Respuesta inmune virus bacterias

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Respuesta inmune virus bacterias

  1. 1. Virus• Son parásitos intracelulares obligados que utilizan metabolismo y reproducción del huésped.• Poseen una sola hebra de ADN ó ARN y una envoltura proteica que rodea el ácido nucleico.• Son metabólicamente inertes y carecen de maquinaría para generar energía o sintetizar moléculas.
  2. 2. • Viroides: infectan vegetales• Priones: pro’teínas infecciosas asociadas con enfermedades neuridegenerativas.
  3. 3. Características Virus Otros m.o.Tamaño Generalmente<<200 Generalmente > 200 nm nmÁcido nucleico ADN ó ARN ADN y ARNCubierta externa Simple y proteica Pared y membrana celular complejasReproducción Requiere huésped Generalmente independienteMetabolismo Utiliza maquinaría Posee su propia metabólica del maquinaría huésped metabólicaCultivo No puede ser Usualmente pueden cultivado en medios ser cultivados en libres de células medio sin células
  4. 4. Comparación de tamaños de virus y bacteria Fuente: Lim, 1998. Microbiology. Ed. McGraw-Hill, Estados Unidos.
  5. 5. Estructura• Ácido nucleico “desnudo” es susceptible a ser degradado por nucleasas en la naturaleza, por lo que están rodeados de una envoltura proteica, CAPSIDE.• Cápside esta compuesto de subunidades proteicas llamadas CAPSOMEROS.• Cápside junto con ácido nucleico se conoce como NUCLEOCAPSIDE.
  6. 6. Tipos de InfecciónAGUDA• Duración: Días• Interacción inmunológica: Respuesta del sistema inmune, elimina la infección.• Ejemplos: catarro común, poliomielitis.
  7. 7. Tipos de InfecciónLATENTE• Duración: Infección aguda y recurrente.• Interacción inmunológica: Existe respuesta, pero es ineficaz para prevenir las recaídas. La inmuno-supresión condiciona las recaídas.• Ejemplos: Herpes simplex.
  8. 8. Tipos de InfecciónCRONICA Duración: Variable. Interacción inmunológica: El virus persiste y se recupera. La respuesta inmune no influye en el patrón de la enfermedad. Ejemplos: Rubeola, Hepatitis B, otros.
  9. 9. Tipos de InfecciónLENTA Duración: Meses a años Interacción inmunológica: Desarrollo de la enfermedad inexorable, no afectado por la respuesta inmune. Curso fatal. Presencia de priones. Ejemplo: Kuru, Creutzfeld-Jacob, otros.
  10. 10. Relaciones entre Células y Virus Algunos virus no dañan funciones vitales dela célula, pasan desapercibidos y no despiertanuna respuesta inmune efectiva. Tienen un efecto sutil, persistente, alterandouna función especializada de la célula, noesencial para su supervivencia, pero sí para elorganismo.Ejemplo: LCMV (virus de la coriomeningitis linfocítica)
  11. 11. Naturaleza de la reacción virus- hospedero• Parámetros virales: Citopatogenicidad, cinética,tropismo celular y tisular, susceptibilidad a otrosmecanismos de resistencia (IFNs).• Variables del sistema inmune: Especificidad,cinética, duración de inmunidad humoral ycelular.• Mecanismos efectores no específicos:complemento, interleucinas y fagocitos.
  12. 12. Factores en la Patogenicidad Viral en Infecciones Crónicas • Composición genómica del virus • Estrategias de replicación • Inducción de respuestas de inmunidad innata • Sensibilidad a los mecanismos de la inmunidad innata • Mecanismos de escape viral a la inmunidad adaptativa
  13. 13. Restricción MHC El reconocimiento por células T estárestringido por el MHC del individuo quees un grupo de genes extremadamentepolimórficos.Existe restricción MHC I y MHC II.
