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FARMACOLOGIA GERAL


    Carlos Darcy Alves Bersot
        Título Superior em Anestesiologia-SBA
 Responsável pelo CET-Hospital Federal da Lagoa-SUS
Médico Anestesiologista do Hospital Pedro Ernesto-UERJ
FARMACOCINÉTICA
 What the body does to the drug?

The dose-concetration relationship
FARMACODINÂMICA
What the drug does to the body?


The concetration-efect relationship
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
FARMACOCINÉTICA
•   Absorção
•   Distribuição
•   Redistribuição
•   Biotransformação
•   Eliminação
ABSORÇÃO:

• Passagem do fármaco do seu local
   de administração até a corrente
            sangüínea.
Vias de administração
                          Sistema
                          porta                        Ríns
                                      Fígado                    Urina
   Oral / retal                Sistema Metabólitos
                  Intestino                                      Fezes
                                biliar



 Intravenosa                                        Placenta


                                     Plasma           Feto
Intramuscular     Músculo

                                                   Glândulas    Leite, suor
     Tópica        Pele

                                       TECIDOS
                                    F + Receptor
    Inalação      Pulmão                                       Ar expirado
Fatores que influenciam a absorção
Propriedades químicas do fármaco

   Natureza química
   Lipossolubidade / hidrossolubilidade
   Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio
   Tamanho das partículas e formulação farmacêutica

Fatores fisiológicos

   pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção
   Área de superfície disponível para absorção
   Tempo de contato com a superfície de absorção
   Espessura da membrana
   Eliminação pré-sistêmica = metabolismo de primeira passagem

Fatores relacionados ao paciente

   Obesidade
   Idade
   Doenças
   Uso de outros medicamentos
Grau de ionização e pH do meio
     FÁRMACOS= ácidos e bases fracas




Moléculas ionizadas        Moléculas não-ionizadas


                            Lipossolúveis


                      Difusão pela membrana celular

                                                                      pKa
                                                      pH no qual 50% do fármaco está na forma
                                                       ionizada e 50% na forma não-ionizada


                                                         Equação de Henderson-Hasselbalch

                                                                 pH= pKa + log I I
                                                                  pH= pKa + log
                                                                                NI
                                                                                NI
Grau de ionização e pH do meio
Fluxo sanguíneo

 Grande                              Maior absorção




Pequeno
                                     Menor absorção




          choque, insuficiência cardíaca...
Superfície do trato gastrintestinal


                                 Esôfago

                               Absorção



Tempo de       Velocidade
esvaziamento   de dissolução
gástrico
                                             Intestino
                                              Intestino
 Duodeno



           Estômago
           Estômago
Efeito de primeira passagem
FARMACOCINÉTICA
•   Absorção
•   Distribuição
•   Redistribuição
•   Biotransformação
•   Eliminação
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
Fatores que influenciam a distribuição

  Fluxo sanguíneo
  Lipossolubilidade
  Ligação a proteínas plasmáticas




      albumina          glicoproteína α1-ácida


  Ligação tecidual
FARMACOCINÉTICA
                  Distribuição
Fluxo Sanguíneo
Fatores que influenciam a distribuição
FARMACOCINÉTICA
•   Absorção
•   Distribuição
•   Redistribuição
•   Biotransformação
•   Eliminação
Citocromo P450
Citocromo P450
Fase 1   Fase 2
METABOLISMO DAS DROGAS
Representação esquemática




Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em
um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou
hidrólise.   O     metabólito     resultante   pode    ser
farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais
ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são
conjugadas na sua forma original sem passarem por reações
da Fase I.
A indução enzimática:

 Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da
  droga
 Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos
 Aumenta a depuração plasmática da droga
 Diminui a meia-vida sérica da droga
 Diminui as concentrações séricas da droga livre e total
 Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos
  forem inativos.

Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma
 enzima

O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas
  drogas
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
    A estimulação da atividade das enzimas
microssomais por medicamentos e outras substâncias
representa importante problema clínico.

    Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes,
hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes
estimulam a sua própria biotransformação e a de outras
drogas.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição das enzimas microssomais:

• Diminui a velocidade de produção de metabólitos

• Diminui a depuração total

• Aumenta a meia vida da droga no soro

• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e
  total

• Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos
  forem inativos
Inibidores da biotransformação de drogas:

•   Exposição aguda ao etanol
•   Cloranfenicol e alguns outros antibióticos
•   Cimetidina
•   Dissulfiram
•   Propoxifeno

•   Enzimas que sofrem interferência de inibidores:
•   -    Colinesterases,
•   -    Monoaminooxidase (MAO),
•   -    Aldeído Desidrogenase,
•   -    Álcool Desidrogenase
•   -    Citocromo P450.
FARMACOCINÉTICA
•   Absorção
•   Distribuição
•   Redistribuição
•   Biotransformação
•   Eliminação
Eliminação

Rins    sistema hepatobiliar    pulmões


                                               Suor
                                              Saliva
                                             Lágrimas
                                               Leite

urina     bile/fezes           ar expirado
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

•   Clearance
•   Volume de distribuição
•   Half-life-Meia Vida-T1/2
•   Biodisponibilidade
Clearance

• Quantifica a ELIMINAÇÃO
• É o volume de fluido(plasma) que é
  depurado por unidade de tempo.
• Unidade (L/h, mL/min)
• Geralmente constante
Depuração

Depuração: eficácia do organismo na eliminação do fármaco.

                  Cl = taxa de eliminação
                               C

       Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros


                          Cl = dose
                               AUC
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

• Clearance
• Volume de distribuição e Half-life-Meia
  Vida-T1/2
• Biodisponibilidade
• Ligação as proteínas plasmáticas
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
Biodisponibilidade

Biodisponibilidade: fração do fármaco inalterada que alcança a
circulação sistêmica após ter sido administrada por qualquer via.


               Concentração plasmática
               Máxima (Cmax)

  Cp
(mg/ml)                                          Via intravenosa: F = 1
          Duração de Ação         AUC              Outras vias: F < 1
              Tempo de
              Cmax
             Tempo (horas)


                AUC: “area under the curve” – área sob a curva
Meia-vida (t1/2)

t1/2: tempo necessário para as concentrações plasmáticas ou
a quantidade de fármaco no corpo serem reduzidas em 50%.




                                          t1/2 = 0,693 x Vd
                                                     Cl
Bioequivalência




Bioequivalência: Taxa e extensão de biodisponibilidade do princípio
ativo em dois produtos não são significativamente diferentes em
condições adequadas de teste.
Eliminação

Rins    sistema hepatobiliar    pulmões


                                               Suor
                                              Saliva
                                             Lágrimas
                                               Leite

urina     bile/fezes           ar expirado
Excreção renal

      Arteríola                  Arteríola
      aferente                   eferente




Influxo pela      Filtração                              Capilares
   Artéria                                              peritubulares
    Renal
                              Reabsorção


                              Secreção




                  Excreção                     Plasma
                   urinária                  venoso renal
pH urinário X excreção renal
Características dos efeitos dos fármacos
Terapia de doses repetidas
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
Terapia de doses repetidas
     Teofilina Cp alvo=10 mg/ml


                                  672 mg, 24/24 h




                                   Infusão iv 28 mg/h

                                  224 mg, 8/8 h
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
Modelos de Compartimentos
         Modelo de uni compartimental




 bolus
                      C




             k            k1
Modelos de Compartimentos
         Modelo de uni compartimental




 bolus
                      C




             k            k1
Modelos de Compartimentos
         Modelo de uni compartimental




 bolus
                      C




             k            k1
Modelos de Compartimentos
                 Modelo de bicompartimental

bolus

                       CC                     CP




             k         k1
Modelos de Compartimentos
                 Modelo de bicompartimental

bolus

                       CC                     CP




             k         k1
Modelos de Compartimentos
                   Modelo de bicompartimental

infusão

                         CC                     CP




               k         k1
Modelos de Compartimentos
                   Modelo de bicompartimental

infusão

                         CC                     CP




               k         k1
Modelos de Compartimentos
                   Modelo de bicompartimental

infusão

                         CC                     CP




               k         k1
CONTEXTO-
      SENSITIVO

       HALF-TIME
= TEMPO DEPENDENTE DA
  ELIMINAÇÃO
3 compartimentos.




C2           C1          C3
C2                  C1                   C3




Quando infundimos uma droga no compartimento C1a
droga é removida desse compartmento por um processo
de eliminação e também por redistribuição.
C2                    C1                   C3




Com infusão contínua mais droga move-se para o
compartimento 2 e 3
Curta Duração




     C2                    C1     C3




Considere uma situação onde
nós asministramos uma droga
por um curto período de tempo
Quando nós pararmos de infundir a droga se move do
compartimento central por eliminação, mas também por
processo de redistribuição parea os compartimentos
periféricos 2 e 3




    C2                   C1                    C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
Infusão de Alfentanil por 10
         Minutos
           Concentração de 200ng por ml
200

