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propuestas sugiere que la exposición a mediadores de la inflamación crónica en los resultadosmedioambientales de carácter ...
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  1. 1. ASMAINTRODUCCIÓNEl asma esuna delas enfermedades más antiguasconocidas, pero sólo hasido reconocido como unproblema desalud públicaimportante desdemediados de 1970.La prevalencia del asmaha aumentado dramáticamentey elasmaes ahora reconocida comouna causa importante deincapacidad,gastos médicosymuerte evitable. Elasmaha atraído atodo el espectro dela investigación biomédica, a partir de estudiosdela prevalencia desíntomasasmáticosen diferentes poblacionesdelos estudios de losefectos de la sustituciónde pares debasesindividualesen los genesen modelos animales dela sensibilización alérgicade las vías respiratorias. Estosestudios continúanpara afinarla comprensión científicadel asmay sugerirnuevos enfoques dediagnóstico ytratamiento.Elalcance y la profundidadde estosestudios presentanimportantes retosenla revisión del temadelasma.Este capítulocombina las perspectivas delos autorescon una"instantánea"del cuerpodel conocimiento,quese está expandiendoa un ritmoexplosivo.DEFINICIÓNAunque el asma es una entidad claramente reconocida clínica, un acuerdo sobre una definición precisa delasma ha demostrado ser difícil de alcanzar. El asma se ha descrito con mayor frecuencia que los define. Laprimera función que se describe fue la Respiración rápida y típica de los ataques de asma, porque la palabra"asma" se deriva de la antigua palabra griega para "jadeo." A medida que el conocimiento sobre el asma hacrecido, las funciones que se describen como una característica del asma se han ampliado. La medición deflujo espiratorio máximo llevado al reconocimiento de la obstrucción reversible al flujo aéreo como un rasgocaracterístico, la medición de los cambios en el flujo de aire después de la inhalación de productos químicos oirritantes físicos llevó a la definición de la hiperreactividad bronquial. Además, los estudios de biopsiasbronquiales añadido una descripción de las características propias de patológicos. Esta evolución en lacomprensión del asma se resume en la definición ofrecida en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y laSangre de 2007 sobre la actualización de la fisiopatología del asma y de las directrices de tratamiento. El asmaes un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias en la cual muchas células y elementos celularesjuegan un papel, incluyendo los mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, macrófagos, neutrófilos y células epiteliales.En individuos susceptibles, la inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica ytos, particularmente durante la noche o temprano en la mañana. Estos episodios se asocian generalmente conobstrucción generalizada pero variable del flujo de aire que a menudo es reversible espontáneamente o contratamiento. La inflamación también causa un incremento asociado en la hiperreactividad bronquial a unavariedad de estímulos. Una característica que se encuentra aún más consistente que la eosinofilia en las biopsiasbronquiales de pacientes con asma es el engrosamiento de la lámina reticular inmediatamente debajo de lamembrana basal subepitelial, que se considera una característica de las vías respiratorias "remodelación", sinembargo esta característica no ha sido aún incorporado en definiciones de consenso de características deasma.La conferencia de consenso "definición" del asma sirve así como una descripción de las característicasprincipales de asma, pero no se mantiene como una definición precisa. Ninguna característica es única para elasma, y no es universal en función de los pacientes con la enfermedad. Por ejemplo, todas las pruebas delcalibre de las vías respiratorias puede ser normal entre los ataques, incluso en pacientes cuyos ataques sonrepentinos y severos. La reactividad bronquial puede ser normal en la mayor parte del año en los pacientes conasma estacional, y la hiperreactividad bronquial es frecuente en personas con rinitis alérgica sin asma. Aunque laasociación entre la inflamación eosinofílica bronquial y el asma es inconstante. Algunos pacientes con episodiosrecurrentes de sibilancias y la disnea asociada con obstrucción reversible al flujo aéreo e hiperreactividadbronquial no hay evidencia de inflamación eosinofílica en las biopsias bronquiales. Otros pacientes tieneninflamación eosinofílica de la mucosa bronquial y tos crónica responde al tratamiento con un corticosteroideinhalado, pero no tienen ni obstrucción al flujo aéreo