Este documento discute la genómica cardiovascular. Señala que las enfermedades coronarias e infartos de miocardio están altamente asociados con la herencia. Examina diferentes métodos para estudiar los riesgos genéticos como análisis genéticos de unión, estudios de asociación genética y estudios en gemelos. También explora conceptos como enfermedades monogénicas, cardiomiopatía hipertrófica y farmacogenómica cardiovascular. El objetivo principal es identificar pacientes de alto riesgo y desarroll

1. Genomica cardiovascular
A glie a 1 a io g
neS r R C r l ia
r d o

2. Irdcio
n o uc n
t
• Enfermedades Coronarias e Infartos al Miocardio son
altamente asociados a herencia
• Es uno de los factores de riesgo no modificables mas
dominantes que existen

3. Irdcio
n o uc n
t
• Normalmente se
identifican los factores
ambientales y los
geneticos como cosas
separadas
• Los factores ambientales
actuan sobre los factores
geneticos para iniciar la
enfermedad

4. Irdcio
n o uc n
t
• La mejor forma de estudiar los riesgos geneticos para
enfermedades cardiovasculares:
• Analisis genetico de union
• Estudios de asociacion genetica
• Estudios en gemelos

5. A a is ee od uio
nl gnt e n n
is ic
• Este utiliza multiples pedigrees familiares en donde se identifican patrones de herencia
en ciertas caracteristicas.
• Se pueden utilizar marcadores de ADN en ciertas posiciones en el genoma y asi poder
identificar patrones geneticos que estan ligados a ciertas caracteristicas de la persona
• Las ventajas son que se estudian 2 o 3 generaciones de una familia las cuales son
similares geneticamente y por lo tanto se pueden identificar las caracteristicas
facilmente
• Las desventajas son que puede ser dificil obtener DNA e informacion clinica en 3 o mas
generaciones
• Las enfermedades coronarias se presentan en etapas tardias de la vida. Pueden tener
las caracteristicas geneticas sin expresarse en los niños e incluso los adultos de edad
media

6. Et io d a cc n ee a
s d s e s iaio gnt
u o ic
• No requieren de informacion vertical de las familias
• Adquieren informacion horizontal de las personas con o sin la enfermedad
a una edad en la cual la enfermedad es relevante
• La desventaja es que las variaciones entre personas fuera de la familia es
tan grande que se requiere de estudios de cohorte grandes para eliminar
la posibilidad de correlacion al azar
• Las enfermedades cardiovasculares sin duda son hereditarias sin embargo
aun no se conocen los genes que conllevan este riesgo

7. Et io e gml
S d sn e e s
u o
• Son los estudios mas poderosos porque los gemelos
son geneticamente identicos
• En teoria si se separan los gemelos y son criados en
diferentes ambientes se puede atribuir una enfermedad
a factores geneticos.
• Es dificil descartar presencia de factores que modifican
los factores geneticos

9. Mcnm s e n r eae
eais o d ef mdds
e
gnta
ee s
ic
• Hereditario contra Adquirido
• Cuando es hereditario se encuentran en el genoma
de todas las celulas del cuerpo
• Cuando es adquirido se encuentran en el genoma de
las celulas que pertenecen al tejido afectado
• Existen variaciones en los genes que ocurren en la
embriogenesis y pueden parecer enfermedades
hereditarias sin embargo los padres se encuentran
sin alteraciones geneticas

11. Mcnm s e n r eae
eais o d ef mdds
e
gnta
ee s
ic

12. Mcnm s e n r eae
eais o d ef mdds
e
gnta
ee s
ic
• De las alteraciones geneticas las mas prevalentes pero inocuas
son los polimorfismos de un solo nucleotido
• De estos por lo general se requiere de por lo menos que 1% de
la poblacion lo tenga para que se pueda denominar como una
variante normal
• Si menos del 1% lo tienen se interpreta como una mutacion, en
especial cuando se asocia a un fenotipo en particular
• Por lo general dichas mutaciones no tienen alteraciones puesto
a que multiples codones codifican para el mismo aminoacido