150

100

50

  0
      10     30    50     70    90    110
Infusão de Alfentanil por 10
         Minutos
200        Leva 10 minutos para cair a
           concentração de 200 para 100ng
150        ou seja T1/2

100

50

  0
      10   30    50    70     90    110
Longa Duração




     C2
     C2                     C1                  C3



                                 A droga não moverá
Considere agora uma
                                 mais para os
situação em que a droga é
                                 compartimentos
infundida por um longo
                                 periféricos que já estão
periodo.
                                 saturados
Então quando desligamos a infusão a droga só é removida
por eliminação




     C2
     C2                    C1                   C3
C2
C2   C1   C3
C2
C2   C1   C3
C2
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
Infusão de Alfentanil por 100
          Minutos
200

150

100

 50

  0
   100   150   200   250   300   350
Infusão de Alfentanil por 100
          Minutos
200       40 minutos.

150

100

 50

  0
   100   150   200      250   300   350
Infusão de Alfentanil por 10 e
        100 Minutos
200

150

100

 50

  0
   100   150   200   250   300   350
Infusão de Alfentanil por 10 e
        100 Minutos
200

150

100

 50

  0
   100   150   200   250   300   350
Longa Duração - Rápido Clearance




C2
C2             C1            C3
A droga é rapidamente metabolizada




C2
C2                   C1                   C3
C2
C2   C1   C3
C2
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
C2   C1   C3
Infusão de Remifentanil por
       100 Minutos
  10       concentração de 10ng per ml por for
          100 minutos



   5




   0
   100   105   110     115    120
Infusão de Remifentanil por
       100 Minutos
  10
               Leva poucos minutos
               para cair a metade de
               sua concentração

   5




   0
   100   105     110     115    120
ALFENTANIL /
200
          REMIFENTANIL             10

150

100                                5

 50

  0                                 0
   100   150   200   250   300   350
ALFENTANIL /
200
          REMIFENTANIL             10

150

100                                5

 50

  0                                 0
   100   150   200   250   300   350
ALFENTANIL /
200
          REMIFENTANIL             10

150

100                                5

 50

  0                                 0
   100   150   200   250   300   350
CONTEXTO-SENSITIVO
                                     HALF TIMES
                     300
CT half time (min)



                                                    fentanil
                     250

                     200
                                                                   tiopental
                     150

                     100
                                                        alfentanil
                     50                                                 propofol
                      0                                            remifentanil
                           0   0.5   1      2   3   4     5    6     7   8     9
                                         duração da infusão (hr)
CONTEXTO-SENSITIVO
                     200
                     180
                                     HALF TIMES
                                            tiopental
CT half time (min)


                     160
                     140
                     120
                     100
                      80
                      60
                      40
                                                                 propofol
                      20
                       0
                           0   0.5    1      2   3   4   5   6      7   8   9
                                          duração da infusão (hr)
Drug Receptors and
         Pharmacodynamics
     (how drugs work on the body)


The action of a drug on the body,
 including receptor interactions,
 dose-response phenomena, and
 mechanisms of therapeutic and
 toxic action.
Farmacodinâmica
 Estudo dos processos bioquímicos e
  fisiológicos subjacentes à ação das
                 drogas
      Droga faz com o organismo
– Mecanismo de ação da droga
  • Interacção Droga - receptor
– Eficácia
– Perfil de segurança
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
Ações da Droga
   A maioria das drogas ligam-se a
        receptores celulares

– Iniciam reações bioquímicas
– Efeito farmacológico é devido a alteração de
  um processo fisiológico intrínseco e não a
  criação de um novo processo.
Receptores das Drogas
• Proteínas ou glicoproteínas

  – Presentes na superfície
    celular, em uma organela
    dentro da célula ou no
    citoplasma
Ação das drogas
• Ação ocorre quando a droga se liga ao
  receptor e a ação pode ser:
  – Canal iónico (aberto ou fechado)
  – Segundo mensageiro é activado
    • cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
    • Inicia uma série de reações químicas
  – Normal função celular é fisicamente inibida
  – Função Celular é “ligada”
AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA


AFINIDADE
       É a propriedade que retrata a facilidade encontrada
pelo fármaco em se ligar ao receptor.

                             F+R   K1     FR
                                   K-1
            100
% lig. ao                            Lei de ação das massas
receptor    50

                             Kd


                  Log [F ]               ⇓ Kd ⇒ ⇑ afinidade
EFICÁCIA = ATIVIDADE INTRÍNSICA

      É a propriedade que o fármaco tem de após
se ligar ao receptor determinar nele as alterações
necessárias à sua ativação e ao efeito.



