COMUNICACIÓN CELULAR 
•Los organismos unicelulares tienden a crecer y dividirse tan rápido como pueden con la sola 
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RECEPTORES INTRACELULARES (I): 
Rc DE HORMONAS LIPOSOLUBLES o 
“RECEPTORES NUCLEARES” 
(Dexametasona) 
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MODOS DE ACCIÓN DE RECEPTORES INTRACELULARES: 
RECEPTORES HOMO- Y HETERO-DIMÉRICOS 
!Existen proteínas que, en 
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Algunas bases fisiológicas para entender FUNCIONAMIENTO DEL 
OXIDO NÍTRICO: anatomía de los vasos arteriales y proceso de ...
Esquema de los principales TIPOS de receptores de membrana. 
Estructura general y familias de los receptores 
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1.- la unión del ligando 
promueve la 
dimerización de RTKs; 
2.- Se reorientan y 
acercan sus colas 
citoplásmicas; 
3.- ...
La fosforilación en tirosinas del receptor : 
1.- aumenta su actividad catalítica para fosforilar proteínas sustrato 
2.- ...
La cascada intracelular de RTKs controla el inicio de la división 
celular (proliferación) mediante la activación de la pr...
La proteína Ras puede estar en dos diferentes conformaciones : 
“ON” (unida a GTP) y “OFF” (unida a GDP). 
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Las “cascadas” (varios pasos) citosólicas de transducción de señales 
permiten: 
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Comunicacion celular

  1. 1. COMUNICACIÓN CELULAR •Los organismos unicelulares tienden a crecer y dividirse tan rápido como pueden con la sola limitación de nutrientes y condiciones ambientales. •Una célula de un organismo pluricelular moriría en ausencia de estímulos externos (aunque no vayan dirigidos necesariamente a localizar nutrientes o evitar venenos y depredadores), es decir, estas células necesitan responder a estímulos externos para sobrevivir: ello garantiza que haya células únicamente cuando y donde sean necesarias. •Las células de un organismo complejo tienen muy distintas morfologías derivadas de fenómenos de proliferación, crecimiento, diferenciación y organización en tejidos para lo cual deben adaptarse a las células vecinas y a su entorno mediante procesos controlados por señales químicas. •La decodificación y respuesta a estas señales extracelulares controla: • el desarrollo de órganos y tejidos (reemplazamiento de células dañadas, crecimiento en tamaño, migración al sitio adecuado, arquitectura tisular…) • procesos fisiológicos normales • la regulación de comportamientos, etc. Emisor Señal Receptor Descodificación y respuesta salivación Adrenalina Ritmo cardiaco “TRANSDUCCION DE SEÑALES” ! El comportamiento de cada “tipo celular” dependerá de qué receptores y qué moléculas señalizadoras exprese. ! Un mismo estímulo podrá inducir diferentes señales en distintos órganos (dependiendo de las células que lo compongan). Alberts’ Essential Cell Biology 2nd Ed-www. classwire.com/garlandscience Proceso por el que las señales extracelulares se transmiten al interior celular mediante proteínas receptoras en la membrana plasmática que convierten la señal a una forma física o química adecuada para producir el efecto celular deseado (ej: un fotón en un impulso nervioso). Efectos citosólicos: migración, metabolismo, etc Efectos nucleares: expresión génica, inicio de división celular, etc
  2. 2. RECEPTORES INTRACELULARES (I): Rc DE HORMONAS LIPOSOLUBLES o “RECEPTORES NUCLEARES” (Dexametasona) (tamoxifen) (RU486) ALGUNOS LIGANDOS SON LIPOSOLUBLES (ej: hormonas) Y ATRAVIESAN LA MEMBRANA PLASMATICA POR DIFUSION SIMPLE PARA UNIRSE A PROTEÍNAS RECEPTORAS INTRACELULARES Dominios y unión al DNA de los receptores de hormonas !El complejo hormona-receptor se unen a secuencias específicas en el DNA llamadas “Elementos de Respuesta” (“RE”). !Se asocian en forma de dímeros a secuencias simétricas (“palindrómicas”). !Todos los Rc de esta familia tienen al menos 3 dominios: 1.- Unión a ligando, 2.- Unión al DNA 3.- Regulador transcripcional “Dedos de Zn”: estructura de unión al DNA REPRIMEN LA TRANSCRIPCION POR RECLUTAMIENTO DE CO-REPRESORES (COMO PROTEÍNAS HISTONA DEACETILASAS), Y LA ACTIVAN AL RECLUTAR CO-ACTIVADORES ( PROTEÍNAS ACETILADORAS DE HISTONAS Y OTROS). Dominio de interacción con otras proteínas que controlan la transcripción Dominio de interacción con la hormona o el ligando Dímeros de Rc-hormona unidos al DNA