13. Mcnm s e n r eae
eais o d ef mdds
e
gnta
ee s
ic
• Las mutaciones pueden ocurrir en posiciones de una sola base (point mutations) o en
combinacion con otras bases
• Estas pueden ser “dinucleotidos, tri-nucleotido.”
• Pueden cambiar las bases, insertarlas o borrarlas
• Hay regiones grandes que son insertadas y/o borradas en regiones que no codifican y
su efecto no se manifiesta. Aun no se puede identificar por completo que influye que no
se manifiesten las alteraciones
• Hay regiones pequeñas que se pueden cambiar o reacomodar y esto ocasionan
defectos severos. Se observa en el sindrome de DiGeorge en donde donde hay
delecion de cromosoma 22q11 provocan fenotipos cardiacos clasicos

14. Mcnm s e n r eae
eais o d ef mdds
e
gnta
ee s
ic
• Los cambios epigeneticos son cambios que no ocurren en la
base par primaria pero ocurren en zonas reguladoras que se
encuentran por encima de la secuencia
• Ejemplo clasico de regulación epigenética es la metilacion de
citosinas, en “islas” ricas en citosina y guanina.

15. A odjgnm od
b ra eo ic e
e
ef mdds
n r eae
e
• Para poder leer e interpretar el genoma humano se utiliza una
tecnica llamada “Secuencias paralelas masivas” en donde se
“parte” el ADN en multiples regiones pequeñas las cuales se
comparan unas con otras
• Perfilando ARN- este se utiliza transcribiendo ARN a ADN y asi
poder determinar que secuencia provoca las manifestaciones
• Estrategias proteomicas- se pueden analizar proteinas y se
pueden rastrear de forma retrograda para identificar el ADN que
las produje. Sin embargo este metodo es dificil de realizar porque
las proteinas tienen muchas variaciones

16. o jivs e eo ic
b to d gnm a
e
crioa u r
a vs l
d ca
• Mj cs aio d gota
e rlif c n ians
o a ic ic
• p r eiod ea inr s o p nn s e da se se p dr
o md e xm al cmoet hr it io s epr o e
o e e r a
idn icr l pc n s e l- ieg. D etmnrs pee eicr
et aao aiet d aors e s ae e ud dd a
if s e t o a a
myr r uss peeir obm r lae e ets aiet
aoe e r a r n m ri- otidds n s pc n s
s c o v a o e
• U e mlqe s e poeod inetaio e pridn icr
n j p u et n rcs e vs c n s a et a
e o a ig a if
pc n s o ef mdd ooa , r is nia la ira fl
aiet cn n r ea crnr e t c aa s in ya
e e ia s e p la
criaa dc a o qim t aia
a c inuid p r u ioe p
d r
• A t let s u izn s sen a pridn icr aiet e rs
c a n e t a et t ics a et apc n s n ieg
um e il a c a if e o
d IMaerm ar afr c n uicl y inrme lg
eA , nuis a ot , ibilio aru r sdo d QTa o
ic a a r

17. o jivs e eo ic
b to d gnm a
e
crioa u r
a vs l
d ca
• Mejor informacion pronostica para guiar la terapia
• se puede identificar pacientes que requieren cierto tipo de
tratamiento o los que se van a beneficiar mas
• ejemplo seria en pacientes que tuvieron un IAM y que esten en
riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca
• se observa mayor utilizacion de estas tecnicas empleandose
en farmacoterapia. Un ejemplo seria el uso de warfarina y los
efectos que tiene en los pacientes. Tambien en el uso de
antiagregantes plaquetarios por medio de los citocromos
p450s.

18. o jivs e eo ic
b to d gnm a
e
crioa u r
a vs l
d ca
• Se pueden identificar nuevos tratamientos
• analizando de manera adecuada la patofisiologia molecular de
las enfermedades cardiovasculares pueden ayudar a identificar
terapias especificas para los padecimientos

19. G nm a e n r eae
eo ic d ef mdds
e
pl n a
o eics
ig
• Hay evidencia de mayor riesgo de eventas cardiovasculares en
pacientes con familiares que hayan tenido dichos eventos
• Hay mayor riesgo de enfermedad coronaria en pacientes que
tienen un familiar de primer grado que haya tenido un IAM antes
de los 55 años de edad, hasta de 7 veces mas
• Se ha tenido exito identificando enfermedades monogenicas
como lo son Sd Wolf-Parkinson-White, Sd QT prolongado o
cardiomiopatia hipertrofica.
• No se ha logrado obtener informacion sobre enfermedades
poligenicas

