FENOBARBITAL
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El fenobarbital es un ácido débil que se absorbe y distribuye rápidamente a todos los tejidos
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regulan la diferenciación celular y la proliferación, y ayudan en la mielinización de los nervios
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Las hormonas tiroideas se eliminan principalmente por los riñones; una porción (20%) de
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LOSARTAN (ARA II)
El losartan es el primer miembro de una nueva familia de antihipertensivos orales
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La mayor eficacia de la clozapina en la esquizofrenia puede ser debida a su efecto adicional
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potente de los receptores alfa2-adrenérgicos presinápticos, aumentando la
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VENLAFAXINA
La venlafaxina es un fármaco antidepresivo, activo por vía oral, cuya estructura química
difiere de la de los ...
PIROXICAM
El piroxicam es un fármacoanti-inflamatorio no esteroídico que también posee propiedades
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se ha utilizado en el tratamiento del dolor neurogénico, déficit de atención con hiperactividad
(TDAH) en niños mayores de...
pueden causar prolongación del PR y la prolongación del intervalo QT, somnolencia,
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http://www.iqb.es/cbasicas/farm...
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  1. 1. FENOBARBITAL Es un barbitúrico con propiedades depresoras del sistema nervioso central. Se utiliza como sedante e hipnótico, y en dosis subhipnóticas comoanticonvulsivante. También es conocido con el nombre de fenobarbitona. MECANISMO DE ACCIÓN: Actúan uniéndose al receptor GABAA facilitando la neurotransmisión inhibidora. El canal de GABA es un canal para el cloruro que tiene cinco células en su entrada. Cuando los barbitúricos se fijan al canal de GABA ocasionan la apertura prolongada del canal, lo que permite el paso de iones cloruro en las células en el cerebro, aumentando la carga negativa y alterando el voltaje en las neuronas. Este cambio en el voltaje hace a las neuronas resistentes a los impulsos nerviosos ocasionando su depresión. El fenobarbital es capaz de afectar al sistemanervioso central en todos los niveles, que van desde alteraciones del humor, a la excitación a la sedación leve, la hipnosis y el coma profundo. La sobredosis puede producir la muerte. A las dosis terapeúticas altas, induce la anestesia, deprime la corteza sensorial, disminuye la actividad motora, altera la función del cerebelo, y produce somnolencia, sedación, y la hipnosis. El sueño inducido por el fenobarbital difiere del sueño fisiológico, reduciendo el tiempo de la fase de REM. También las etapas III y IV del sueño disminuyen. Después de la interrupción brusca del fenobarbital, los pacientes pueden experimentar un notable aumento de los sueños, pesadillas y/o insomnio. . Por lo tanto, se recomienda que la retirada del fármaco se lleve a cabo progresivamente, en 5 o 6 días. El fenobarbital puede perder su eficacia para inducir y mantener el sueño al cabo de 2 semanas. En dosis subanestésicas no solo no es analgésico, sino que puede aumentar la reacción a los estímulos dolorosos. Todos los barbitúricos exhiben una actividad anticonvulsivante pero sólo el fenobarbital, mefobarbital y metarbital son eficaces comoanticonvulsivos orales en dosis subhipnóticas. El fenobarbital produce depresión respiratoria: el grado de depresión respiratoria es dependiente de la dosis. Con dosis hipnóticas, depresión respiratoria producida por fenobarbital es similar a la que se produce durante el sueño fisiológico con una ligera disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. El fenobarbital no afecta a la función hepática normal, pero induce las enzimas microsomales hepáticas, aumentando y alterando el metabolismo de numerosos medicamentos. FARMACOCINÉTICA: El fenobarbital se absorbe bastante bien por vía oral, parenteral o rectal. Las sales se absorben más rápidamente que los ácidos. La tasa de absorción se incrementa sila sal sódica seingiere comouna solución diluida o seingiere conel estómago vacío. La duración de la acción, que está relacionada con la velocidad a la que el fenobarbital se redistribuye todo el cuerpo, varía entre personas y en la misma persona de vez en cuando. El fenobarbital tiene inicio de acción de 1 hora o más tiempo y la duración es de 10 a 12 horas.
  2. 2. El fenobarbital es un ácido débil que se absorbe y distribuye rápidamente a todos los tejidos y fluidos ocasionando altas concentraciones en el cerebro, el hígado y los riñones. El fenobarbital se metaboliza principalmente por el sistema microsomal de enzimas hepáticas, excretándose la mayor parte de los productos de su metabolismo en la orina, y en menor cuantía en las heces. Aproximadamente 25 a 50 por ciento de la dosis de fenobarbital se elimina inalterado en la orina, mientras que la cantidad de otros barbitúricos excreta sin cambios por la orina es despreciable. La excreción de barbitúricos sin metabolizar es una característica que distingue a la categoría de acción prolongada de las pertenecientes a otras categorías que se metabolizan casi en su totalidad. Los metabolitos inactivos de los barbitúricos son excretados como conjugados de ácido glucurónico. REACCIONES ADVERSAS:La más común, que ocurre en 1 de cada 3 pacientes es la somnolencia y con una frecuencia de menos del 1%, se han descrito: Sistema nervioso: agitación, confusión, hipercinesia, ataxia, depresión del SNC, pesadillas, nerviosismo, perturbaciones psiquiátricas, alucinaciones, insomnio, ansiedad, mareos y pensamientos anormales. Sistema respiratorio : hipoventilación, apnea. Sistema cardiovascular : bradicardia, hipotensión, síncope. Aparato digestivo : náuseas, vómitos, estreñimiento. Otras reacciones reportadas: Dolor de cabeza, reacciones en el lugar de inyección, reacciones de hipersensibilidad (angioedema de la piel, erupciones exfoliativas, dermatitis), fiebre, daño hepático, y anemia megaloblástica. PRESENTACIONES: Luminal, Comprimidos: 15-100 mg Ampollas de 2 ml: 50 mg/ml Laprin, cada cucharadita de 5 mL contiene: Fenobarbital 20 mg EUTIROX La levotiroxina (T4) es el isómero levo obtenido sintéticamente de la tirosina, una hormona secretada por la glándula tiroides. La levotiroxina se utiliza en el tratamiento de hipotiroidismo primario, secundario (pituitaria), y terciario (hipotálamo). La levotiroxina suprime la secreción de la tirotropina en el tratamiento del bocio y de la tiroiditis linfocítica crónica, y puede ser utilizado en combinación con agentes antitiroideos para prevenir el desarrollo de hipotiroidismo o goitrogenesis durante el tratamiento de la tirotoxicosis. MECANISMO DE ACCIÓN: La levotiroxina muestra todas las acciones de la hormona tiroidea endógena. En general, las hormonas tiroideas influyen sobre el crecimiento y la maduración de los tejidos, aumentan el gasto de energía, y afectan la remodelación de todos los sustratos. Estos efectos están mediados a través del control de la transcripción del ADN y, en última instancia, de la síntesis de proteínas. Las hormonas tiroideas juegan un papel integral en ambos procesos anabólicos y catabólicos y son particularmente importantes para el desarrollo del sistema nervioso central en los recién nacidos. En ellos,
  3. 3. regulan la diferenciación celular y la proliferación, y ayudan en la mielinización de los nervios y el desarrollo de los procesos axonales y dendríticas en el sistema nervioso. Las hormonas tiroideas, junto con somatotropina, son responsables de la regulación del crecimiento, en particular de los huesos y los dientes. Las hormonas tiroideas también disminuyenr las concentraciones de colesterol en el hígado y el torrente sanguíneo, y tienen una acción cardioestimulante directa. La administración de la hormona tiroidea ocasiona un aumento del gasto cardíaco. La administración de la hormona tiroidea exógena a pacientes con hipotiroidismo aumenta su tasa metabólica mediante la mejora del metabolismo proteínas y carbohidratos, el aumento de la gluconeogénesis, facilitando la movilización de las reservas de glucógeno, y el aumento de la síntesis de proteínas. Cuando se restablecen los niveles fisiológicos de la hormona tiroidea, la hormona estimulante de la tiroides (TSH) se normaliza si el trastorno primario se encuetra a nivel de la tiroides. La liberación de T3 y T4 de la glándula tiroides en la circulación sistémica está regulada por la TSH (tirotropina), que es secretada por la glándula pituitaria anterior. La liberación de tirotropina está controlada por la secreción de la hormona liberadora de la tiroides (TRH) desde el hipotálamo y por un mecanismo de retroalimentación depende de las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes. Cuando aumentan los niveles de T3 y T4, disminuyen las TRH y TSH. Debido a este mecanismo de retroalimentación, la administración de dosis farmacológicas de hormona tiroidea exógena a pacientes con una tiroides normal suprime la secreción endógena de la hormona tiroidea. Farmacocinética: la levotiroxina se administra por vía oral o intravenosa. La absorción oral es muy variable (40—80%). La mayoría de la levotiroxina oral se absorbe en el íleon y el yeyuno superior. La absorción puede ser aumentada por el ayuno, y se reduce en pacientes con síndromes de malabsorción, insuficiencia cardíaca congestiva, o diarrea. Ciertos alimentos, como la fórmula infantil de soja y fibra dietética, disminuyen la absorción de T4. La absorción también puede verse afectada por muchos fármacos. La levotiroxina tiene un inicio de acción más lento y una duración más larga que liotironina. Los efectos terapéuticos completos de la levotiroxina pueden no ser evidentes hasta 1-3 semanas después de la administración oral y persisten el mismo tiempo tras la interrupción de la terapia. A medida que el paciente hipotiroideo está eutiroideo, la secreción de TSH disminuye. La levotiroxina (T4) presenta un aclaramiento metabólico lento. La principal vía de metabolismo de la hormona tiroidea es a través desyodación secuencial. La T4 es mono- desyodada principalmente en los tejidos periféricos para formar el 80% de la T3 circulante. El hígado es el sitio principal de la degradación tanto para T4 y T3; la desyodación de T4 también se produce otros sitios adicionales, incluyendo el riñón y otros tejidos. Aproximadamente el 80% de la dosis diaria de T4 se desyoda para producir cantidades iguales de T3. Las hormonas tiroideas también se metabolizan por glucuronidación y sulfatación y son excretados directamente en la bilis y el intestino. La circulación enterohepática también se produce después de su hidrólisis y reabsorción en el intestino. El yodo liberado durante su metabolismo se utiliza para la síntesis de hormonas en la glándula tiroides o se excreta en las heces o la orina.