  14. 14. Respuesta inmune innata• La vía de entrada de los virus es a través de las mucosas aunque también pueden penetrar por picaduras de insectos y de jeringas hipodérmicas.• Una vez se establecen, se activan los primeros mecanismos de defensa inespecíficos: – el interferón, las celulas asesinas naturales (NK) y macrofagos.
  15. 15. • La entrada por la vía hemática, generalmente va a dirigir al virus hacia el bazo, donde las células T, B y presentadoras de antígeno (APC) están listas para iniciar la respuesta inmune.• En las rutas periféricas mas comunes. los virus encuentran células dendríticas (APC) que migran a tejidos periféricos donde esperan las señales de peligro derivadas de infecciones, de citocinas inducidas por los virus por la interacción de proteinas virales con recptores Toll o por activación de la proteina-cinasa por RNA viral de doble cadena.• Estas células dendríticas con antígeno, expresan el receptor de quimocinas CCRT y migran hacia los ganglios linfáticos donde encuentran a las células T y B, iniciándose la respuesta.
  16. 16. • La infección viral en cualquier célula, típicamente conduce a la secreción de interferones (IFN). Estos IFNs protegen a las células, en el medio local porque inducen enzimas que inhiben la replicación viral.
  17. 17. Los Interferones (IFNs)• Proteínas capaces de interactuar con células no infectadas y producir un estado “antiviral”, estimulando la síntesis de proteínas que interfieren con la transcripción y la traducción del RNA viral. Su producción se debe a la infección viral y a otros estímulos.• Induce el aumento en la expresión de CMH I y II• Gran estimulante de macrófagos y NK
  18. 18. • Existen IFNs (tipo I) α y β y γ procedentes de todas las células nucleadas, infectadas por virus.• El IFN I se produce principalmente por las células:precursor células dendríticas/ células productoras IFN tipo I “profesionales”.
  19. 19. Resistencia a Infección ViralLa resistencia a la mayoría de los virus requiere de lainducción de interferón tipo I, p.ej. la influenza.La replicación viral y la lisis celular durante lainfección conducen a la inducción de citocinasinflamatorias: IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18, TNF, e IFN-gamma, y de quimiocinas que reclutan célulasefectoras mieloides y linfoides.Es probable que muchos de los síntomas de lainfluenza sean debidos a los efectosinmunopatológicos mediados por la respuestainflamatoria del hospedero.
  20. 20. Interferon γ (IFNγ) El interferón γ se produce en células T,NK, por exposición a antígenos específicos yactiva monocitos y macrófagos, mejorandosu habilidad para procesar y presentarantígenos.antígenos. El IFNγ activa las células NK y las células IFNefectoras de ADCC dando origen a lossíntomas:síntomas: fiebre, malestar y mialgia. mialgia. antivirales. El TNF también tiene efectos antivirales.
  21. 21. Complemento• Puede dañar la cubierta de los Viriones, proceso que se denomina virólisis . Algunos Virus activan directamente las vías clásica y alterna del complemento.• Sin embargo, se cree que el complemento no tiene los principales mecanismos de defensa frente a los virus.• Déficit del complemento no muestra una predisposición a infecciones viricas graves .
  22. 22. Inmunidad humoral• Está mediada por anticuerpos los que son producidos y liberados a la sangre por células plasmáticas que derivan a su vez de linfocitos B. – Estos anticuerpos reconocen determinantes conformacionales en proteínas, carbohidratos o antígenos particulados (como virus y bacterias) en las membranas de las mucosas y en la sangre. Sin embargo, habitualmente no pueden penetrar en tejido sólido, con la excepción de las lesiones – La inmunidad celular está mediada por células T, que se diferencian en el timo para expresar receptores de T que son específicos para pequeños péptidos presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
  23. 23. Anticuerpos en la respuesta antiviral• En modelos murinos:Las células secretoras de anticuerpos IgM aparecen en bazo, 3 o 4 días después de la infección sistémica.• Hay un “switch” de IgM a IgG en 4 a 5 días. Las concentraciones de IgG tienen un pico a los15 días, en otros, a los 21 días.• El tiempo de aparición de anticuerpos con actividad neutralizante varía en diferentes infecciones, de una semana a varios meses, tanto en humanos como en ratones. Lo anterior en virus murinos como LCMV, rotavirus, influenza y en humanos, fiebre amarila.