  3. 3. MODOS DE ACCIÓN DE RECEPTORES INTRACELULARES: RECEPTORES HOMO- Y HETERO-DIMÉRICOS !Existen proteínas que, en ausencia de ligando, secuestran a los receptores homodiméricos (GR - receptores de glucocorticoides-, AR -de andrógenos- y ER - de estrógenos-) en el citosol. !Los homodímeros pasan al núcleo tras unir esas hormonas. GTA: general transcription apparatus ! Los receptores HETERO-diméricos (receptores para la vitamina D3, para el ácido retinoico y para las hormonas tiroideas) son nucleares en ausencia de hormona. En esa situación funcionan como represores de la transcripción. ! Tras la unión del ligando se convierten en activadores transcripcionales. INMUNOFLUORESCENCIA EN CELULAS EN CULTIVO Ejemplo experimental de cómo los receptores de glucocorticoides están atrapados en el citosol por proteínas que los “secuestran” en ausencia de ligando (“-Dex”) y se translocan al núcleo tras la unión a sus ligandos en el citosol (+ Dex). “Dex”= Dexametasona= análogo de glucocorticoides. GFP - Dex + Dex
  4. 4. Algunas bases fisiológicas para entender FUNCIONAMIENTO DEL OXIDO NÍTRICO: anatomía de los vasos arteriales y proceso de la aterosclerosis (relacionado con hipertensión, infarto de miocardio,…). Formación de la placa de ateroma (“aterosclerosis”) Capa de células musculares: su contracción regula el diámetro del vaso y la presión arterial (por vasoconstricción o vasodilatación) RECEPTORES INTRACELULARES (II): El receptor del óxido nítrico (NO) tiene actividad guanilato ciclasa y produce cGMP como 2º mensajero para inducir la relajación del músculo liso de las arterias (vasodilatación). VASODILATADOR: Aumenta el diámetro de los vasos y el riego sanguíneo. !El NO es un GAS DIFUSIBLE que ¡¡actúa como mensajero inter-celular!! ! Debe difundir desde las células endoteliales (donde se produce) hasta alcanzar las musculares (donde ejerce su efecto). !Su VIDA MEDIA es muy CORTA (2-30sg) por lo que sólo difunde localmente.
  5. 5. Esquema de los principales TIPOS de receptores de membrana. Estructura general y familias de los receptores con actividad tirosina quinasa (RTK) SON PROTEÍNAS DE UN SOLO DOMINIO TRANSMEMBRANA, + DOMINIOS EXTRACELULARES (UNION A LIGANDO) E INTRACELULARES (CATALÍTICO) ! Los RTKs están presentes en organismos pluricelulares pero no en levaduras: los dominios Rc y TK se fusionaron durante la evolución. ! Hay unos 60 RTKs en el genoma humano. Los RTK median señales de crecimiento y proliferación celular
  6. 6. 1.- la unión del ligando promueve la dimerización de RTKs; 2.- Se reorientan y acercan sus colas citoplásmicas; 3.- se favorece la trans-fosforilación EN TIROSINAS de los dos dominios quinasa; 4.- ello provoca un aumento de su actividad catalítica tirosina quinasa (“activación”); 5.- se fosforilan otras proteínas (efectoras, adaptadoras), y se crean sitios de anclaje para complejos proteicos de señalización. Mecanismo molecular de activación de receptores con actividad tirosina quinasa. 3.-Trans-phosphorylation of Receptor chains… 4.- provokes ACTIVATION 1.-Dimerized kinase domains… 2.- reorient and get closer to each other. 5.- Phosphorylation and /or docking of effector proteins Para activar receptores por dimerización, los ligandos (hormonas, transmisores) pueden: - ser diméricos (unen 2 moléculas de Rc). Ej: PDGF - ser multímeros. Ej: el FGF se une a heparán sulfatos complejos en la matriz extracelular que “presentan” múltiples moléculas de FGF a sus receptores - ser monómeros pero capaces de unir 2 moléculas de Rc. Ej: EGF, GH,… - agruparse en la membrana de la célula señalizadora. Ej: Eph Vídeo resumen de la activación por dimerización Representación de la estructura de la hormoma de crecimiento (GH) unida a su receptor dimérico (GHR) que ilustra cómo la unión del ligando induce la dimerización de 2 moléculas de Rc.