ni la hiperreactividad bronquial. Por último, algunospacientes con asma grave tienen un predominio de neutrófilos, eosinófilos en lugar de en la mucosa bronquial.La falta de firma, universalmente acordado los criterios para definir el asma complica los estudiosepidemiológicos de la prevalencia de asma en diferentes poblaciones y de los cambios en la prevalencia de lamisma población a través del tiempo, pero el acuerdo sobre "definiciones de trabajo" de asma se ha llevado amuchos informativa estudios. Lógicamente, los estudios de la base genética del asma deben ser los conceptosmás afectados por la falta de criterios diagnósticos precisos, pero el enfoque desarrollado por los investigadoresde genética ha refinado de la enfermedad. Los genetistas reconocido que el asma es un rasgo complejo, lo querefleja las variaciones en muchos genes y sus interacciones con el medio ambiente, por lo que se examinaron losdeterminantes genéticos de los fenotipos bien definidos y no a los del asma clínicamente definida. Este enfoqueha aclarado el papel de los genes como determinantes de la capacidad de respuesta atopia, bronquial, y larespuesta al tratamiento, tales como beta-agonistas. El reconocimiento del asma como una enfermedadcompleja, multifactorial ha conducido a un mayor enfoque en el individuo y las alteraciones diversas en la
  2. 2. función que contribuyen a una expresión más o menos común clínico. Los recientes avances en la ciencia no hallevado necesariamente a una definición más precisa del asma, sino que estos avances han hecho que lanecesidad de un acuerdo sobre una definición parece menos urgente.ASMA EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGOIntroducciónLa epidemiología del asma es compleja y cuidadosos estudios epidemiológicos son esenciales para mejorarnuestra comprensión de una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo. Los retos queenfrentan en el estudio de la epidemiología del asma comienza con la falta de una definición universalmenteaceptada de la enfermedad. El asma se define por la American ThoracicSociety en 1962 como unaenfermedad caracterizada por aumento de la hiperreactividad de los bronquios y la tráquea a diversosestímulos, que implica estrechamiento generalizado de las vías respiratorias que los cambios en la gravedad, yasea espontáneamente o como resultado de la terapia. En 1975, la Organización Mundial de la Salud (OMS) hadescrito el asma como una enfermedad crónica caracterizada por broncoespasmo recurrente como resultadode una tendencia a desarrollar estrechamiento reversible de las vías respiratorias luces en respuesta a losestímulos de un nivel o intensidad no causa disminución de la brecha en los individuos normales. El énfasis en labroncoconstricción o broncoespasmo como el mecanismo del asma está justificada. Sin embargo, los recientesavances en técnicas de investigación han demostrado que el asma es una enfermedad compleja que involucratanto la broncoconstricción y la inflamación.Los estudios epidemiológicos se basan en las evaluaciones de los cuestionarios de síntomas de asma,diagnóstico médico de asma, y el uso de medicamentos para el asma. Desafortunadamente, las pruebasfisiológicas altamente sensibles y específicos para diagnosticar el asma no están disponibles. La prueba deprovocación con metacolina es muy sensible pero no específico. En 1991, el Instituto Nacional Institutes of Health(NIH) y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) ha descrito el asma como unaenfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en la cual muchas células y elementos celularesimplicados. La inflamación crónica causa un incremento asociado en la hiperreactividad de las vías respiratoriasque provoca sibilancias recurrentes, disnea, opresión torácica y tos, especialmente por la noche y temprano enla mañana. Estos episodios se asocian generalmente con obstrucción al flujo aéreo generalizada pero variableque a menudo es reversible, bien espontáneamente o con tratamiento. El NIH actualizado el diagnóstico deasma y las pautas de tratamiento en 2007. Las guías actuales enfatizan el papel de la inflamación en el asma yse centran en la evidencia de que los patrones y grados de inflamación son variables, dando lugar a diferenciasfenotípicas que tienen una influencia importante en la respuesta al tratamiento.La prevalencia de asmaLa prevalencia del asma ha ido en aumento en todo el mundo durante las últimas décadas. La etiología de esteaumento en la prevalencia está claro, pero probablemente es multifactorial. Los factores que resultan en elaumento de las tasas de prevalencia son la obesidad y la