  4. 4. Las hormonas tiroideas se eliminan principalmente por los riñones; una porción (20%) de los metabolitos conjugados de T4 se excreta en las heces. La excreción urinaria de T4 disminuye con la edad. La semi-vida de eliminación de la levotiroxina es de 6-7 días en pacientes eutiroideos, 9-10 días en pacientes con hipotiroidismo, y 3-4 días en pacientes con hipertiroidismo. La semi-vida de eliminación de la T3 es < 2 días. REACCIONES ADVERSAS: reacciones alérgicas (urticaria o erupciones en la piel), las manifestaciones de sobredosis de la hormona tiroides o hipertiroidismo incluyen amenorrea u otra irregularidad menstrual, palpitaciones, diarrea, anorexia, temblores, fiebre, dolor de cabeza, alopecia, irritabilidad, nerviosismo, intolerancia al calor, sudoración, insomnio, náuseas/vómitos y pérdida de peso. El exceso de levotiroxina puede aumentar indirectamente la carga de trabajo del corazón. En los pacientes con problemas cardíacos subyacentes, esto puede producir síntomas tales como angina de pecho, taquicardia sinusal, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva. sintomas que por lo general, obligan a discontinuar el tratamiento. Algunos pacientes pueden no estar recibiendo suficiente hormona tiroidea, los signos y síntomas de infradosificación o hipotiroidismo que incluyen: letargo, fatiga, estreñimiento, intolerancia al frío, aumento de peso, rendimiento intelectual deteriorado u otras alteraciones del estado mental, sequedad de la piel o el pelo, engrosamiento de la voz, lengua gorda, y, con el tiempo, mixedema. PAROXETINA La paroxetina es un fármaco antidepresivo oral de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), no tiene metabolitos activos y cuenta con la más alta especificidad para los receptores de serotonina de todos los ISRS. Es eficaz en la depresión resistente a otros antidepresivos y en la depresión complicada por la ansiedad, también se utiliza en niños y adolescentes para el tratamiento de la depresión y el trastorno obsesivo- compulsivo. Mecanismo de acción: la paroxetina potencia la serotonina (5-HT) en el SNC, no afecta a la noradrenalina como lo hacen muchos antidepresivos tricíclicos. La acción precisa de los ISRS no se conoce completamente, pero se cree que los agentes como la paroxetina y otros fármacos relacionados inhiben la recaptación de la serotonina en la membrana neuronal. De acuerdo con los estudios in vitro en el cerebro de rata, la paroxetina es varias veces más potente que la sertralina y significativamente más potente que la fluoxetina en su capacidad de inhibir la recaptación de 5-HT. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen menos efectos sedantes, anticolinérgicos y cardiovasculares que los fármacos antidepresivos tricíclicos debido a una reducción drástica de su afinidad hacia los receptores de histamina, acetilcolina y norepinefrina. La monoaminooxidasa no es inhibida por ninguno de los ISRS, y la actividad anticolinérgica está virtualmente ausente. Farmacocinética: La paroxetina se administra por vía oral y se absorbe por completo. La formulación liberación controlada con recubrimiento entérico, está diseñadas para permitir una velocidad de disolución en 4-5 horas. Aunque hay variación en la respuesta individual del paciente, las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en unos 10 días, ya
  5. 5. sea con las formulaciones de liberación inmediata o de liberación controlada. El inicio de la acción, sin embargo, puede requerir 1-4 semanas de terapia. El fármaco se distribuye ampliamente, incluyendo en el SNC, y se fija en 93-95% a las proteínas plasmáticas. La paroxetina se metaboliza a varios metabolitos, ninguno de los cuales muestra ninguna actividad farmacológica apreciable. El metabolismo tiene lugar en su mayor parte por las isoenzimas CYP2D6 del citocromo P-450. Debido a la saturación de la CYP2D6 por la paroxetina, la relación entre la farmacocinética y la dosis o duración del tratamiento no es lineal. La excreción es fundamentalmente renal (aproximadamente el 62%), principalmente como metabolitos, y alrededor del 2% como fármaco inalterado. Alrededor del 36% se excreta en las heces, principalmente a través de la bilis en forma de metabolitos. La semi-vida de eliminación es de aproximadamente 21 horas. Los ancianos o pacientes con insuficiencia renal o hepática muestran unas mayores concentraciones plasmáticas. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia renal (depuración de creatinina 30-60 ml/min) pueden presentar un aumento de dos veces en el AUC y en las concentraciones séricas máximas de paroxetina, en comparación con sujetos normales. La disfunción renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) aumenta la vida media de paroxetina a 55 horas mientras que la cirrosis prolonga la semi-vida una media de 30 horas. REACCIONES ADVERSAS: Las náuseas/vómitos aparecen en el 25%/0-2% de los pacientes, siendo la causa más frecuente de la interrupción del tratamiento. Con la continuación del tratamiento durante varias semanas, suele ocurrir una adaptación a algunos eventos gastrointestinales adversos (por ejemplo, náuseas), pero otros efectos adversos (por ejemplo, sequedad de boca) pueden continuar. La xerostomía se produce en aproximadamente el 18% de los pacientes y el estreñimiento o la diarrea en 16.5%, anorexia 6-9% de los pacientes. La mayoría de los efectos gastrointestinales parecen estar relacionados con la dosis y pueden responder bien a la reducción de la dosis, dolor abdominal (4%), estimulación del apetito (2.4%), dispepsia (2%), y flatulencia (4%) y una reacción adversa que el fabricante describe como un "trastorno de la orofaringe", que incluye una sensación de "cosquilleo" o "rigidez" en la garganta (2%), pérdida de peso significativa puede ser un resultado no deseado del tratamiento para algunos pacientes, el aumento de peso también puede ocurrir con poca frecuencia. SNC ansiedad o el nerviosismo (5-9% vs 8.3%), mareo (13-24% vs 16.6%), somnolencia (19-24% vs 11.5%), insomnio (13% vs 6%) y temblor (11.8% vs 1.2%). Aproximadamente el 2,3% de todos los pacientes requieren la interrupción debido a la somnolencia, mientras que los temblores conducen a la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 1% de los pacientes. Otros efectos del sistema nervioso central de la paroxetina (incidencia frente a placebo como se indica) pueden incluir sueños anormales (4% vs 1%), agitación (3-5% vs 4.1%), amnesia (2% vs 1%), confusión (1% frente al 0%), despersonalización (3% vs 0%), deterioro cognitivo o de concentración (3-4% vs 0-2%), mioclonías (3% vs 2.1%), parestesias (4% vs 2%), y una sensacióninespecífica drogado (2%% vs 1). Algunos efectos sobre el SNC puede responder a la reducción de la dosis.