  7. 7. La fosforilación en tirosinas del receptor : 1.- aumenta su actividad catalítica para fosforilar proteínas sustrato 2.- crea puntos de anclaje (las propias fosfo-tirosinas) para moléculas señalizadoras efectoras y /o adaptadoras. sustrato ATP sustrato Proteínas señalizadoras o adaptadoras Pi La estructura molecular de los dominios de unión a fosfo-tirosinas es un haz de láminas beta con aminoácidos cargados positivamente. 2.- Estructura tipo PTB (“Phospho tyrosine binding”) 1.- Estructura tipo SH2 (“Src- Homology 2) Estructura de los dominios SH2 y PTB unidos a varios péptidos fosforilados en tirosinas Bolsillo básico
  8. 8. La cascada intracelular de RTKs controla el inicio de la división celular (proliferación) mediante la activación de la proteína Ras. !“Ras” es una proteína G monomérica clave en proliferación celular (mutada en un 30% de tumores sólidos). ! Ras se activa mediante el reclutamiento por RTKs de proteínas señalizadoras: 1º.- proteína adaptadora (Grb2) 2º.- proteína efectora (Sos, carga Ras con GTP y lo activa) Grb2 Sos DIVISION CELULAR La proteína Sos activa Ras (es su GEF) “abriendo” el bolsillo de unión a GDP lo cual favorece la salida del GDP y la entrada de GTP (dado que la [GTP] intracelular = 10 x [GDP]). Ras se inactiva con el tiempo mediante la hidrólisis del GTP por su actividad GTPasa intrínseca. --> Aquellas mutaciones que impiden la actividad GTPasa de Ras producen proteína Ras constitutivamente activada, y las células que la expresan proliferan sin control dando lugar a un cáncer. Boriack-Sjodin et al., (1998) Nature 394: 337 Wittinghofer (1998) Nature 394: 317 Estructura cristalina de Sos (blanco y azul) unida a Ras (gris sólido y rojo/naranja). Incidence of RAS mutations in human cancer Brain Thyroid (50% ras ) Breast Lung (30% ki- ras ) Pancreas (90% Ki- ras ) Colon (50% Ki- ras ) Head & Neck Skin (14% N- ras ) Liver (30% N- ras ) Kidney (10% Ha- ras ) Bladder (10% Ha- ras ) Prostate Ovary Leukemia (30% N- ras )
  9. 9. La proteína Ras puede estar en dos diferentes conformaciones : “ON” (unida a GTP) y “OFF” (unida a GDP). Vídeo resumen de la activación de Ras por introducción de GTP y los cambios conformacionales que sufre. Ras.mov © Essential Cell Biology. Garland Science. Alberts et al. 2ed. Cómo la señal de RTKs llega al núcleo: cascada de las quinasas activadas por mitógenos (MAPK) Alberts’ Essential Cell Biology 2nd Ed- CHAPTER 16: HOW WE KNOW…www.classwire.com/garlandscience • Ras-GTP activa una cascada de 3 pasos de Serina/Treonina quinasas activadas por mitógenos (MAPKKK--> MAPKK-->MAPK) citosólicas. •Las MAPK activadas entran en el núcleo donde fosforilan y activan ciertos factores de transcripción implicados en proliferación. • Estos se unen a promotores concretos donde activan la transcripción de mRNAs de proteínas encargadas de iniciar la división celular (ciclinas, etc): “reprogramación génica”.