                Agonista Total = 1

                Agonista parcial < 1
POTÊNCIA

      Dose necessária para produzir um determinado
efeito. Intimamente relacionada com a afinidade.

             ⇑ Afinidade ⇒ ⇑ Potência




                                           ACh – Acetilcolina
                                           PCh – propionilcolina
CONCEITOS
• Agonista
  – Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por
    ligação a receptores da membrana plasmática ou
    receptores intracelulares
• Agonista Parcial
  – Uma droga que não produz o efeito máximo
    mesmo quando todos os receptores estão
    ocupados
• Agonista inverso: reduz a atividade constitutiva
  do receptor (eficácia negativa)
...
• Antagonistas
  – Inibem ou bloqueiam respostas causadas
    pelos agonistas
• Antagonista Competitivo
  – Compete com um agonista para os
    receptores
  – Altas doses de um agonista podem
    geralmente sobrepor-se ao antagonista
Receptores das Drogas
• Antagonista Não Competitivo
  – Liga-se a um local diferente do domínio de
    ligação do agonista
  – Induz uma mudança de conformação no
    receptor, de modo que o agonista não
    “reconhece” mais o seu local de ligação.
  – Altas doses do agonista não se sobrepõem
    ao antagonista nesta situação
• Antagonista Irreversível
  – Liga-se permanentemente ao local de ligação
    do receptor, portanto não consegue ser
    ultrapassado pelo agonista
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
Antagonistas
• Competitivo reversível e irreversível
Antagonistas
• Não competitivo
Interação farmacodinâmica:
• Sinergismo: é um tipo de resposta
 farmacológica obtida a partir da
 associação de dois ou mais
 medicamentos, cuja resultante é maior do
 que simples soma dos efeitos isolados de
 cada um deles.
35




               30                 TRAMADOL 20mg/Kg
                                  MAPROTILINA 20mg/Kg
                                  TRAMADOL 10mg/Kg+MAPROTILINE 10 mg/Kg


               25
 Lantence(s)




               20




               15




               10




                5
                    0   5    30        60          90         120


                            Time(min)
                        Hot plate im mice
ARLOS D A BERSOT,MD,PhD.
OBERTO TAKASHI SUDO, MD,PhD
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
Interação farmacodinâmica:
– Aditivo: os fármacos apresentam o mesmo
  mecanismo de ação;
  Ex: AAS + Diclofenaco Sódico ( Bloqueio enzimático
  da ciclooxigenase)
– Somatório: os fármacos agem por diferentes modos;
  Ex: Meperidina + Cetoprofeno (Bloqueio receptores
  opiódes x Bloqueio enzimático da COX).
– Potencialização: fármacos que atuam em diferentes
  receptores ;
  Ex: Codeína + Imipramina (Bloqueio receptores
  opióides x Ativação do sistema descendente
  serotoninérgico e bloqueio de recaptação das
  encefalinas)
Definições importantes

• Concentração Efetiva 50% (ED50)
  – Concentração da droga que induz um efeito
    clínico específico em 50% de indivíduos


• Dose Letal 50% (LD50)
  – Concentração da droga que induz morte em
    50% de indivíduos
Definições importantes

• Índice Terapêutico
  – Medida de segurança de uma droga
  – Calculado: LD50/ED50


• Margem de Segurança
  – Margem (≠) entre as doses terapêutica e letal
    de uma droga
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Pharmacokinetics and pharmacodynamics