  6. 6. cardiovasculares palpitaciones (3%), y vasodilatación/sofocos (3%), Las reacciones adversas sobre el sistema musculoesquelético incluyen miopatía (2%), mialgia (4.2%), y la miastenia. La alteración del gusto (disgeusia), La deficiencia visual o visión borrosa se presenta en el 4% de los pacientes. PRESENTACIONES: Paxil®, comp 10 , 20, 30 Y 40 mg. Suspensión, 10 mg/5 Ml. GLAXO, SMITH & KLINE Paroxetina, comp 20 mg ALPHARMA TRAMADOL El tramadol es un analgésico opiáceo con un mecanismo dual de acción. Es una mezcla racémica de los isómeros trans, y cis observándose importantes diferencias desde el punto de vista bioquímico, farmacológico y metabólico entre ambos enantiómeros. El tramadol es un análogo sintético de la codeína, con una menor afinidad que esta hacia los receptores opioides, tiene un potencial mucho menor que otros opiáceos para inducir depresión respiratoria y dependencia, pero ambos efectos adversos pueden tener lugar. Los estudios comparativos con otros analgésicos han puesto de manifiesto que el tramadol es equivalente desde el punto de vista analgésico a la codeína, pero menos potente que la asociación codeína+paracetamol o hidrocodona+paracetamol. El tramadol es eficaz como adyuvante para aliviar el dolor en osteoartritis en combinación con los fármacos anti- inflamatorios no esteroideos (AINES). La Organización Mundial de la Salud clasifica el tramadol en el peldaño II de la escalera de dolor (*). La ausencia de efectos gastrointestinales y de efectos cardiovasculares significativos permiten que el tramadol pueda ser una buena alternativa para las personas con artritis que no toleran los AINES. El tramadol es eficaz en el dolor post-operatorio pero no puede ser utilizado como adyuvante de la anestesia debido a sus propiedades sedantes y a la alta incidencia de depresión respiratoria post operatoria observada en algunos casos. Mecanismo de acción: el tramadol posee un mecanismo dual de acción farmacológica. El tramadol posee una actividad agonista sobre los receptores opiáceos centrales µ aunque su afinidad hacia estos receptores es unas 10 veces menor que la de la codeína, 60 veces menor que la del propoxifeno y 6.000 veces menor que la de la morfina. El metabolito M1 tiene una afinidad hacia dicho receptor µ 4-200 veces mayor que el tramadol nativo. Los receptores opiáceos es encuentran acoplados a los receptores para proteínas G funcionando como moduladores positivos o negativos de la transmisión sináptica a través de las proteínas G que activan proteínas afectoras. Los agonistas de los receptores opiáceos reducen el AMPc intracelular inhibiendo la adenilato-ciclasa que, a su vez, modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, la dopamina, la acetilcolina y la noradrenalina. El resultado final es la inhibición del estímulo nociceptivo. Sin embargo, los efectos analgésicos del tramadol no son solo consecuenciade sus efectos agonistas opiáceos. Una importante contribución a los efectos analgésicos, pero también a sus efectos adversos, es el bloqueo de la recaptación de las aminas sinápticas, parecido al que ocasionan los inhibidores de la monoaminooxidasa. El tramadol inhibe la recaptación de la norepinefrina y de la serotonina en el sistema nervioso central y, de esta manera, impide la transmisión del dolor a través de la médula. Estos efectos son bastante
  7. 7. significativos en el efecto analgésico global del tramadol ya que la naloxona no puede revertir completamente sus efectos analgésicos. La estereoquímica del tramadol también influye sobre su afinidad hacia los receptores opiáceos. El enantiómero (+) tiene una mayor afinidad hacia el receptor opiáceo µ, inhibe la recaptación de la serotonina y estimula su liberación. El enantiómero (-) inhibe la recaptación de la noradrenalina estimulando los receptores a2-adrenérgicos. Los efectos inhibitorios del tramadol (racemato) sobre la norepinefrina y la serotonina son unas 100-1000 veces menores que los de la imipramina. Farmacocinética: el tramadol se administra por vía oral, rectal, intramuscular e intravenosa. Después de su administración oral, el fármaco se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad inicial del 68% que llega al 100% después de varias dosis. Este aumento de la biodisponibilidad se debe a que el tramadol experimenta una metabolización hepática de primer paso saturable. La biodisponibilidad aumenta con la edad y disminuye en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Después de la administración intramuscular o rectal, la biodisponibilidad es del 100% y 78%, respectivamente. La presencia de alimento en el estómago no afecta la absorción del tramadol. Las concentraciones máximas del metabolito activo del tramadol (M1) se obtienen a las 3 horas después de una dosis oral, aunque el fármaco nativo es detectable a los 15-45 minutos y alcanza su máximo a las 2 horas. El efecto analgésico máximo coincide con las máximas concentraciones en plasma del metabolito M1, y se mantiene durante unas 6 horas. Las concentraciones de equilibrio ("steady state") se alcanzan a los 2 días de iniciar el tratamiento con dosis múltiples. La unión a las proteínas del plasma es pequeña (20%). El fármaco atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna en un 0.1% El tramadol experimenta un metabolismo hepático de primer paso significativo. REACCIONES ADVERSAS: La incidencia y la intensidad de las reacciones adversas del tramadol dependen de la dosis, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La incidencia de reacciones adversas es mayor cuando el tramadol se utiliza en dosis de 200 mg al día en comparación con las dosis de 50 mg o 100 mg/día. Las reacciones adversas más comunes sonlos mareos y el vértigo (entre el 26 y 36%), las náuseas/vómitos (entre el 24 y 40%) la constipación (24 al 46%), las cefaleas (18 al 32%), la letargia (16 al 25%), el prurito (8 al 11%), la astenia (6 al 12%), la diaforesis (6 al 9%), la dispepsia (5 al 13%), la xerostomía (5 al 10%) y la diarrea (5 al 10%). Las náuseas, vómitos y diaforesis son más frecuentes si la inyección intravenosa es muy rápida, recomendándose que la inyección se practique en 1-2 minutos. Para reducir la incidencia de la náuseas y vómitos se aconseja un aumento gradual de las dosis (p.ej. incrementos de 50 mg cada 3 días). También puede ser beneficiosa la administración de un antiemético durante los primeros días de tratamiento. El tramadol produce menos constipación que dosis equipotentes de paracetamol y codeína. La estimulación de SNC se manifiesta por nerviosismo, ansiedad, agitación, temblores, espasticidad, euforia y alucinaciones que han sido observadas hasta en un 7% de los pacientes tratados con tramadol durante 7 días y en el 14% de los que fueron tratados durante 90 días. Otros efectos sobre el SNC, son confusión, deterioro de la coordinación, somnolencia, insomnio y alteraciones visuales. En menos de 1% en fármaco provoca amnesia.
