1. Dra. Ruth Carmina Cruz Soto RIMI HGZ 27 México, D.F. Diabetes Mellitus

3. Páncreas: órgano clave en la regulación del metabolismo Esta glándula endocrina responde a la entrada de glucosa en sus células (proceso que tiene lugar durante y después de la ingesta alimenticia), secretando insulina , hormona que en estados basales de glucemia, se encuentra almacenada como proinsulina en las células  de los islotes pancreáticos de Langerhans. Cuando la concentración de glucosa en plasma es superior al valor normal (5 mM), las células  del páncreas captan rápidamente el monosacárido mediante la proteína transportadora de glucosa GluT2. La elevada constante de transporte propia de esta proteína (aproximadamente 60 mM) permite la entrada de glucosa según una cinética lineal y no saturable en condiciones fisiológicas. En el interior celular, la glucosa, por la acción catalítica de la glucocinasa, se convierte inmediatamente en glucosa-6-fosfato que sigue la vía glucolítica. La activación de esta ruta degradativa favorece la entrada de Ca 2+ en las células pancreáticas a través de los canales situados en la membrana plasmática y, como consecuencia, la liberación de insulina por exocitosis. Una vez en el torrente circulatorio, la insulina se une a los receptores específicos presentes en la membrana plasmática de las células de diferentes tejidos. Estos receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática y poseen actividad tirosina-cinasa, a las que se une la insulina para iniciar una cascada de señalización que regula la transcripción de genes determinados, la síntesis de determinadas proteínas y la actividad de enzimas citosólicas. Por otra parte, el descenso de la concentración de glucosa que se produce durante el ayuno induce a que las células  del páncreas secreten glucagón . Esta hormona se une a receptores específicos (presentes en hepatocitos y adipocitos) que a su vez se acoplan a proteínas G heterotriméricas, lo que activa la cascada de señalización de la adenilato ciclasa. Esta enzima asociada a la membrana plasmática cataliza la transformación de ATP en AMPc, segundo mensajero que, al unirse a algunas proteínas citosólicas, modula su actividad biológica. La proteína cinasa A (PKA) es una de estas proteínas para las que el AMPc es activador alostérico que se une al correspondiente centro regulador de la enzima, induciendo la disociación de las subunidades reguladoras y catalíticas; estas últimas quedan así dispuestas para la unión de las correspondientes proteínas sustrato, a las que fosforila a expensas de ATP y, como consecuencia, modifica su actividad.

4. BIOSINTESIS DE INSULINA

7. Captura Dependiente de Sodio

9. Captura Mediada por Transportadores

10. REGULACION DE LA INSULINA

13. GLUT 4 GLUT 4

21. Historia Natural de DM2 Resistencia A la Insulina Hiperglicemia Concentración de Insulina Acción de la Insulina Euglicemia falla de la célula  Normal ITG ± Obesidad Diagnóstico de DM2 Progresión de DM2 Resistencia a la Insulina Diabetes Tipo 2 Disfunción de la célula 

22. Insulina, Resistencia a la Insulina y el Árbol Arterial Arterias Arteriolas de Resistencia Meta- Arteriolas Capilares Elastancia Flujo Reclutamiento Transporte/ Intercambio Aterosclerosis Hipertensión Residuos de glucosa residuos de glucosa Retinopatia Neuropatia Nefropatia

23. La célula Beta normal

24. La célula Beta normal

25. La célula Beta normal 1 millon de islotes, 1% del tejido pancreatico 3,000 células (75% Beta) En 1 islote 10,000 granulos de insulina En 1 célula Beta 200,000 moleculas de insulina En 1 granulo Halban P, 2005

27. Liberación normal de Glucosa e Insulina P. Marchetti, 2006

28. Masa Funcional de la célula Beta Rodes CJ, 2005

29. Masa Funcional de la célula Beta en DM2 y Obesidad 70-80% de los obesos no son diabéticos Pero 80% de los diabéticos tipo 2 son obesos Rodes CJ, 2005

32. Gránulos inmaduros Gránulos maduros

33. Glucotoxicidad Especies de Oxigeno Reactivas Estrés Oxidativo P. Marchetti, 2006

35. Hiperglicemia > Estrés Oxidativo >Anion Súper oxido NO + Anion súper oxido - Biodisponibilidad de NO Disfunción Endotelial Peroxinitrito Lipoperoxidacion de LDL y Ac. Araquidonico LDL Oxidadas > Isoprostano F2a, (vasocons) Enfermedad arterial >TA

37. Lipotoxicidad

39. Lipotoxicidad

41. La célula Beta en la Diabetes Mellitus tipo 2

42. Masa de la célula Beta en DM2 y GAA

43. Replicación (división celular) y Apoptosis (muerte celular) de la célula Beta Obesos Delgados Obesos Delgados

44. Neogenesis (Diferenciación de Novo de células ductales) de la célula Beta Obesos

45. Gránulos Secretores de Insulina célula Beta Normal célula Beta diabético tipo 2

47. Reversibilidad del daño a la célula Beta

48. Reversibilidad del daño a la célula Beta Marchetti P et al, JCEM 2004 Célula Beta Diabético tipo 2 Célula Beta Diabético tipo 2 expuesta a Metformina

49. Reversibilidad del daño a la célula Beta Marchetti P et al, JCEM 2004

51. Criterios actuales para el diagnóstico de la diabetes : • A1C 6,5% • Glucemia en ayunas en plasma venoso > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) • Glucemia en plasma venoso a las 2 horas ! 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) • Paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o de crisis hiperglucémica: glucemia al azar en plasma venoso 200 mg/dl (11,1 mmol/l). DIABETES CARE, VOL 33, SUPLEMENT 1, JANUARY 2010