  24. 24. Células que intervienen en la Respuesta a Virus• Aunque la participación de las célulasLT cooperadoras (TCD4+)es fundamental, las células directamente involucradas en la respuesta anti virus son los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL, CD8+) y las células asesinas naturales (NK), las otras células también participan.• Ambas células efectoras, reconocen los cambios en la superficie celular (de manera diferente cada una) que reflejan una invasión por virus.• Los péptidos derivados de proteínas internas, de componentes de la célula o de un virus que infecta las células se presentan generalmente por moléculas del MHC clase I y se reconocen por células T CD8+, las que pueden destruir las células infectadas por citotoxicidad o pueden liberar citocinas o ambos
  25. 25. Células que intervienen en la Respuesta a Virus Las células T CD8+ se activan en larespuesta aguda ante virus inductores. El efecto protector de la inmunidadcelular vs virus líticos, puede operar comoconsecuencia de citocinas o granzimas,secretadas localmente y que dañan al viruslibre. Las células T CD4+ pueden destruir viruslíticos, aún en ausencia de T CD8+, aunqueno así con virus no líticos.
  26. 26. Células NK y Virus• Las células NK son importantes factores en la inmunidad innata antiviral,• IFNs alfa y beta y otras citocinas regulan la respuesta de NK :citotoxicidad,prolifera- ción y producción de gamma IFN.• Ciertas infecciones virales inducen a IL-12 a modular producción de IFN gamma por NK y a mecanismos antivirales.
  27. 27. • Los péptidos derivados de proteínas fagocitadas originarias del huésped o de un agente infeccioso, se digieren y se presentan por moléculas MHC clase II.• Estos péptidos son reconocidos por células T cooperadoras CD4+, liberadoras de citocinas, que generalmente no son líticas. Debido a esta restricción en el reconocimiento, las células T monitorean sólo alteraciones asociadas a las células. Esta característica junto con su capacidad para recircular y después de activadas emigrar a órganos periféricos, convierte a las células T en las células idóneas para la supervisión de la integridad celular en los tejidos sólidos.• El reconocimiento específico del antígeno por anticuerpos y por células T generalmente da comienzo a mecanismos efectores muy poderosos que controlan y eliminan a los agentes infecciosos por activación de complemento, por reclutamiento de células inflamatorias, por fagocitosis, por destrucción celular y por interferencia con las funciones celulares.
  28. 28. Fases de la Respuesta Inmune e Infección ViralInmediata:Inmediata:Innata, NK, Ausencia receptoresinespecífica, memoinespecífica, sin memoria celulares. celulares. h).(menos de 4 h).Temprana:Temprana: Inespecífica, Inespecífica, especinducible, sin memoria Interferones (IFN) α, β; (IFN h). (4 a 96 h). IFN NK activadas por IFN gamma. gamma.Tardía:Específica,Tardía:Específica,inducible, con memoria, Anticuerpos específicoscélulas T específicas (más Células Tde 96 h). h). Linfocitos T citotóxicos.
  29. 29. Resistencia a virus citopáticos• Virus citopáticos lesionan la célula directamente por alterar la síntesis proteica y la función celular, las infecciones en este caso son “líticas”.• Se produce por interleucinas antivirales solubles que alteran replicación del virus, convirtiendo a las células en resistentes al daño viral.