  8. 8. LOSARTAN (ARA II) El losartan es el primer miembro de una nueva familia de antihipertensivos orales denominada antagonistas de los receptores de angiotensina II. Tanto el losartan como su metabolito activo son antagonistas selectivos del receptor AT1. En comparación con el captopril (fármaco que bloquea la enzima de conversión de la angiotensina) el losartan produce menos efectos adversos como tos, rash o alteraciones del gusto. Como al iniciarse un tratamiento la mayor parte de los receptores AT1 están saturados, la curva dosis- respuesta del losartan no es lineal. Las mayores efectos antihipertensivos se consiguen cuando se asocia un diurético. El losartan tiene, adicionalmente, un modesto efecto uricosúrico. Mecanismo de acción: el losartan y su metabolito activo de larga duración E-3174, son antagonistas específicos y selectivos de los receptores de la angiotensina I. Mientras que los inhibidores de la enzima de conversión (ECA) bloquean la síntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, el losartan impide que la angiotensina II formada pueda interaccionar con su receptor endógeno. El metabolito activo del losartan es 10-40 veces más potente que el mismo losartan como ligando de los receptores AT1, siendo el principal responsable de los efectos farmacológicos del losartan. Una vez unidos al receptor, ni el losartan, ni su metabolito, muestran actividad agonista. Como es sabido, la angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina, jugando un importante papel en la patofisiología del hipertensión. Adicionalmente, la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales, por lo cual, al bloquear el receptor AT1, el losartan reduce las resistencias vasculares sin producir cambios significativos de la frecuencia cardíaca. El losartan tiene, además, efectos proteinúricos dosis-dependientes y un modesto efecto uricosúrico. Farmacocinética: el losartan se absorbe muy bien por el tracto digestivo, pero experimenta un importante metabolismo de primer paso. Su biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente el 35%. Aproximadamente el 14% de una dosis oral es metabolizada en el hígado al E-3174, el metabolito hidroxilado activo. En el rango de dosis de 10 a 200 mg, la farmacocinética del losartan y de su metabolito es linear, si bien la curva dosis-respuesta no lo es: a medida que aumentan las dosis, las reducciones de la presión arterial son proporcionalmente más pequeñas. Las concentraciones séricas máximas se obtienen al cabo de una hora para el losartan y de 3-4 horas para su metabolito activo, si bien la AUC del metabolito es unas 4 veces mayor. Los alimentos reducen las máximas concentraciones plasmáticas y la AUC del losartan en un 10%. Tanto el losartan como su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina. Este fármaco no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. El losartan es metabolizado a su metabolito activo y a otros metabolitos inactivos por el citocromoP430 hepático en particular por los sistemas CYP2C9 y CYP3A4. Este metabolismo se encuentra reducido en los pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis, pacientes en los que el aclaramiento del fármaco disminuye considerablemente, siendo necesarios reajustes en las dosis. Aproximadamente el 35% de una dosis oral se excreta por vía renal: un 4% de la dosis se elimina como losartan sin alterar y el resto en forma de metabolitos. El 60% de la dosis se excreta en las heces. En los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) las AUCs del losartan y de su metabolito aumentan un 50%, mientras que en los pacientes bajo hemodiálisis aumentan hasta en un 100%. Ni el losartan, ni su metabolito
  9. 9. activo son eliminados por hemodiálisis. Las semi-vidas de eliminación del losartan y de su metabolito activo son de 2 y 6 horas, respectivamente, en los pacientes sin insuficiencia renal. Los efectos máximos del losartan se observan por lo general en la primera semana de tratamiento, aunque en algunos casos son necesarias entre 3 y 6 semanas. REACCIONES ADVERSAS: En general el losartan es bien tolerado. La incidencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos realizados sobre más de 4000 pacientes, muchos de ellos tratados durante 6 a 12 meses, fue similar a la del placebo. Los efectos adversos digestivos (diarrea, 2.4% y dispepsia, 1.3%) fueron ligeramente superiores a los del placebo. En menos del 1% de los pacientes se observó hipotensión ortostática y síncopey algunos efectos musculoesqueléticos detectados con una frecuencia algo mayor que el placebo fueron mialgia (1.1% vs 0.38% para el losartan y el placebo, respectivamente), calambres musculares (1% vs. 0.9%) dolor de espalda (1.8% vs. 1.2%) y dolor de piernas (1% frente al 0%). Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central son mareos (3.5%) e insomnio (1.4%) También se han comunicado cefaleas, astenia y fatiga pero estos también fueron observados y con mayor frecuencia en los pacientes tratados con placebo. OLANZAPINA (OLIVIN) La olanzapina es un agente antipsicótico, químicamente emparentado con la clozapina y con el mismo mecanismo de acción. La olanzapina se une a los receptores alfa-1, dopaminérgicos, histamínicos H1, muscarínicos y serotoninérgicos (tipo 5-HT2). En comparación con los antipsicóticos típicos, la olanzapina muestra unos efectos cardiovasculares más reducidos e induce menos hiperprolactinemia y reacciones extrapiramidales. Desde el punto de vista clínico, la olanzapina es efectiva en el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia y también es utilizada en el tratamiento de la manía aguda con desórdenes bipolares y para reducir la agitación y otros síntomas psicóticos de la demencia. Mecanismo de acción: la olanzapina es un antagonistas de varios tipos de receptores. In vitro, la olanzapina es un potente antagonista de los receptores de la dopamina tipos 1, 2, y 5, de los de hidroxitriptamina tipos 2A y 2C, de los receptores muscarínicos tipos 1 a 5 y de los receptores de histamina H1. In vivo, la olanzapina tiene unos potentes efectos antipsicóticos como resultado del antagonismo de los receptores de dopamina y de serotonina de tipo 2. La olanzapina es unas dos veces mas potente frente a los receptores serotoninérgicos que frente a los dopaminérgicos lo que se asocia a una menor incidencia de efectos extrapiramidales. Esta diferencia en la actividad explica porqué la olanzapina es más efectiva frente a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Además, la menor actividad frente a los receptores de dopamina explica sus menoractividad comoestimulante de la prolactinemia, en comparación, por ejemplo con la risperidona. Los efectos antagonistas frente a los receptores muscarínicos y a1-adrenérgicos explican varios de los efectos secundarios de este fármaco como la somnolencia y la hipotensión, respectivamente. Farmacocinética: la olanzapina se administra por vía oral. Después de una dosis oral, el fármaco se absorbe rápidamente, alcanzado las concentraciones séricas máximas a las 6
  10. 10. horas. La absorción no es afectado por la presencia de alimentos. La olanzapina experimenta un intenso metabolismo hepático de primer paso de manera que solo el 40% de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica. Las concentraciones en el estado de equilibrios (steady state) se alcanzan al cabo de una semana de tratamiento. La olanzapina se une a las proteínas del plasma en un 93%, sobre todo a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfa-1. REACCIONESADVERSAS: La reacción adversa más frecuente observada en los estudios clínicos controlados es la somnolencia que se presenta en el 26% de los pacientes tratados con olanzapina (frente al 15% de que observa bajo el placebo). Otras reacciones adversas frecuentes son agitación (23%), acatisia (5%), constipación (9%), mareos (10.9%) comportamiento objetable no agresivo con inestabilidad emocional (8%), hipotensión postural (5.5%) y aumento de peso. Estas reacciones adversas se manifiestan con una frecuencia superior en un 4% a las ocurridas con el placebo, no siendo esencialmente diferentes cuando la olanzapina se administra por vía intramuscular. En particular, no se han detectado alteraciones importantes en la presión arterial o el electrocardiograma (incluyendo el segmento QTc) después de la olanzapina intramuscular, sobre el sistema nervioso central incluyen amnesia, ansiedad, afasia, euforia, hostilidad, cambios en el comportamiento, insomnio, temblores e ideas de suicidio en el 1% de los pacientes. Los temblores son observados en el 5% de los pacientes tratados con dosis > 10 mg/día. Otras reacciones adversas que se producen en el 1% de los casos son artralgia, astenia, dolor de espalda, dolor torácico (sin especificar), fiebre, cefaleas, tos, rigidez de cuello, faringitis, retención o incontinencia urinarias y movimientos musculares no controlados. GEMFIBROZILO El gemfibrozilo es un agente antilipémico derivado del ácido fíbrico similar al clofibrato, si bien posee acciones biológicas distintas. El gemfibrozilo reduce eficazmentelos triglicéridos en suero y también produce cambios favorables en las lipoproteínas, si bien los inhibidores de la HMG-CoA reductasason más eficaces en la hiperlipoproteinemia. El gemfibrozilo está indicado como terapia de segunda línea para la hipercolesterolemia tipo IIb (colesterol elevado, triglicéridos, LDL, VLDL), y se recomienda sólo en pacientes con HDL bajo (< 35 mg/dl) y sin evidencia de enfermedad arterial coronaria. El Helsinki Heart Study, publicado en 1987, mostró que el gemfibrozilo era eficaz en la reducción del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria en hombres. Mecanismo de acción: el mecanismoexacto de acción no ha sido completamentedefinido. El gemfibrozilo inhibe la lipólisis periférica disminuyendo la extracción hepática de ácidos grasos libres, lo que a su vez, disminuye la producción hepática de triglicéridos. El gemfibrozilo también inhibe la síntesis y aumenta el los niveles de la apolipoproteína B, una molécula portadora de VLDL. El gemfibrozilo también puede acelerar la eliminación del colesterol desde el hígado y aumentar la excreción de colesterol en las heces. Los efectos del gemfibrozilo en las concentraciones de triglicéridos y fracción de HDL son mayores que los del clofibrato. El gemfibrozilo tiene efectos variables sobre el colesterol LDL. A pesar de que provoca una reducción moderada en los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIa, los cambios en los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIb
  11. 11. o hiperlipoproteinemia tipo IV son impredecibles. En general, los inhibidores de la HMG- CoA reductasa son más eficaces que gemfibrozilo en la reducción de colesterol LDL. Farmacocinética: el gemfibrozilo es rápida y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal y experimenta una recirculación enterohepática. Las concentraciones en plasma no se correlacionan con la respuesta a la dosis. La unión a proteínas es de aproximadamente 95%. El gemfibrozilo es metabolizado por el hígado y se excreta por los riñones, principalmente en forma de metabolitos; la eliminación fecal es de aproximadamente 6%. Uno de los metabolitos posee actividad farmacológica. La semivida de eliminación es de aproximadamente 1,5 horas. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos gastrointestinales son los efectos secundarios más frecuentes y en ocasiones son lo suficientemente graves como para requerir la discontinuación de la droga. Estos efectos incluyen dolor abdominal, dispepsia, náuseas/vómitos, diarrea y colestasis con ictericia. La colelitiasis puede ocurrir durante la terapia con gemfibrozilo como resultado de aumento de la excreción biliar de colesterol. Aunque la enfermedad de la vesícula biliar parece ser menos grave con gemfibrozilo que con clofibrato, debe interrumpirse el tratamiento si se presentan síntomas de colelitiasis. También se han asociado con gemfibrozilo pruebas de función hepática elevadas Se han descrito toda una variedad de efectos adversos sobre el sistema nervioso tras el gemfibrozilo. Estos incluyen dolor de cabeza, mareos, somnolencia, visión borrosa, disgeusia, neuropatía periférica, depresión mental, impotencia y disminución de la libido. CLOZAPINA La clozapina es un fármaco antipsicótico activo por vía oral. Químicamente emparentado con la loxapina, la clozapina difiere en cuanto a su actividad y efectos adversos. La clozapina es unas tres veces más potente de la clorpromazina, el prototipo de los fármacos antipsicóticos. En comparación con otros fármacos, la clozapina tiene una mayor afinidad hacia el sistema límbico y una menor incidencia de síntomas extrapiramidales. Además, la clozapina es el único antipsicótico que es eficaz en pacientes refractarios a otras medicaciones.Sin embargo, debido a sus efectos adversos que pueden ser bastante serios, la clozapina es considerado en segundo lugar siendo preferidos combinaciones de de otros antipsicóticos. Mecanismo de acción: los efectos clínicos de los antipsicóticos se deben en su mayor parte a un antagonismo en los receptores dopaminérgicos del sistema nervioso central. El sistema dopaminérgico central se extiende a numerosas áreas del cerebro, habiéndose identificado varios tipos de receptores dopaminérgicos. Los antipsicóticos tradicionales (p. ej. el haloperidol o las fenotiazinas) bloquean los receptores D2 en mayor extensión que los D1. La clozapina bloquea preferentemente los receptores D1 y D4, siendo menores sus efectos sobre los receptores D2. La menor afinidad de la clozapina hacia los receptores D2 explica parcialmente sus menores efectos extrapiramidales.