  • 1. FARMACOLOGIA GERAL Carlos Darcy Alves Bersot Título Superior em Anestesiologia-SBA Responsável pelo CET-Hospital Federal da Lagoa-SUS Médico Anestesiologista do Hospital Pedro Ernesto-UERJ
  • 2. FARMACOCINÉTICA What the body does to the drug? The dose-concetration relationship
  • 3. FARMACODINÂMICA What the drug does to the body? The concetration-efect relationship
  • 5. FARMACOCINÉTICA • Absorção • Distribuição • Redistribuição • Biotransformação • Eliminação
  • 6. ABSORÇÃO: • Passagem do fármaco do seu local de administração até a corrente sangüínea.
  • 7. Vias de administração Sistema porta Ríns Fígado Urina Oral / retal Sistema Metabólitos Intestino Fezes biliar Intravenosa Placenta Plasma Feto Intramuscular Músculo Glândulas Leite, suor Tópica Pele TECIDOS F + Receptor Inalação Pulmão Ar expirado
  • 8. Fatores que influenciam a absorção Propriedades químicas do fármaco  Natureza química  Lipossolubidade / hidrossolubilidade  Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio  Tamanho das partículas e formulação farmacêutica Fatores fisiológicos  pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção  Área de superfície disponível para absorção  Tempo de contato com a superfície de absorção  Espessura da membrana  Eliminação pré-sistêmica = metabolismo de primeira passagem Fatores relacionados ao paciente  Obesidade  Idade  Doenças  Uso de outros medicamentos
  • 9. Grau de ionização e pH do meio FÁRMACOS= ácidos e bases fracas Moléculas ionizadas Moléculas não-ionizadas Lipossolúveis Difusão pela membrana celular pKa pH no qual 50% do fármaco está na forma ionizada e 50% na forma não-ionizada Equação de Henderson-Hasselbalch pH= pKa + log I I pH= pKa + log NI NI
  • 10. Grau de ionização e pH do meio
  • 11. Fluxo sanguíneo Grande Maior absorção Pequeno Menor absorção choque, insuficiência cardíaca...
  • 12. Superfície do trato gastrintestinal Esôfago Absorção Tempo de Velocidade esvaziamento de dissolução gástrico Intestino Intestino Duodeno Estômago Estômago
  • 13. Efeito de primeira passagem
  • 14. FARMACOCINÉTICA • Absorção • Distribuição • Redistribuição • Biotransformação • Eliminação
  • 16. Fatores que influenciam a distribuição  Fluxo sanguíneo  Lipossolubilidade  Ligação a proteínas plasmáticas albumina glicoproteína α1-ácida  Ligação tecidual
  • 17. FARMACOCINÉTICA Distribuição Fluxo Sanguíneo
  • 18. Fatores que influenciam a distribuição
  • 19. FARMACOCINÉTICA • Absorção • Distribuição • Redistribuição • Biotransformação • Eliminação
  • 22. Fase 1 Fase 2
  • 23. METABOLISMO DAS DROGAS Representação esquemática Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por reações da Fase I.
  • 24. A indução enzimática:  Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga  Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos  Aumenta a depuração plasmática da droga  Diminui a meia-vida sérica da droga  Diminui as concentrações séricas da droga livre e total  Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas
  • 25. INDUÇÃO ENZIMÁTICA A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico. Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
  • 26. INIBIÇÃO ENZIMÁTICA A inibição das enzimas microssomais: • Diminui a velocidade de produção de metabólitos • Diminui a depuração total • Aumenta a meia vida da droga no soro • Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total • Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
  • 27. Inibidores da biotransformação de drogas: • Exposição aguda ao etanol • Cloranfenicol e alguns outros antibióticos • Cimetidina • Dissulfiram • Propoxifeno • Enzimas que sofrem interferência de inibidores: • - Colinesterases, • - Monoaminooxidase (MAO), • - Aldeído Desidrogenase, • - Álcool Desidrogenase • - Citocromo P450.
  • 28. FARMACOCINÉTICA • Absorção • Distribuição • Redistribuição • Biotransformação • Eliminação
  • 29. Eliminação Rins sistema hepatobiliar pulmões Suor Saliva Lágrimas Leite urina bile/fezes ar expirado
  • 30. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS • Clearance • Volume de distribuição • Half-life-Meia Vida-T1/2 • Biodisponibilidade
  • 31. Clearance • Quantifica a ELIMINAÇÃO • É o volume de fluido(plasma) que é depurado por unidade de tempo. • Unidade (L/h, mL/min) • Geralmente constante
  • 32. Depuração Depuração: eficácia do organismo na eliminação do fármaco. Cl = taxa de eliminação C Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros Cl = dose AUC