exposición a alérgenos como los ácaros del polvo, elmoho y el humo del tabaco. La exposición a los desencadenantes ambientales resulta en aumento de lahiperreactividad bronquial y asma. La rinitis alérgica y la atopia con la exposición a los alérgenos a una edadtemprana probablemente contribuyen a la mayor incidencia de asma. La obesidad también ha ido enaumento en la prevalencia desde mediados de 1980. Aunque los estudios disponibles no se puede abordar ladirección de la causalidad, que indican que existen importantes relaciones entre factores ambientales eindividuales que requieren más investigación. En 2006, la Encuesta Nacional de Salud (ENS) estima que 16.1millones de adultos (7,3% de la población) y 6,8 millones de niños (9,4% de la población) en los Estados Unidostenían un diagnóstico de asma. La prevalencia de asma en los Estados Unidos aumentó de 3,1% en 1980 al 7,7%en 2005. La prevalencia del asma disminuye con la edad. Hay importantes diferencias raciales en la prevalenciay la morbilidad del asma. En 2005, los puertorriqueños tuvieron una tasa de prevalencia de asma en un 125% másalto que los blancos no hispanos y el 80% más que los negros no hispanos. Las mujeres tuvieron una tasa deprevalencia del 40% mayor que los hombres, sin embargo, los niños menores de 18 años de edad tenían unamayor prevalencia que las niñas. El Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Niñez (ISAAC) se realizó entrejunio de 1996 y noviembre de 1997. Este es el mayor estudio para documentar la prevalencia mundial de asma.En el estudio participaron 91 centros en 56 países y más de 6000 temas. En el estudio participaron dos grupos desujetos: los niños de 6 a 7 años de edad y de 13 a 14 años. La prevalencia del asma varía ampliamente entrepaíses, que van desde 2,1% a 4,4% en Albania, China, Grecia e Indonesia al 29,1% a 32,2% en Australia, NuevaZelanda y el Reino Unido. Las menores tasas de prevalencia se observa en Asia, el norte de África, EuropaOriental, y las zonas del Mediterráneo Oriental (Fig. 38-1). Las tasas de prevalencia en la cohorte más joven vandesde un promedio de 4,1% en la India, Indonesia, Irán y Malasia a 32,1% en Australia, Brasil, Nueva Zelanda yPanamá. Los resultados del estudio ISAAC indican que la rinoconjuntivitis atopia, alergia y el eccema atópicoestán altamente correlacionadas con la prevalencia y los síntomas del asma. Los países con menores tasas deatopia tenían menores tasas de prevalencia de asma.
  3. 3. El objetivo de la segunda fase del estudio ISAAC fue investigar más a fondo la contribución de la sensibilizaciónatópica a la variación internacional a gran escala en la prevalencia de asma. Este fue un estudio transversal demuestras aleatorias obtenidas a partir de 8 - a 12 años de edad en 30 centros en los países en 88522. Los paísesincluidos en una amplia gama de ambientes incluyendo tanto las zonas urbanas y rurales. La relación entre lasensibilización atópica y las sibilancias actuales no fue significativa. Sin embargo, hubo una correlación entre lassibilancias y atopía en los países con mayor ingreso nacional bruto (por lo general en el mundo desarrollado). Lastasas de prevalencia del asma es mayor en los países ricos, un efecto que se atribuye a los diferenciales de lasexposiciones ambientales en los países industrializados, en comparación con los países en desarrollo, en el quemás personas viven en zonas rurales que en las zonas urbanas. ISAAC fase III tuvo como objetivo identificar loscambios temporales en las tasas de prevalencia de asma. La prevalencia de los síntomas del asma aumentó enÁfrica, América Latina, y partes de Asia durante el período de observación, pero la prevalencia de sibilancias engeneral disminuyeron en los países de habla Inglés y Europa Occidental. La EuropeanRespiratoryHealthSurveyComunidad (ECRHS) fue diseñado para recopilar datos sobre el asma prevalencia, la variación en los síntomas,factores de riesgo y tratamiento de los patrones en Europa y en varios centros de fuera de Europa. En 1996, elECRHS informó una amplia variación en la prevalencia de síntomas de asma entre los países. Las tasas deprevalencia más bajas se produjeron en la India y Argelia, mientras que las tasas de prevalencia más altas seprodujeron en las Islas Británicas, Nueva Zelanda, Australia y los Estados Unidos. El aumento de la prevalencia delasma ha sido demostrada por varios grandes estudios epidemiológicos.La muerte de asma que se pensaba que ser muy raro, sin embargo, las muertes relacionadas con el asmaaumentó constantemente en los Estados Unidos y en todo el mundo entre 1980 y mediados de la década de1990. Hubo un