  12. 12. La mayor eficacia de la clozapina en la esquizofrenia puede ser debida a su efecto adicional sobre los receptores serotoninérgicos 5HT-2, así como por al aumento que produce de la recirculación del ácido gamma-aminobutírico en el núcleo accumbens, con la correspondiente inhibición de las neuronas dopaminérgicas. La clozapina presenta, adicionalmente un actividad bloqueante alfa-1 adrenérgica, lo que se traduce en sedación, relajación muscular, hipotensión, taquicardia refleja, así como en algunos cambios en el trazado electrocardiográfico. La clozapina muestra una elevada afinidad hacia los receptores muscarínicos, lo que produce a menudo efectos anticolinérgicos indeseables. Paradójicamente, produce hipersalivación. Este efecto se debe a que la clozapina actúa como antagonista sobre cuatro de los cinco receptores muscarínicos, pero es un agonista del receptor M4. La clozapina es un depresor del sistema nervioso central y reduce el umbral convulsivo, produciendo convulsiones en el 10% de los pacientes tratados con las dosis más altas. Sobre el EEG, la clozapina muestra unos efectos que se asemejan más a los de los antidepresivos que a los de los antipsicóticos Farmacocinética: el fármaco se absorbe rápidamente después de una administración oral, pero debido a un intenso metabolismo de primer paso, sólo el 25-50% de la dosis alcanza la circulación sistémica. Aunque los alimentos no parecen afectar la cantidad de fármaco absorbida, sí que intensifican la recirculación enterohepática. Las concentraciones plasmáticas de clozapina son muy variables y dependen de factores como el tabaquismo, el metabolismo hepático, la absorción gástrica, la edad y el género. La clozapina se distribuye rápida y extensamente. Cruza la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna. Se une en un 95% a las proteínas del plasma, alcanzándose un estado de equilibrio a los 7-10 días después de iniciado un tratamiento. El comienzo de sus efectos antipsicóticos aparecen al cabo de varias semanas,pero pueden ser necesarias varios meses para obtener la respuesta máxima. La clozapina se metaboliza extensamente e través de los enzimas microsomales hepáticos CYP1A2 y CYP34A. Uno de los dos principales metabolitos, el desmetilmetabolito (norclozapina) es farmacológicamente activo. Parece ser que existe una correlación entre los niveles de norclozapina en plasma y los efectos negativos sobre la cuenta de neutrófilos. Como en el caso de la mayor parte de los antipsicóticos, las concentraciones plasmáticas de clozapina siguen una curva bifásica de eliminación, siendo la semi-vida de eliminación terminal del 6 a 33 horas. Aproximadamente el 50% de la dosis es eliminada en la orina, pero solo una pequeña cantidad de esta corresponde la fármaco nativo. Las mujeres y los pacientes ancianos muestran unas mayores concentraciones plasmáticas de clozapina y de su metabolito que las obtenidas en pacientes de menor edad REACCIONES ADVERSAS: Es bastante frecuente una moderada leucopenia durante el tratamiento inicial con clozapina aunque también puede producirse una agranulocitosis que puede ser fatal durante el tratamiento. Se define como agranulocitosis inducida por clozapina a una cuenta de leucocitos <500 mm3 y como leucopenia a una cuenta de leucocitos < 2000 mm3.La incidencia de esta reacción adversa, estudiada entre 1990-1995 es de 0.6% (400 de 67.000 pacientes) de los cuales 12 murieron. Aproximadamente el 75% de las agranulocitosis se desarrollan en los 6 primeros meses de tratamiento. El riesgo de padecer agranulocitosis aumenta con la edad, siendo mayor en las mujeres.
  13. 13. La agranulocitosis suele desaparecer en un plazo de 7 a 28 días después de la retirada de la clozapina. No suele constituir un problema una sedación o somnolencia excesivas, pero si estas reacciones adversas se desarrollasen, pueden ser minimizadas mediante la administración de la dosis diaria a la hora de acostarse. Además, los efectos sedantes suelen disminuir durante los tratamientos prolongados. Algunos pacientes pueden experimentar trastornos del sueño, con insomnio y desarrollo de pesadillas. Aproximadamente el 7% de los pacientes experimentan cefaleas. MEMANTINA La memantina es un nuevo fármaco derivado de la amantadina que pertenece a la familia de los antagonistas de receptor de NMDA. Los resultados de las Investigaciones realizadas con la memantina han puesto de manifiesto que este fármaco previene el deterioro y la muerte de las neuronas asociadas a una serie de enfermedades nerviosas degenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington y el dolor neuropático. Mecanismo de acción: en determinadas condiciones patológicas, las neuronas lesionadas o deterioradas liberan cantidades excesivas del aminoácido glutamato, uno de los más importantes neurotransmisores excitatorios. Este exceso de neurotransmisor, actuán sobre los receptores NMDA de las membranas de las neuronas próximas, receptores que a su vez activan los canales iónicos, que permanecen abiertos demasiado tiempo, permitiendo la entrada de Ca++. Como consecuencia del aumento de calcio intracelular, las células se hinchan y estallan, liberando el glutamato que almacenan. Este glutamato estimula a su vez los receptores de NMDA cerrando u círculo vicioso cuyo resultado final es la muerte de la neurona en el área afectada. En el caso del dolor neuropático, las señales nociceptivas que llevan de los nervios periféricos sobrexcitan las neuronas de las correspondientes áreas cerebrales y espinales. En estas condiciones, las neuronas lesionales del SNV pueden generar señales de dolor a lo largo de los nervios periféricos, resultanto en el dolor neuropático. Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo de este proceso se cree que los receptores de NMDA juegan un papel importante y que el bloqueo de los mismos alivia el dolor. A diferencia de otros muchos fármacos que actúan sobre los receptores de NMDA que han sido ensayados clinicamente, se cree que la memantina actúa modulando la entrada de calcio en la neurona y no bloqueando el canal. En efecto, el bloqueo de la canal iónico dependiente del receptor de NMDA, no solo previene el deterioro neuronal sino que también bloquea las intercomunaciones neuronales provocando en algunos casos alucionaciones, psicosis o incluso el coma. Estos efectos psicóticos no han sido comunicados con la memantina Farmacocinética: la memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de cerca del 100%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos afecten la biodisponilidad de la memantina. La administración de dosis diarias de 20 mg producen unas concentraciones plasmáticas que oscilan entre 70 y 150 ng/ml con importantes variaciones interindividuales. La razón concentraciones en LCR/suero es del 0.52. El volumen de distribución es de unos 10 L/kg. Aproximadamente
  14. 14. el 45% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La memantina se metaboliza sólo en un 20% siendo los principales metabolitos el N-3,5-dimetilglutantano, las 4 y 6- hidroximemantinas y el 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Ninguno de los metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. La memantina se elimina por vía renal, siendo la semi-vida de eliminación terminal de 60 a 100%. En los voluntarios normales, el aclaramiento total es del 170 ml/min/1,73 m2. Parte del fármaco se reasorbe por vía tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. En el caso de orina alcalina, la eliminación de la memantina se puede reducir en su factor de 7 a 9. En los pacientes ancianos con la función renal y reducida, se ha observado una correlación significativa entre en aclaramiento de creatinina y la eliminación total renal de la memantina. Se desconocen los efectos de la disfunción hepática sobre la farmacocinética de la memantina. Sin embargo, debida a la escasatasa de metabolización del fármacoy al hecho de que los metabolitos son inactivos, no son de esperar cambios clínicos significativos en estos pacientes. REACCIONES ADVERSAS En los ensayos clínicos en pacientes con demencia moderadamente grave a grave, la incidencia de efectos secundarios no difirió del placebo y los efectos adversos fueron de caracter leve. Los efectos más frecuentes fueron: agitación, incontinencia urinaria, diarrea, insomnio, vértigo, dolor de cabeza, alucinasiones AMLODIPINA Es un calcioantagonista (bloqueador de los canales lentos del calcio o antagonista de los iones calcio) del grupo de las dihidropiridinas, que impide el paso de los iones calcioa través de la membrana al músculo liso y cardiaco. La acción antihipertensiva de la amlodipina es debida a un efecto relajador directo del músculo liso vascular. Mecanismo de acción: El mecanismo exacto, por el que la amlodipina alivia la angina, no se ha determinado plenamente, pero este fármacoreduce la carga isquémicatotal mediante las dos acciones siguientes:  mediante una dilatación de las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (postcarga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca permanece estable, este desahogo del corazón reduce el consumo de energía del miocardio, así como sus necesidades de oxígeno.  