  30. 30. Resistencia a Virus No citopáticos• Los virus no citopáticos son interceptados por las CTL CD8+ que destruyen las células del hospedero infectadas, antes de que liberen su progenie; este mecanismo también libera antígenos virales que inducen a las células T cooperadoras y a la respuesta de anticuerpos.• Como la respuesta protectora de las CTL causa daño a las células del hospedero infectadas, el balance entre la dispersión viral y la cinética de esta respuesta, determina si la protección inmune, esto es, la eliminación del virus, o la inmunopatología, sean los fenómenos predominantes.
  31. 31. • Los anticuerpos neutralizantes son muy eficientes en evitar la reinfección y la dispersión hematogénica del virus.• Las células NK destruyen una variedad de células infectadas por virus de manera precoz, en la infección. Las células NK están constitutivamente presentes en animales que nunca han sido inmunizados o infectados, no tienen restricción MHC y no expresan receptores de T.
  32. 32. Evasión Viral• Expresión restringida de genes virales.• Infección de sitios inmunológicamnte privilegiados.• Escape viral de reconocimiento por anticuerpos.• Supresión de las moléculas de superficie requeridas para reconocimiento por células T.• Interferencia con la presentación del antígeno.• Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas.• Tolerancia inmunológica.
  33. 33. Expresión restringida de genes virales• (p.ej.virus herpes y retrovirus) infección latente de neuronas en que no aparecen las proteínas virales expresadas en las células infectadas
  34. 34. Infección de sitios inmunológicamente privilegiados• En sistema nervioso central : la presencia de la barrera hemato-encefálica y la presencia de células especializadas como las neuronas que casi no expresan moléculas MHC.• En el riñón tienden a persistir los virus polioma BK y JC se replican y liberan en la orina. También el citomegalovirus (CMV), esto parece ser debido a que las células T tienen acceso limitado a las células epiteliales infectadas, que están protegidas por una membrana basal y el endotelio microvascular, barreras difícilmente penetrables por las células.
  35. 35. Escape viral del reconocimiento por anticuerpos• El ejemplo clásico lo constituyen los cambios shifts y las variaciones drifts (ir a la deriva) de los virus influenza, producidos por mutaciones en un punto o bien por recombinaciones.
  36. 36. DNA cadena sencilla Parvovirus porcino cerdo células de bazo Virus minuto ratones linfocitos RNA cadena positiva Polio humanos linfocitos,mono Rubeola humanos linfocitos T y BCambio de estructura, ac no pueden atacar
  37. 37. Escape viral del reconocimiento por células T• Pérdida de reconocimiento por las células T apropiadas debido a la variación antigénica en los péptidos virales, en los residuos de aminoácidos involucrados en el procesamiento y en la unión de estos péptidos a moléculas MHC que directamente establecen contacto con el receptor de la célula T (TCR) p.ej. virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B(HBV), virus Epstein-Barr (EBV).
  38. 38. Supresión de las moléculas de la superficie celular requeridas para el reconocimiento por células T• Los virus pueden escapar del reconocimiento de T, disminuyendo la expresión de las moléculas necesarias para el reconocimiento eficiente de las células infectadas por virus.• Moléculas como MHC clase I para CD8,o clase II para CD4 y varias moléculas de adhesión como ICAM-1 y LFA-3; p.ej. los adenovirus que forman un complejo con los antígenos MHC, inhibiendo su glicosilación.
  39. 39. Interferencia con la presentación de antígenos• Tanto internamente como a nivel del proteasoma, p.ej. el EBV interfiere mostrando resistencia a la degradación o inhibiendo la presentación de antígenos por las moléculas MHC, evitando la translocación en el retículo endoplásmico del HSV.
  40. 40. Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas• La proteína del EBV, BCRF , es homóloga a IL- 10 y puede bloquear la síntesis de IL-2 e interferón gamma.