  • 33. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS • Clearance • Volume de distribuição e Half-life-Meia Vida-T1/2 • Biodisponibilidade • Ligação as proteínas plasmáticas
  • 35. Biodisponibilidade Biodisponibilidade: fração do fármaco inalterada que alcança a circulação sistêmica após ter sido administrada por qualquer via. Concentração plasmática Máxima (Cmax) Cp (mg/ml) Via intravenosa: F = 1 Duração de Ação AUC Outras vias: F < 1 Tempo de Cmax Tempo (horas) AUC: “area under the curve” – área sob a curva
  • 36. Meia-vida (t1/2) t1/2: tempo necessário para as concentrações plasmáticas ou a quantidade de fármaco no corpo serem reduzidas em 50%. t1/2 = 0,693 x Vd Cl
  • 37. Bioequivalência Bioequivalência: Taxa e extensão de biodisponibilidade do princípio ativo em dois produtos não são significativamente diferentes em condições adequadas de teste.
  • 38. Eliminação Rins sistema hepatobiliar pulmões Suor Saliva Lágrimas Leite urina bile/fezes ar expirado
  • 39. Excreção renal Arteríola Arteríola aferente eferente Influxo pela Filtração Capilares Artéria peritubulares Renal Reabsorção Secreção Excreção Plasma urinária venoso renal
  • 40. pH urinário X excreção renal
  • 42. Terapia de doses repetidas
  • 44. Terapia de doses repetidas Teofilina Cp alvo=10 mg/ml 672 mg, 24/24 h Infusão iv 28 mg/h 224 mg, 8/8 h
  • 47. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
  • 48. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
  • 49. Modelos de Compartimentos Modelo de uni compartimental bolus C k k1
  • 50. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimental bolus CC CP k k1
  • 51. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimental bolus CC CP k k1
  • 52. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimental infusão CC CP k k1
  • 53. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimental infusão CC CP k k1
  • 54. Modelos de Compartimentos Modelo de bicompartimental infusão CC CP k k1
  • 55. CONTEXTO- SENSITIVO HALF-TIME = TEMPO DEPENDENTE DA ELIMINAÇÃO
  • 57. C2 C1 C3 Quando infundimos uma droga no compartimento C1a droga é removida desse compartmento por um processo de eliminação e também por redistribuição.
  • 58. C2 C1 C3 Com infusão contínua mais droga move-se para o compartimento 2 e 3
  • 59. Curta Duração C2 C1 C3 Considere uma situação onde nós asministramos uma droga por um curto período de tempo
  • 60. Quando nós pararmos de infundir a droga se move do compartimento central por eliminação, mas também por processo de redistribuição parea os compartimentos periféricos 2 e 3 C2 C1 C3
  • 61. C2 C1 C3
  • 62. C2 C1 C3
  • 63. C2 C1 C3
  • 64. C2 C1 C3
  • 65. C2 C1 C3
  • 66. Infusão de Alfentanil por 10 Minutos Concentração de 200ng por ml 200 150 100 50 0 10 30 50 70 90 110
  • 67. Infusão de Alfentanil por 10 Minutos 200 Leva 10 minutos para cair a concentração de 200 para 100ng 150 ou seja T1/2 100 50 0 10 30 50 70 90 110
  • 68. Longa Duração C2 C2 C1 C3 A droga não moverá Considere agora uma mais para os situação em que a droga é compartimentos infundida por um longo periféricos que já estão periodo. saturados
  • 69. Então quando desligamos a infusão a droga só é removida por eliminação C2 C2 C1 C3
  • 70. C2 C2 C1 C3
  • 71. C2 C2 C1 C3
  • 72. C2 C2 C1 C3
  • 73. C2 C1 C3
  • 74. C2 C1 C3
  • 75. Infusão de Alfentanil por 100 Minutos 200 150 100 50 0 100 150 200 250 300 350
  • 76. Infusão de Alfentanil por 100 Minutos 200 40 minutos. 150 100 50 0 100 150 200 250 300 350
  • 77. Infusão de Alfentanil por 10 e 100 Minutos 200 150 100 50 0 100 150 200 250 300 350
  • 78. Infusão de Alfentanil por 10 e 100 Minutos 200 150 100 50 0 100 150 200 250 300 350
  • 79. Longa Duração - Rápido Clearance C2 C2 C1 C3
  • 80. A droga é rapidamente metabolizada C2 C2 C1 C3
  • 81. C2 C2 C1 C3
  • 82. C2 C2 C1 C3
  • 83. C2 C1 C3
  • 84. C2 C1 C3
  • 85. C2 C1 C3
  • 86. C2 C1 C3
  • 87. C2 C1 C3
  • 88. C2 C1 C3
  • 89. Infusão de Remifentanil por 100 Minutos 10 concentração de 10ng per ml por for 100 minutos 5 0 100 105 110 115 120
  • 90. Infusão de Remifentanil por 100 Minutos 10 Leva poucos minutos para cair a metade de sua concentração 5 0 100 105 110 115 120
  • 91. ALFENTANIL / 200 REMIFENTANIL 10 150 100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
  • 92. ALFENTANIL / 200 REMIFENTANIL 10 150 100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