fuerte aumento en las muertes relacionadas con el asma en Australia y Nueva Zelanda en ladécada de 1980. Este aumento del riesgo de muerte fue atribuida al uso excesivo de la fenoterol β-agonista. En1999, un nuevo sistema de codificación de diagnóstico se inició, que se cree que han causado la aparentedisminución de las tasas de mortalidad entre 1998 y 1999. Aunque las tasas de los últimos de la muerte handisminuido, la morbilidad relacionada con el asma y la mortalidad siguen siendo un problema significativo. Anivel mundial, aproximadamente 180.000 muertes son atribuibles a asma cada año, aunque existe unaconsiderable variación regional. Aproximadamente 4000 muertes por año en los Estados Unidos se atribuyen alasma. La reciente disminución de las muertes relacionadas con el asma está probablemente relacionado con elaumento del uso de los corticosteroides inhalados, un mejor acceso a una mejor atención médica, y un mayorreconocimiento y diagnóstico de asma. Existen disparidades en la morbilidad relacionada con el asma y lamortalidad. En los Estados Unidos, ciertas poblaciones tienen una mayor carga de morbilidad relacionada con elasma y la mortalidad. Las muertes por asma son poco frecuentes en la edad de 18 años. La morbilidad andMortalityWeeklyReport (MMWR) reportó una meseta en las muertes relacionadas con el asma entre 2001 y 2003.En 2003, el 4055 las muertes por asma se produjo, lo que sugiere una tasa de 1.4/10, 000 personas. Las mayorestasas de mortalidad se observaron en las personas mayores de 65 años de edad y en mujeres (tasa demortalidad 2.3/10, 000 en comparación con 1.8/10, 000 en hombres). Las mujeres tuvieron un riesgo 45% mayorde morir de asma que los hombres. Los puertorriqueños fueron los más propensos a morir de asma, con una tasade mortalidad 3,6 veces mayor que los blancos no hispanos. Los negros no hispanos tuvieron una tasa demortalidad por asma dos veces mayor que los blancos no hispanos. Las tasas dispares de la muerte se atribuyena variaciones en la severidad de la enfermedad, los factores socioeconómicos como la falta de acceso a laatención sanitaria de calidad, una mayor exposición a factores desencadenantes en el centro de las ciudades,la falta de acceso a los medicamentos, y las diferencias en los medicamentos prescritos por los profesionalesmédicos . Las disparidades de salud contribuyen a las diferencias importantes en los resultados en diferentespoblaciones.Factores de RiesgoHipótesis de la higieneVarios grandes estudios epidemiológicos han sido diseñados para identificar los factores de riesgo quepredisponen a los individuos a desarrollar asma. En 1989, Strachan 25 propone que la exposición a las infeccionestempranas en los resultados de la vida en el desarrollo de una predominantemente T-helper (Th) 1-mediada porla respuesta inmune y la baja regulación de la respuesta Th2 mediada. La falta de exposición a los microbios enlos resultados de los primeros de la vida en una hiperactiva mediada por la respuesta Th2 con la rinitis alérgica yla atopia mayor y un mayor riesgo de desarrollar asma. Ambientes modernos son más propensos a ser higiénica,con familias más pequeñas, un mayor acceso a los antibióticos, y la disminución de la exposición a patógenosbacterianos y los microbios, lo que lleva a un desequilibrio entre lo innato y los mecanismos de inmunidadadaptativa. Este sistema inadaptado aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas como el asma.La presencia de una alérgicas, sobre todo los resultados milieu Th2 impulsadas en defectuosos mecanismos dedefensa que hacen que el huésped más susceptible a la infección (fig. 38-2). La hipótesis de la higiene con elapoyo de los datos obtenidos de varios estudios epidemiológicos posteriores relacionados con las cohortes denacimiento en el Reino Unido, Europa, y los estudios prospectivos en todo el mundo. Esta asociación parece sermás fuerte en Europa que en otros países. Por ejemplo, la mayor incidencia de asma en el centro urbano no se