  41. 41. Mecanismos de escape viral de la respuesta inmuneInhibe síntesis de interferón y sus Hepatitis CmediadoresReduce expresión de HLA I y Herpes I y IIpresentación de Ags CMV, AdenovirusReducen la expresión de HLA II CMV, Sarampión, HIVInhibir el complemento Viruela, Herpes I y IIVariación antígenica Influenza, Rinovirus, Rotavirus, HIV 65 veces+ variable que Influenza), Hepatitis CSúper antígenos HIV, RabiaProducir moléculas IL-10 ¨like¨ CMV, EBV (BCRF)Inmunodesviación Th1/Th2/Th3 EBV, CMV, HIV, sarampión, hepatitis CInfección directa de células inmunes HIV (CD4 y Dcs), CMV (monocitos y neutrófilos) EBV (Linfocito B),
  42. 42. Escenarios de la Inmunidad en VirusLa inmunidad domina los virus citopáticos.Los virus no citopáticos dominan el sistemainmune.Los dos escenarios están delicadamenteequilibrados durante las infecciones agudas ocrónicas.
  43. 43. Conclusiones y futuro• Los avances recientes en la comprensión de los mecanismos inmunológicos de las interacciones virus-hospedero en: – la inmunidad protectora y en – la patogenia de la enfermedad• llevarán al desarrollo de nuevas vacunas y a inmunoterapias que curen infecciones persistentes.
  44. 44. Inmunidad frente abacterias y hongos
  45. 45. INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIAS• Los mecanismos de defensa adecuados frente a una bacteria concreta depende de la estructura y por lo tanto de los mecanismos inmunitarios frente a los que sea sensible y de sus mecanismos de patogenicidad.• Hay cuatro tipos principales de pared celular bacteriana correspondientes a: – Bacterias grampositivas – Bacterias gramnegativas. – Micobacterias – Espiroquetas• La bicapa lipidica externa de los gram negativos es importante para la acción del complemeto y células citotóxicas.• Las fimbrias y flagelos pueden ayudar o entorpecer la labor del sistema inmune.
  46. 46. Superficie bacteriana• Capa bilipídica externa de los Gram (-) suele ser sensible al complemento y células citotóxicas.• Para destruir otras bacterias es necesario la ingestión por los fagocitos.• Flagelos o cápsulas estorban la labor de la respuesta inmune o servir de blanco para los anticuerpos.
  47. 47. Mecanismos de patogenicidad• Toxicidad sin invasión• Invasión sin toxicidad• Invasión, producción de toxinas o factores de diseminación (enzimas que degradan tejidos) – Ac frente a toxinas – Ac contra las bacterias
  48. 48. Inmunidad innata• Piel – Acidos grasos tóxicos para los microorganismos• Barreras epiteliales: limpieza (cilios, orina) – pH: producción ácido láctico mucosa vaginal
  49. 49. 1era línea: Inmunidad innata
  50. 50. 2da línea: Inmunidad innata y adaptativa• Activación del complemento vía alterna: – C5b-9: Gram (-). – C3a y C5a: contracción muscular lisa, degranulación de mastocitos, activación de neutrófilos. – Opsonización.• Quimiotaxis: por complemento o productos bacterianos.
  51. 51. 2da línea: Inmunidad innata y adaptativa• Liberación de citocinas por macrófagos: – TNF, IL-1: Activación de fagocitos y adhesión al endotelio. – Quimiocinas: estimulan movilidad global de las células.• Liberación de citocinas por células NK: – IFN γ: activa macrófagos.• Liberación súbita y masiva de citoquinas puede causar shock asociado a lesiones tisular que puede ser fatal.
  52. 52. 2da línea: Inmunidad innata y adaptativa
  53. 53. Anticuerpos• Los ac proporcionan un mecanismo protector específico de antígeno.• Neutralizan toxinas bacterianas impidiendo que se unan a células diana. – Toxinas que actúan a nivel local – Enzimas degradantes de matriz extracelular• Interfiere en la movilidad uniendose a los flagelos.
  54. 54. • IgA impide unión entre bacterias y células epiteliales de las superficies externas y mucosas.• Dirigen al complemento para que actue contra el complejo ag-ac formado.• Los ac que fijan el complemento con más eficacia en los seres humanis son IgG1, IgG3 e IgM.• Las Ig que presentan mayor afinidad a receptores de FC son IgG1 e IgG3.