  10. 10. Las “cascadas” (varios pasos) citosólicas de transducción de señales permiten: • la TRANSFORMACIÓN de una señal extracelular en la forma molecular adecuada para ejercer sus acciones intracelulares, • su DISTRIBUCIÓN por toda la célula o a lugares concretos dentro de ella, • la SELECCIÓN de efectores concretos en función de su tipo de actividad / localización, • el CONTROL de unas señales por otras en puntos comunes de ! cascadas • la AMPLIFICACIÓN de las señales • codificar diferentes destinos celulares modulando la forma y duración (PERFIL) de la señal. Células de neuroblastoma PROLIFERACION o DIFERENCIACION RESUMEN DE LA CLASE Y CONCEPTOS ESENCIALES: •Las células de organismos pluricelulares necesitan de estímulos externos para sobrevivir y multiplicarse. Las señales del exterior se transmiten al interior celular mediante proteínas receptoras en la membrana que convierten la señal de una forma física (mediadores químicos extracelulares) a otra (segundos mensajeros, activación de cascadas intracelulares) : “transducción de señales”. Esto se consigue ensamblando complejos multi-moleculares de señalización en el citoplasma que envían la señal a lugares concretos dentro de la célula como el núcleo. •Algunos mediadores químicos extracelulares pueden atravesar la membrana plasmática para unirse a receptores intracelulares: los receptores de hormonas y vitaminas, se activan por este tipo de ligandos y se translocan al núcleo donde regulan la transcripción de genes relacionados con el ciclo sexual y respuestas inflamatorias entre otros. •Funcionan como dímeros y se unen, en los promotores de ciertos genes, a elementos de respuesta (RE) con secuencias simétricas (palindrómicas) mediante dominios de unión al DNA basados en estructuras de “dedos de Zn”. •El receptor del NO (un gas difusible que actúa como mensajero inter-celular local) tiene actividad guanilato ciclasa y promueve la relajación del músculo liso que recubre las arterias para aumentar su diámetro (y el flujo sanguíneo). Se utiliza para evitar los efectos dañinos de los infartos cardiacos. •Los receptores con actividad tirosina quinasa (RTKs) tienen un solo dominio transmembrana y un dominio con actividad tirosina quinasa citosólico. Se activan tras la dimerización en presencia de ligando y la trans-fosforilación de sus dominios quinasa intracelulares que a su vez fosforilan otras proteínas (sustratos) en tirosinas creando así sitios de unión para otras moléculas que transmiten la señal al siguiente paso: membrana--> citosol (--> núcleo). •Proteínas efectoras (con actividad catalítica) y adaptadoras (con dominios de asociación a diferentes moléculas) forman complejos asociados a estos receptores y para activar Ras, un potente oncogén (proteína que acelera la proliferación celular si está activada por RTKs o por mutación) •La cascada de RTK-Ras-MAPK controla el inicio de la proliferación (división) celular mediante la activación de una cascada citosólica secuencial de quinasas que finalmente se translocan al núcleo donde fosforilan y activan ciertos factores de transcripción. Estos se unen a promotores de genes que transcriben proteínas encargadas de iniciar el programa de división celular. •Los RTK también activan la ruta de fosforilación de lípidos de membrana por PI3K que regula la supervivencia y migración celular, y la entrada de glucosa en las células. •Las cascadas intracelulares de varios pasos permiten: la TRANSFORMACION de esta señal, su DISTRIBUCION por toda la célula o a lugares concretos dentro de ella, CONTROL de unas señales por otras en puntos comunes de ! cascadas, codificar información en el PERFIL de activación y la AMPLIFICACION de las señales.

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