 - 69% ипсилатеральных каротидных
артерий, доказано, что уровень рисак осложнений у них
ниже 3%
1: NASCET Collaborators: NEJM (1991) 325:445-453
2: Warlow C: Lancet (1991) 337:1235-1243

49. SecondaryPrevention
Guidelines Ischaemic Stroke 2008
Каротидная эндартериотомия
(КЭА)
• Специфические состояния
– КЭА должна выполняться как можно раньше (в идеале,
в течение 2 недель) после последнего
цереброваскулярного события1,2
– КЭА имеет успех у пожилых пациентов (>75 лет) без
органных поражений или серьезных кардиальных
дисфункций1
– Женщинам с симптоматическим стенозом >70% КЭА
должна проводиться в экстренном порядке. У женщин с
умеренным стенозом проводится медикаментозная
терапия2
1: Rothwell PM et al.: Lancet (2004) 363:915-924
2: Rothwell PM et al.: Stroke (2004) 35:2855-61

50. Заключение
• Инсульт, как и большинство других
сердечно-сосудистых катастроф, как
правило, можно предупредить.
• Прогноз жизни больных, уже перенесших
мозговой инсульт, тоже может быть
существенно улучшен.
• К сожалению, реальная терапия весьма
далека от клинических рекомендаций.