mediante la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como las arteriolas, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmode las arterias coronarias (angina variante o de Prinzmetal), y contrarresta la vasoconstricción coronaria inducida por el tabaco. En los enfermos hipertensos, la administración de una vez al día logra reducciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como erecta, a lo largo de 24 horas. Igualmente, en pacientes con angina, la administración de amlodipina,
  15. 15. una vez al día, produjo un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo hasta la aparición de la angina, tiempo hasta que se produce una depresión de 1 mm del segmento ST, y disminuyó el número de ataques y consumode tabletas sublinguales de nitroglicerina. En los estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente el 97,5% de la amlodipina circulante está unida a las proteínas plasmáticas. La amlodipina no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso, ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos, y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota. Estudios hemodinámicos y ensayos clínicos controlados basados en pruebas de esfuerzo, en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II-IV de la NYHA han mostrado que la amlodipina no produce deterioro clínico, determinado por la medición de la tolerancia al ejercicio, fracción de eyección ventricular izquierda y sintomatología clínica. Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar la amlodipina en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases III-IV de la NYHA que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECAha demostrado que el fármaco no produjo un incremento del riesgo de mortalidad o de morbilidad y mortalidad combinadas en pacientes con insuficiencia cardiaca. De acuerdo con el mismo estudio (PRAISE), se observó con amlodipina una reducción estadística y clínicamente significativa de la mortalidad y de la morbilidad y mortalidad combinadas, en un subgrupo de pacientes que no presentó síntomas o signos clínicos sugerentes de enfermedad isquémica subyacente. Farmacocinética: Absorción: después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La absorción de amlodipino no se modifica con la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Biotransformación/eliminación: la semivida plasmática de eliminación final es de unas 35- 50 horas, y permite la administración de una vez al día. Después de la administración continuada se alcanzan concentraciones plasmáticas estables a los 7-8 días. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos, eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado, y el 60% de los metabolitos. En los pacientes con cirrosis la semivida de eliminación es prolongada de modo significativo [1]. La farmacocinética de la amlodipina no es afectada de forma significativa por la insuficiencia renal. En los ancianos la AUC aumenta en un 40-60% y el aclaramiento plasmáticoaumenta igualmente de forma significativa. REACCIONES ADVERSAS: La amlodipina es, por regla general, bien tolerada en dosis de hasta 10 mg/día. Se han observado reacciones adversas ligeras o moderadas casi siempre relacionadas con los efectos vasodilatadores periféricos del fármaco. Las jaquecas y el edema son los dos efectos secundarios más frecuentes. También pueden aparecer debilidad, mareos, sofocos y palpitaciones y suelen estar relacionados con la dosis. En la experiencia postmarketing con amlodipina se han comunicado ictericia y elevación de las transaminasas consistentes con colestasis o hepatitis en algunos pacientes. También se han comunicado casos raros de pancreatitis.
  16. 16. Otros efectos secundarios poco frecuentes son angioedema, reacciones alérgicas y eritema multiforme. Se han comunicado varios casos de intenso prurito asociado a la amlodipina que desapareció al discontinuar el tratamiento. En algún caso se ha comunicado ginecomastia aunque su relación con la amlodipina no ha sido establecida con toda seguridad. También se han observado raramente hiperplasia gingival, leucopenia y trombocitopenia y sehan comunicadolos siguientes efectos adversos cuya relación con la amlodipìna es dudosa: vasculitis, bradicardia sinusal, angina, isquemia periférica, neuropatía periférica, síncope, hipotensión ortostática, parestesias, temblores, vértigo, visión borrosa , anorexia, constipacion, diarrea, disfagia, y flatulencia. RISPERIDONA (DAGOTIL) La risperidona es un fármaco activo por vía oral considerado como primera opción para el tratamiento de las psicosis. También es eficaz en el tratamiento del síndrome de La Tourette. Presenta la ventaja sobre otros fármacos antipsicóticos de producir menos síntomas extrapiramidales y de no estar asociado al desarrollo de agranulocitosis. La forma inyectable intramuscularde la risperidona se utiliza en pacientes esquizofrénicos en los que es difícil la administración oral Mecanismo de acción: la risperidona es un antagonista selectivo monoaminérgico con una elevada afinidad frente a los receptores serotoninérgicos (5-HT2) y dopaminérgicos (D2). El tratamiento convencional de los síndrome psicóticos se basa en la teoría de que las vías dopaminérgicas hiperactivas contribuyen a las manifestaciones de la esquizofrenia y, por lo tanto, que el bloqueo de los receptores D2 debe aliviar, comode hecho ocurre, los síntomas de la enfermedad. Los antipsicóticos convencionales alivian los síntomas positivos de la esquizofrenia tales como las alucinaciones, delusiones y comportamientos erráticos, pero, al mismo tiempo el bloqueo D2 es responsable de la aparición de los síntomas extrapiramidales. Sin embargo, en la esquizofrenia también están implicadas vías serotoninérgicas y se considera que los efectos terapéuticos de la risperidona se deben a la combinación de sus efectos antagonistas de la dopamina y la serotonina. En efecto, algunos autores señalan que un exceso de dopamina en el sistema límbico es el responsable de los síntomas positivos de la esquizofrenia, que el bloqueo de la dopamina en el tracto mesocortical es el responsable de los efectos negativos y que, en las vía nerviosas que se proyectan desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado es la que produce los síntomas extrapiramidales. Al antagonizar los efectos de la dopamina en estas tres áreas, los antipsicóticos convencionales alivian los síntomas positivos pero empeoran los síntomas negativos y producen los síntomas extrapiramidales. Por su parte, la risperidona antagoniza los receptores D2 pero sólo en el sistema límbico. En el tracto mesocortical la risperidona muestra un bloqueo serotoninérgico lo que ocasiona un exceso de dopamina y un aumento de la transmisión de esta neurotransmisor. Este exceso de dopamina eliminaría los síntomas negativos. Pero además, en las vías neuronales que van de la sustancia negra al cuerpo estriado, la risperidona no actúa sobre la dopamina, evitándose de esta manera los efectos extrapiramidales Farmacocinética: la risperidona se administra por vía oral y por vía intramuscular. Después de una dosis, el fármaco se absorbe en su totalidad independientemente de la presencia o no de alimentos, alcanzándose las concentraciones máximas en el plasma en 1-2 horas.