  55. 55. 3era línea: Los anticuerpos
  56. 56. Moléculas que facilitan unión
  57. 57. Las bacterias patógenas pueden eludir los efectos del complemento• Presencia de cápsula bacteriana – Ácido siálico• Superficie externa con receptores de complemento que no pueden acceder a los receptores del fagocito• Microorganismos de superficie lisa se unen al complejo lítico C5b-C9 pero se desprenden rápidamente del mismo• Presencia de enzimas unidas a membrana capaces de degradar el complemento fijado o hacer que se desprenda
  58. 58. • La membrana externa puede ser resistente a la inserción d los complejos líticos• Pueden secretar proteínas que actúan como senuelos y hacen que el complemento se deposite sobre ellas y no sobre las bacterias
  59. 59. Unión del fagocito al organismo• Depende de si hay ingestión• Si hay destrucción• La unión se establece por: – Lectinas presentes en el organismo: lectina fijadora de manosa – Lectinas presentes en el fagocito – Complemento depositado sobre el organismo – Receptores de Fc sobre el fagocito
  60. 60. Inicio de la ingestión• No siempre hay ingestión• No siempre los mecanismos antimicrobianos actuan.
  61. 61. Mecanismos antibacterianos células fagociticas• Mecanismos dependientes de oxígeno – Compuestos reactivos de O2 – Compuestos reactivos de N2• Mecanismos independientes de oxígeno
  62. 62. Compuestos reactivos de O2• Enzima presente en la membrana de los fagocitos que reduce el O2 a anión superoxido que tiene propiedades tóxicas.
  63. 63. Compuestos reactivos del N2• Se genera óxido nitríco que es tóxico para las bacterias y las células tumorales• Para activarse los macrofagos deben ser estimulados por el IFNgamma en presencia del TNF que finalmente es el que desencadena la reacción.
  64. 64. Mecanismos destructivos independientes de oxigeno• Proteínas catiónicas con propiedades antibióticas – Defensinas: macrofagos neutrófilos, forman canales iónicos en las bicapas lipídicas, efectividad máxima a pH 7.0, actuan luego de la formación del fagolisosoma antes de la acidificación. • Destruyen Pstaphylococcus aureus, Pseudomonas aeuruginosa, E. Coli, Criptococcus neoformans. Y el virus recubierto del herpes simple. – Catepsina G y azurocidina activas frente a gramnegativas
  65. 65. Otros mecanismos antimicrobianos• pH bajo: enzimas lisosomales• Lactoferrina: se une al hierro e impide que pueda ser captado por las bacterias incluso a pH ácido.
  66. 66. Activación de macrofagos sin activación por parte de los linfocitos• Linfocinas actuan sobre los macrofagos atrayendolos y activandolos – IL-12 – GM-CSF – TNF – Y otras citocinas
  67. 67. Los patógenos se pueden esconder en células con propiedades antimicrobianas• En el interior de fagocitos del huesped que se encuentren daniados o con anomalias metabólicas – Lysterua monocitogenes• Mycobacterium leprae inducen su propia ingestión por células que no son fagocitos• Los LTc puedden destruir las célula sinfectadas• Los LTγδ suelen ser citotóxicas y es posible que destruyan células infectadas
  68. 68. 1. Inhiben quimiotaxis2. Cápsulas que inhiben unión al fagocito3. Bloquean mecanismos destructivos4. Elimina H2O25. Inactiva radicales libres6. Inhibe estímulo de IFN γ7. Pérdida de capacidad para presentar antígenos8. Escape del fagosoma
  69. 69. Lesiones tisulares de origen inmunitario• Shock endotóxico: liberación masiva de citocinas por el LPS – Fiebre – Insuficiencia circulatoria – Coagulación intravascular diseminada – Necrosis hemorrágica – Insuficiencia multiorgánica

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