  • 93. ALFENTANIL / 200 REMIFENTANIL 10 150 100 5 50 0 0 100 150 200 250 300 350
  • 94. CONTEXTO-SENSITIVO HALF TIMES 300 CT half time (min) fentanil 250 200 tiopental 150 100 alfentanil 50 propofol 0 remifentanil 0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 duração da infusão (hr)
  • 95. CONTEXTO-SENSITIVO 200 180 HALF TIMES tiopental CT half time (min) 160 140 120 100 80 60 40 propofol 20 0 0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 duração da infusão (hr)
  • 96. Drug Receptors and Pharmacodynamics (how drugs work on the body) The action of a drug on the body, including receptor interactions, dose-response phenomena, and mechanisms of therapeutic and toxic action.
  • 97. Farmacodinâmica Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à ação das drogas Droga faz com o organismo – Mecanismo de ação da droga • Interacção Droga - receptor – Eficácia – Perfil de segurança
  • 99. Ações da Droga A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares – Iniciam reações bioquímicas – Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.
  • 100. Receptores das Drogas • Proteínas ou glicoproteínas – Presentes na superfície celular, em uma organela dentro da célula ou no citoplasma
  • 101. Ação das drogas • Ação ocorre quando a droga se liga ao receptor e a ação pode ser: – Canal iónico (aberto ou fechado) – Segundo mensageiro é activado • cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc. • Inicia uma série de reações químicas – Normal função celular é fisicamente inibida – Função Celular é “ligada”
  • 102. AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA AFINIDADE É a propriedade que retrata a facilidade encontrada pelo fármaco em se ligar ao receptor. F+R K1 FR K-1 100 % lig. ao Lei de ação das massas receptor 50 Kd Log [F ] ⇓ Kd ⇒ ⇑ afinidade
  • 103. EFICÁCIA = ATIVIDADE INTRÍNSICA É a propriedade que o fármaco tem de após se ligar ao receptor determinar nele as alterações necessárias à sua ativação e ao efeito. Agonista Total = 1 Agonista parcial < 1
  • 104. POTÊNCIA Dose necessária para produzir um determinado efeito. Intimamente relacionada com a afinidade. ⇑ Afinidade ⇒ ⇑ Potência ACh – Acetilcolina PCh – propionilcolina
  • 105. CONCEITOS • Agonista – Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares • Agonista Parcial – Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados • Agonista inverso: reduz a atividade constitutiva do receptor (eficácia negativa)
  • 106. ... • Antagonistas – Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas • Antagonista Competitivo – Compete com um agonista para os receptores – Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista
  • 107. Receptores das Drogas • Antagonista Não Competitivo – Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista – Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação. – Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação
  • 108. • Antagonista Irreversível – Liga-se permanentemente ao local de ligação do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista
  • 112. Interação farmacodinâmica: • Sinergismo: é um tipo de resposta farmacológica obtida a partir da associação de dois ou mais medicamentos, cuja resultante é maior do que simples soma dos efeitos isolados de cada um deles.
  • 113. 35 30 TRAMADOL 20mg/Kg MAPROTILINA 20mg/Kg TRAMADOL 10mg/Kg+MAPROTILINE 10 mg/Kg 25 Lantence(s) 20 15 10 5 0 5 30 60 90 120 Time(min) Hot plate im mice ARLOS D A BERSOT,MD,PhD. OBERTO TAKASHI SUDO, MD,PhD
  • 115. Interação farmacodinâmica: – Aditivo: os fármacos apresentam o mesmo mecanismo de ação; Ex: AAS + Diclofenaco Sódico ( Bloqueio enzimático da ciclooxigenase) – Somatório: os fármacos agem por diferentes modos; Ex: Meperidina + Cetoprofeno (Bloqueio receptores opiódes x Bloqueio enzimático da COX). – Potencialização: fármacos que atuam em diferentes receptores ; Ex: Codeína + Imipramina (Bloqueio receptores opióides x Ativação do sistema descendente serotoninérgico e bloqueio de recaptação das encefalinas)
  • 116. Definições importantes • Concentração Efetiva 50% (ED50) – Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos • Dose Letal 50% (LD50) – Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos
  • 117. Definições importantes • Índice Terapêutico – Medida de segurança de uma droga – Calculado: LD50/ED50 • Margem de Segurança – Margem (≠) entre as doses terapêutica e letal de uma droga