  17. 17. Tanto la risperidona como sus metabolitos se unen en gran proporción a las proteínas del plasma, siendo más elevadas las concentraciones de fármaco libre en los pacientes con enfermedades hepáticas. La risperidona es metabolizada por la isoenzima CYP 2D6 del citocromo hepático P450 y también por N-desalquilación. El metabolito más importante, la 9-hidroxi-risperidona es farmacológicamente tan eficaz como la misma risperidona. Los fármacos que inhiben o inducen la isoenzima CYP 2D6 pueden afectar la eficacia y la incidencia de reacciones adversas producidas por la risperidona. La risperidona y su metabolito principal se distribuyen en la corteza frontal y el cuerpo estriado del cerebro siendo su semi-vida de permanencia en estos tejidos mayor que la semi-vida plasmática. La risperidona tiene una semi-vida plasmática de unas 3 horas mientras que la 9-hidroxi-risperidona tiene una semi-vida de 2 horas La risperidona se elimina principalmente por vía renal (90%), siendo excretada solo una pequeña cantidad con las heces. La disfunción renal representada por un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min prolonga la eliminación de la risperidona y de su metabolito, por lo que las dosis se deben reducir en los pacientes renales. REACCIONES ADVERSAS: La risperidona es un potente antagonista de los receptores a1-adrenérgicos y puede producir hipotensión. Esta hipotensión es mas probable que se desarrolle al inicio de un tratamiento, y sus síntomas incluyen mareos, desvanecimientos, taquicardia sinusal y síncope. La incidencia del síncope, estimada a partir de los resultados de los estudios clínicos es de aproximadamente el 0.2%, siendo los enfermos de la tercera edad o los pacientes debilitados más propensos a esta reacción adversa. Se recomienda una vigilancia especial sobre estos enfermos, si bien esta reacción adversa suele desaparecer rápidamente sin necesidad de discontinuar la medicación La incidencia de síntoma extrapiramidales (p.ej. acatisia, reacción distónica, seudoparkinsonismo) es mucho menor con la risperidona (aproximadamente un 2.1%) en comparación con otros antipsicóticos como el haloperidol. Las reacciones adversas sobre el sistema nervioso central producidas por la risperidona pueden ser similares a los síntomas neurológicos de algunas enfermedades del SNC. En el 8% de los pacientes se manifiesta somnolencia siendo este el efecto adverso más frecuente. Otros efectos adversos son agitación, ansiedad, insomnio y jaquecas. Con menor frecuencia pueden manifestarse visión borrosa, fatiga, rinitis, aumento de la líbido, impotencia y disfunción eyaculatoria. ZOPICLONA La zopiclona es un hipnótico y sedante, del grupo de las ciclopirrolonas, activo por vía oral. Presenta además una leve actividad ansiolítica, miorrelajante y anticonvulsivante. Se utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Mecanismo de acción: la zopiclona es un agonista de los receptores benzodiazepínicos de tipo BZ1 (benzodiazepínicos) que forman parte del complejo supramolecular ionóforo de cloruros, integrado con el receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA). En última instancia se produce un incremento de la actividad cerebral del GABA, un neurotransmisor inhibidor. La zopiclona acorta el tiempo para el comienzo del sueño y reduce la incidencia
  18. 18. de despertares nocturnos, con lo que aumenta la calidad del sueño y del despertar de la mañana. Con el uso nocturno y por períodos prolongados, puede desarrollarse tolerancia farmacodinámica o adaptación a algunos efectos de los hipnóticos benzodiazepínicos o similares. Farmacocinética: la zopiclona se absorbe rápidamente, siendo su biodisponibilidad de más del 75%. Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas en menos de 2 horas y se elevan aproximadamente a 30 y 60 ng/mL después de la administración de 3,75 y 7,5 mg, respectivamente. La absorción no es modificada por la alimentación ni por la repetición de las dosis. La zopiclona se distribuye rápidamente a partir del compartimiento central. La semi-vida de distribución es de 1,2 horas. Su unión a las proteínas plasmáticas es débil (45%) y no saturable. Debido a ello, existe poco riesgo de interacciones con otros fármacos. La semi-vida de eliminación plasmática es de alrededor de 5 hs. (rango de 3,8 a 6,5 hs.). No se produce acumulación después de la repetición de las dosis. La zopiclona es elimina por biotransformación hepática, a través de las isoenzimas CYP3A4 (para la formación de los metabolitos N-óxido derivado y N-desmetilo) y el CYP2C8(para el N-desmetilo). Sus vías metabólicas principales son la oxidación, la desmetilación y la descarboxilación oxidativa. Los metabolitosN-óxido y N-desmetilo son excretados por la orina y su semi-vida es aproximadamente de 4,5 y 7,5 horas, respectivamente. Los productos descarboxilados son eliminados como dióxido de carbono por vía pulmonar. REACCIONES ADVERSAS: La más común es sabor amargo o metálico en la boca. Los siguientes reacciones adversas han sido reportadas en pacientes tratados con zopiclona. - Sistema nervioso central: Frecuentes: somnolencia, astenia, vértigo, confusión, amnesia anterógrada y/o deterioro de la memoria, sensación de embriaguez, euforia, ansiedad o nerviosismo, depresión, anormalidades en la coordinación, hipotonía, trastornos del habla. Poco frecuentes: pesadillas, agitación, hostilidad, disminución de la libido, temblor, espasmos musculares, parestesias. Raramente han sido reportadas alucinaciones, agresividad, irritabilidad, conductas inapropiadas posiblemente asociadas con amnesia. También boca seca, lengua pastosa, mal aliento, dispepsia, constipación, anorexia, incremento del apetito. MIRTAZAPINA Antidepresivo, tetracíclico derivado piperazinoazepínico, análogo de la mianserina. Su acción antidepresiva deriva de su capacidad de modificar la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica. Mirtazapina actúa antagonizando los receptores de serotonina (5-HT), especialmente los subtipos 5-HT2 y 5-HT3, así mismo,es un antagonista
  19. 19. potente de los receptores alfa2-adrenérgicos presinápticos, aumentando la neurotransmisión adrenérgica, casi sin modificar la recaptación de noradrenalina. También posee propiedades antihistamínicas sobre los receptores histaminérgicos H1, responsable del efecto sedante, especialmente al comienzo del tratamiento. Posee actividad anticolinérgica muy débil. La respuesta terapéutica es mayor en presencia de síntomas tales como anhedonia, inhibición psicomotora, despertar temprano y pérdida de peso. FARMACOCINETICA: Absorción: Vía oral: Su biodisponibilidad es del 50%, alcanzando una concentración sérica máxima de 0.1 µg/ml (20 mg, oral) al cabo de 2 h. Los alimentos no afectan la absorción oral. El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1-2 semanas de tratamiento. - Distribución: El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 85%. El estado de equilibrio estacionario se alcanza en 3-4 días. - Metabolismo: Es metabolizado ampliamente en el hígado, a través de reacciones de desmetilación, oxidación y posterior conjugación. Los datos in vitro de los microsomas hepáticos humanos indican que los enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están implicados en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras que se considera al CYP3A4 responsable de la formación de los metabolitos N-desmetil y N-óxido. El metabolito desmetil es farmacológicamente activo y parece tener el mismo perfil que el compuesto de origen. El metabolito desmetilado es farmacológicamente activo. - Eliminación: se excreta el 75% con la orina y el 15% con las heces. Su semivida de eliminación es de 20-40 h (siendo mucho mayor en hombres que en mujeres, 37 h y 26 h respectivamente). Su semivida de eliminación es incrementada en insuficiencia renal, insuficiencia hepática y ancianos con insuficiencia renal. EFECTOS ADVERSOS: Los más frecuentes son: - Alérgicas/Dermatológicas: Raramente: exantema. - Cardiovasculares: Raramente: hipotensión ortostática, edema. - Hepatobiliares: Raramente, aumento de transaminasas séricas. - Metabólicas: Ocasionalmente: aumento de peso, aumento de apetito. - Neurológicas: Raramente: convulsiones (puede precipitar ataques), temblor, mioclonia. Mareo, cefalea. Parestesia. - Psicológicas/Psiquiátricas: Frecuentemente: sedación, somnolencia (generalmente durante las primeras semanas de tratamiento; la reducción de la dosis no disminuye la sedación, pero sí puede reducir la eficacia). Excepcionalmente, manía. - Sanguíneas: Excepcionalmente: depresión aguda de la médula ósea (eosinofilia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia).
  20. 20. VENLAFAXINA La venlafaxina es un fármaco antidepresivo, activo por vía oral, cuya estructura química difiere de la de los demás antidepresivos existentes. Este fármaco es efectivo en los pacientes con melancolía (una forma grave de depresión), pánico, desórdenes de estrés post-traumático y otras condiciones depresivas. La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina por algunos receptores serotoninérgicos, pero a diferencia de los inhibidores selectivos, también inhibe la recaptación de norepinefrina. Mecanismo de acción: La venlafaxina y su metabolito activo, o-desmetilvenlafaxina, ejercen sus efectos antidepresivos al inhibir la recaptación de serotonina y norepinefrina. El bloqueo de la recaptación de la serotonina es mayor que el de la norepinefrina y in vivo, la venlafaxina muestra una afinidad mayor hacia ciertos receptores de 5-HT, aunque no se conoce muy bien el mecanismo de estas interacciones. La venlafaxina se diferencia de los antidepresivos tricíclicos en que no tiene ninguna actividad sobre los receptores histamínicos, muscarínicos o a-adrenérgicos, lo que le permite estar libre de los efectos cardivasculares asociados a estos antidepresivos. A pesar de su falta de actividad sobre los receptores muscarínicos, la venlafaxina sigue mostrando algunos efectos secundarios de tipo anticolinérgico. Tanto la venlafaxina comosu principal metabolito están desprovistos de actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (IMAO). Farmacocinética: después de su administración oral, la venlafaxina se absorbe muy bien por el tracto gastrointestinal, sin que los alimentos tengan ningún efecto sobre su absorción o la formación de su metabolito activo, la o-desmetil-venlafaxina. El fármaco se une a las proteínas del plasma tan solo en un 27%, mientras que su metabolito lo hace en un 30%. La venlafaxina se metaboliza en el hígado, eliminándose después por la orina en forma de producto sin alterar, o-desmetilvenlafaxima, venlafaxina conjugada y otros metabolitos inactivos. Las semi-vidas de eliminación son de 5 y 11 horas para la venlafaxina y su metabolito, respectivamente y son afectadas por las disfunciones renal y hepática. En los pacientes con cirrosis, la semi-vida de eliminación de la venlafaxina aumenta en un 30% y la de su metabolito en un 60%, siendo necesarios reajustes en las dosis. De igual forma, también se deben reajustar las dosis en pacientes con disfunción renal: en estos pacientes, la semi-vida de eliminación de la venlafaxina y de su metabolito aumentan en un 24% y 40%, respectivamente. REACCIONES ADVERSAS: las más frecuentes somnolencia, los mareos (19% y 7%, respectivamente). Además, la venlafaxina induce una hipertensión dosis-dependiente que puede llegar a ser notable cuando las dosis son superiores a los 200 mg/día. Se recomienda la monitorización de la presión arterial en todos los pacientes, discontinuando el tratamiento si esta fuera excesiva. Este aumento de la presión arterial suele ir acompañada de alteraciones significativas del electrocardiograma. En casos de sobredosis, se ha comunicado taquicardia sinusal. La venlafaxina produce una pérdida de peso dosis- dependiente. Otros efectos adversos que se produjeron en > 5% de los casos y que hicieron necesaria la discontinuación del tratamiento fueron: ansiedad (6%), astenia (12%), visión borrosa (6%), constipación (15%), diaforesis (12%), naúsea/vómitos (37%/6%), insomnio (18%), nerviosismo (13%), xerostomia (22%) y tremor (5%). Un 0.5% de los pacientes tratados con venlafaxina desarrolló manía.