20. G nm a e n r eae
eo ic d ef mdds
e
pl n a
o eics
ig
• Se utilizan estudios denominados estudios asociados al genoma
en donde se utilizan marcadores de alta densidad en todo el
genoma para identificar zonas que producen enfermedad
• Se utilizan poblaciones de pacientes de mayor cantidad y se
utilizan computadoras para analizar los hallazgos a nivel
genomico
• Actualmente se esta ulizando esta tecnica para analizar grandes
poblaciones y encontrar variantes normales en el genoma
• Se estima que se podran encontrar la mayoria de las variantes
normales en los siguientes 5 a 10 años

21. G nm a a ioa u rc a
eo ic cr vs l at l
d ca u
• Los siguientes son
conceptos basicos que
debe de saber un
Cardiologo

22. G nm a a ioa u rc a
eo ic cr vs l at l
d ca u
• Enfermedades Monogenicas
• El mas comun es el sindrome de QT largo con sus variantes
geneticas conocidas
• Se observan mutaciones en 5 genes de los canales cardiacos
los cuales son responsables hasta de un 75% de los casos de
QT largo familiar
• Dependiendo de la alteracion genetica es el canal cardiaco que
se afecta (potasio, sodio, etc.)

23. S do e lg
inrm QTa o
r

24. G nm a a ioa u rc a
eo ic cr vs l at l
d ca u
• Cardiomiopatia Hipertrofica
• Desorden comun encontrandose en 0.2% de la poblacion
• Por lo general es hereditario cmo autosomico dominante como
una enfermedad del sarcomero; se han identificado mas de
450 mutaciones diferentes
• Las mutaciones mas comunes son en la cadena pesada de
beta-miosina (44% de los casos)
• Protiena C unida a miosina (35%)
• Troponina T cardiaca tipo 2 (7%) de los casos
• Marcadores de mal pronostico: factores morfologicos, clinicos y
geneticos

25. G nm a a ioa u rc a
eo ic cr vs l at l
d ca u
• Cardiomiopatia hipertrofica
• Se ha asociado mayor incidencia de muerte subita en
mutaciones de la cadena pesada de beta-miosina
• Mutaciones en la Troponina T cardiaca se asocia a muerte
subita aun cuando hay poca hipertrofia del ventriculo izquierdo
• Hay pacientes que tienen mas de una mutacion
• Aprox 50% de los pacientes con hipertrofia cardiaca sin causa
identificable no tienen alteraciones geneticas que sugieren
dicho padecimiento

27. G nm a a ioa u rc a
eo ic cr vs l at l
d ca u
• Enfermedad Coronaria
• Hay multiples genes que contribuyen al riesgo del paciente
• El 9p21 es un marcador nuevo identificado para que implica
mayor riesgo para desarrollar IAM en poblacion Europea
• Pacientes homocigotos tienen un riesgo atribuible para IAM en
21% a cualquier edad y 31% para IAM prematuro
• Heterocigotos tienen un aumento de riesgo del 15 a 20% de
IAM

28. G nm a a ioa u rc a
eo ic cr vs l at l
d ca u
• Farmacogenomica cardiovascular
• Se utiliza principalmente para el tratamiento personalizado
identificando pacientes que no son respondedores o
respondedores toxicos al tratamiento y evitarlo
• Puede variar en el metabolismo de ciertas drogas incluyendo
su eliminacion
• Ejemplo clasico son las variantes del citocromo p450 y el uso
de Warfarina
• Las pruebas farmacologicas se pueden utilizar para establecer
una dosis adecuada y asi disminuir los riesgos y la cantidad de
estudios de laboratorio que se hagan

30. Problemas eticos

31. Ft od lgnm a n n r eae
u r ea eo ic e ef mdds
u e
crioa u r
a vs le
d ca s
• Los objetivos principales son identificar pacientes de
alto riesgo para enfermedades cardiovasculares y sus
complicaciones
• Desarrollar terapia farmacologica especifica para
personalizar tratamiento con los pacientes