Notas del editor

  1. This presentation considers the topic of context-sensitive half-time. This means that the elimination of a drug will depend on how long it has been infused. And so context-sensitive half-time really means the time dependant elimination of a drug. The slides in this sequence move automatically and do not require you to press a key.
  2. If we imagine a 3 compartment model and we infuse a drug to achieve a certain concentration within the blood, and therefore within compartment one. As we infuse the drug the drug will be removed from compartment one by the processes of elimination and also redistribution into compartments 2 and 3.
  3. If we imagine a 3 compartment model and we infuse a drug to achieve a certain concentration within the blood, and therefore within compartment one. As we infuse the drug the drug will be removed from compartment one by the processes of elimination and also redistribution into compartments 2 and 3.
  4. As the infusion continues more drug will move into compartments 2 &amp; 3
  5. Let us consider the situation where we infuse the drug only for a short duration of time
  6. When we switch the drug off the drug will be removed from the central compartment by the process of elimination but also by redistribution to the peripheral compartments C2 and C3 drug will therefore move into these compartments as the time passes.
  7. If we infuse alfentanil for example to achieve a blood concentration of 200ug per ml and switch of the infusion after 10 minutes then the time taken for the concentration to half is shown in the next slide
  8. It takes about 10 minutes for the concentration to decrease from 200 - 100 ug per ml
  9. Let us know consider the situation where we have infused the drug for a long duration of time. Drug has now moved into the peripheral compartments C2 &amp; C3
  10. When we switch the infusion off drug is removed from the centre compartment now only by elimination. There is no redistribution of the drug from the central to the peripheral compartments, and indeed drug is now able to return from the peripheral compartments, which increases the load in compartment one.
  11. The effect of this is to slow the elimination of drug from compartment one following a prolonged infusion
  12. If we now graph the results of that long duration of infusion where we infused alfentanil at a blood concentration of 200 ug per ml but this time we infused it for not 10 but for 100 minutes.
  13. The time taken to half the concentration has now increased to about 40 minutes.
  14. We can see clearly therefore that if we infuse alfentanil for 10 minutes or for 100 minutes the time taken to half the concentration will be markedly different.
  15. With the short duration, the concentration is halved in about 10 minutes whereas with the long duration, it will now take about 40 minutes for the concentration to decrease exactly the same amount.
  16. If we have a drug which has a rapid clearance like remifentanil and infuse it for a long duration again drug will move into the peripheral compartments. If we switch off the infusion
  17. then the drug is removed solely by the process of elimination
  18. However, in this example the elimination rate is so rapid that it really does not matter that drug comes back from the peripheral compartments. The metabolic rate is so high it can easily deal with drug returning.
  19. The context-sensitive half-time is the time required to half the concentration by 50% The decrement time is the time required to decrease the concentration by a different value for example 25 % or 75 % Decrement times may be of more value clinically because it is rare that we wish to reduce the concentration by precisely by 50% however to overall concept is exactly the same and this understanding gives us a better insight into how to select and how to use the drugs administer in Intravenously Anaesthesia
  20. If we graph the changes in blood concentration for remifentanil we can see that remifentanil has been infused to achieve a blood concentration for 10ug per ml and it has been infused for 100 minutes
  21. The time taken for the concentration of remifentanil to half is about 3-4 minutes.
  22. We can therefore see if we infuse alfentanil to a target of 200ug per ml but the duration is 100 minutes of infusion it will take about 40 min for the concentration to half. Infusing alfentanil to the same blood concentration but for only for 10 minutes will allow the concentration to half in about 10 min. Whereas with the remifentanil if we infuse it for 100 minutes it will still only take a few minutes for the concentration to half.
  23. We can therefore see if we infuse alfentanil to a target of 200ug per ml but the duration is 100 minutes of infusion it will take about 40 min for the concentration to half. Infusing alfentanil to the same blood concentration but for only for 10 minutes will allow the concentration to half in about 10 min. Whereas with the remifentanil if we infuse it for 100 minutes it will still only take a few minutes for the concentration to half.
  24. We can therefore see if we infuse alfentanil to a target of 200ug per ml but the duration is 100 minutes of infusion it will take about 40 min for the concentration to half. Infusing alfentanil to the same blood concentration but for only for 10 minutes will allow the concentration to half in about 10 min. Whereas with the remifentanil if we infuse it for 100 minutes it will still only take a few minutes for the concentration to half.
  25. If we now consider remifentanil we see that it has a very low context-sensitive half-time indeed it is context-insensitive this means that even though we infuse remifentanil for a prolonged period of time it still takes only a few minutes for the concentration to be halved. Remifentanil therefore can be thought of context-insensitive and indeed alfentanil after infusing for about 3 hours is also context-insensitive In that no matter for how much longer we infuse alfentanil it will always take the same time for the concentration to half.
  26. This understanding of the context-sensitive half-time helps us to explain why propofol is a better drug than thyopent for Total Intravenous Anaesthesia We can see that if we infuse propofol for 6 hours then it will take about 30-35min for the concentration of propofol to half, in contrast if we infuse thiopentone for 6 hours then it takes over two and a half hours for thiopentone concentration to half. This really make thiopentone not a useful drug to reduce hypnosis for a long period of time and this is why propofol is now the standard hypnotic that we use for Total Intravenous Anaesthesia