  21. 21. PIROXICAM El piroxicam es un fármacoanti-inflamatorio no esteroídico que también posee propiedades analgésicas y antipiréticas. El piroxicam tiene una semi-vida plasmática muy prolongada y se puede administrar una sola vez al día, lo que representa una ventaja con respecto a otros AINES. La actividad anti-inflamatoria del piroxicam es similar a la de la indometacina y su actividad analgésica similar a la de la aspirina. Mecanismo de acción: la actividad anti-inflamatoria del piroxicam es el resultado de la inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas secundaria a la inhibición de la ciclooxigenasa. El piroxicam también inhibe la activación de los neutrófilos que también contribuyen a los efectos inflamatorios. Por otra parte, las prostaglandinas sensibilizan los receptores nociceptivos, por lo que la inhibición de su síntesis podría explicar los efectos analgésicos del piroxicam. Dado que otros anti-inflamatorios que inhiben la síntesis de las prostaglandinas no alteran el umbral del dolor se supone que el efecto analgésico del piroxicam debe ser ser periférico. La antipiresis tiene lugar por la dilatación periférica causada por una acción central sobre el hipotálamo, lo que ocasiona un aumento del flujo sanguíneo cutáneo con la consiguiente pérdida de calor. Los efectos inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas son también los responsables de los efectos del piroxicam sobre la función renal, sobre la reducción de mucoprotección del estómago y sobre la agregación plaquetaria. Farmacocinética: el piroxicam se administra por vía oral, siendo su absorción gastrointestinal muy rápida. La presencia de los alimentos retrasa pero no reduce la biodisponibilidad del piroxicam. Las máximas concentraciones sanguíneas se alcanzan a las 3-5 horas. Después de dosis repetidas, se produce una acumulación tisular del fármaco, obteniéndose unas concentraciones plasmáticas de equilibrio a los 7-12 días. El piroxicam se une extensamente a las proteínas del plasma (>99%). Aunque no se conoce muy bien como se distribuye, se sabe que las concentraciones en el líquido sinovial son el 40% de las plasmáticas. El piroxicam se excreta en la lecha materna (las concentraciones en la leche son el 1% de las plasmáticas), si bien se desconoce si es capaz de atravesar la barrera placentaria). El piroxicam se metaboliza extensamente en el hígado, siendo metabolizado el 50% por hidroxilación y conjugación. El piroxicam experimenta una circulación enterohepática con una semi-vida de unas 50 horas. La eliminación es principalmente renal (60%), de la cual el 5% es representada por el fármaco sin alterar REACCIONES ADVERSAS: dolor epigástrico y náuseas/vómitos. En el 1-3% de los pacientes se producen diarrea, constipación, anorexia, dolor abdominal y flatulencia. Otras reacciones adversas más graves incluyen úlcera péptica, hemorragias gastrointestinales, gastritis, pancreatitis y ulceración del colon, teniendo lugar en menos de 1% de los pacientes. IMIPRAMINA La imipramina es un medicamento antidepresivo del tipo dibenzazepina, perteneciente a la familia de los antidepresivos tricíclicos. Se metaboliza a desipramina que se comercializa por separado. Se utiliza para tratar la depresión y enuresis infantil. La imipramina también
  22. 22. se ha utilizado en el tratamiento del dolor neurogénico, déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños mayores de 6 años de edad, trastornos alimenticios, y el pánico o el trastorno fóbico. La imipramina es considerado como el prototipo de los antidepresivos tricíclicos. Mecanismo de acción: el mecanismo exacto de la acción de los antidepresivos tricíclicos no se comprende totalmente. Se cree que los antidepresivos tricíclicos como la imipramina interfiere con la recaptación de varios neurotransmisores en la membrana neuronal. Esta interferencia potencia el efecto del neurotransmisor en el receptor postsináptico. La imipramina, una amina terciaria, inhibe la recaptación de la serotonina más de hacer las aminas secundarias, que inhiben la norepinefrina. La elevación del estado de ánimo sólo se produce en los individuos deprimidos y puede requerir de 2-3 semanas de terapia. Los efectos adversos, sin embargo, se pueden observar a las pocas horas. El efecto antidepresivo retrasado ha hecho que los investigadores reconsideren la teoría de la recaptación, debido a que el bloqueo de la recaptación de neurotransmisores se produce rápidamente. La mejora en el estado depresivo puede resultar de la corrección de una relación anormal neurotransmisor-receptor. Los fármacos tricíclicos no inhiben la monoaminooxidasa ni afectan la recaptación de dopamina. Debido a su afinidad hacia los receptores H1 de histamina, los antidepresivos tricíclicos producen una mayor o menor sedación, siendo moderada en el casi de la imipramina. Igualmente, pueden reducir el el umbral convulsivo.La imipramina también bloquea los receptores de acetilcolina, y siendo este mecanismoel responsable de sueficacia en el tratamiento de la enuresis.Las arritmias asociadas con la imipramina suelen aparecer después de las dosis muy altas, y pueden resultar de la combinación de un efecto directo sobre la función cardíaca similar al de la quinidina y de la actividad anticolinérgica potenciadora de la norepinefrina. Los cambios en las concentraciones de hormonas sexuales y de glucosa en la sangre puede ser resultado de los efectos de la imipramina sobre el sistema endocrino. Farmacocinética: La imipramina parece ser completamente absorbida en el intestino tras la administración oral, y la concentración plasmática máxima se alcanza en 1-2 horas. La biodisponibilidad de la imipramina, sin embargo, varía desde 22 hasta 77% debido a la eliminación presistémica significativa. La distribución de la imipramina en todo el cuerpo es muy amplia. La imipramina se une en 85-95% a las proteínas, y su semi-vida plasmática oscila entre 8-16 horas. El metabolismo de imipramina a desipramina ocurre en el hígado. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas sugeridas de imipramina más desipramina (el metabolito activo principal) para el tratamiento de la depresión son 125-250 ng/ ml. Puede tener lugar una circulación enterohepática con una secreción de ambos fármaco inalterado y metabolitos en el jugo gástrico. Debido al amplio metabolismo, menos del 5% de imipramina inalterada se elimina en la orina. Una pequeña cantidad de la excreción se lleva a cabo a través de la bilis y las heces. REACCIONES ADVERSAS: Son posibles hipotensión ortostática, taquicardia ventricular, palpitaciones, hipertensión, con la posibilidad de que se produzcan reacciones más graves tales como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o ataque cerebral,
  23. 23. pueden causar prolongación del PR y la prolongación del intervalo QT, somnolencia, mareos. http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/f080.htm FENOBARBITAL http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/l020.htm LEVOTIROXINA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/p008.htm PAROXETINA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/t050.htm TRAMADOL http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/l031.htm LOSARTAN http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/o003.htm OLANZAPINA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/g003.htm GEMFIBROZILO http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c100.htm CLOZAPINA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m071.htm MEMANTINA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/a049.htm AMLODIPINA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/r018.htm RISPERIDONA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/z007.htm ZOPLICONA http://www.hipocampo.org/mirtazapina.asp MIRTAZAPINA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/v005.htm VENLAFAXINA http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/p034.htm PIROXICAM http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/i009.htm IMIPRAMINA

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