  4. 4. explica por esta hipótesis. Von Mutius10 llegó a la conclusión de que la hipótesis de la higiene ha dado lugar aimportantes descubrimientos acerca de la etiología del asma y la interacción entre los mecanismos deinmunidad innata y adaptativa, a pesar de que todavía carece de una etiología unificador. Las implicacionesprácticas de la hipótesis de la higiene no han sido plenamente probado.InfeccionesEl efecto de las infecciones respiratorias en la incidencia de asma no se conoce bien. La exposición a microbiostemprana en la vida puede tener un efecto protector contra el desarrollo de asma y rinitis alérgica másadelante en la vida. Las infecciones respiratorias, en particular de los patógenos virales, son especialmentecomunes en la infancia y la niñez. La relación entre la infección y el desarrollo de atopia y asma es compleja ydepende en gran medida del tipo de infección. La exposición a la enfermedad respiratoria puede aumentar odisminuir la incidencia de asma, dependiendo de factores del huésped y el momento, la ubicación y tipo deexposición a microbios. Utilizando una cohorte de nacimiento, Ramsey y sus colaboradores encontraron quedespués de haber diagnosticado por un médico crup o tener dos o más diagnosticados por médicosinfecciones del oído en el primer año de vida se relacionó inversamente con la atopia en la edad escolar. Por elcontrario, la bronquiolitis en el primer año de vida se asoció con mayores probabilidades de desarrollar asma ala edad de 7 años. El virus respiratorio sincitial (VRS) es la causa más frecuente de bronquiolitis y se asocia con unmayor riesgo de desarrollar sibilancias o asma posteriores. Recientemente, rinovirus ha sido reconocido como unimportante factor de riesgo para el desarrollo de asma. Las infecciones por rinovirus son comunes en la infancia yse producen en la primavera y el otoño. El rinovirus es una causa conocida de la bronquiolitis y es la segundacausa más frecuente de bronquiolitis grave con resultado de hospitalizaciones. Hasta hace poco, se sabía pocosobre el papel de los pacientes ambulatorios moderadamente severa infección respiratoria en el desarrollo deasma. Jackson y sus colegas realizaron un lavado de senos paranasales, la cultura, y la reacción en cadena depolimerasa (PCR) para ARN microbianos en los bebés y niños con enfermedades ambulatorias sibilancias.Etiologías virales fueron responsables de más del 90% de las enfermedades sibilancias durante la niñez temprana.Desde el nacimiento hasta los 3 años de edad, sibilancias con el VRS, rinovirus, o de ambos dio lugar a la oddsratio de 2,6, 9,8, y 10 para el desarrollo de asma a la edad de 6 años. Otros estudios también apoyan el aumentodel riesgo de desarrollar asma después de las infecciones por rinovirus. El rinovirus es un predictor muy importantedel asma si la infección ocurre temprano en la vida.Comprender el mecanismo por el cual los virus de modificar el riesgo de desarrollar asma es un área de intensainvestigación. En los seres humanos, infecciones virales graves y el resultado bronquiolitis en alteraciones en losniveles de citoquinas tanto Th1 y Th2. VRS invade el epitelio respiratorio a través de proteínas de unión y de fusión.Rinovirus se une la molécula de adhesión intracelular (ICAM) -1 y de baja densidad (receptores de lipoproteínasLDLPRs) en el epitelio respiratorio y se interioriza con la regulación positiva del receptor posterior. Efectosposteriores incluyen la inducción de quimioquinas y citoquinas inflamatorias, incluyendo interferón tipo 1 (IFN), lainterleucina (IL) -12 y la IL-18. Otros factores que median en los efectos de las infecciones virales agudas de lasvías respiratorias son neuropéptidos, factores de crecimiento, y los leucotrienos. La secreción decitocinasproinflamatorias provoca inflamación de las vías, mientras que el crecimiento en el resultado defactores de remodelación de las vías respiratorias, lo que eventualmente puede aumentar el riesgo desibilancias. Aunque no existe un conocimiento sustancial acerca de los mecanismos por los cuales los virusinducen la inflamación de las vías aguda, se sabe poco acerca de por qué estos cambios producen el asmameses o años después. Las infecciones respiratorias graves que podrían dañar el sistema inmune innato, y laregulación de los cytokines49 Th2 aguda puede causar cambios irreversibles en las vías respiratorias queconducen a la hiperreactividad bronquial aumentada (AHR) y el asma en los últimos tiempos. Atípicospatógenos bacterianos están implicados en el desencadenamiento de asma aguda y la propagación de asmacrónica y la inflamación de las vías respiratorias. El papel de estos agentes patógenos en el inicio del asma noestá bien definido. Johnston y Martin, informó que con pocas excepciones, la mayoría de los estudios apoyan lapresencia de una relación entre los patógenos atípicos y el asma crónica estable. Chlamydia pneumoniae yMycoplasmapneumoniae están presentes en las vías respiratorias de los asmáticos crónicos y están asociadoscon la inflamación las vías respiratorias y un fenotipo de asma más grave. La interacción entre los agentespatógenos y el asma no es necesariamente causal, sino que podría indicar una mayor susceptibilidad a lasinfecciones asociadas con atopía y el asma. Se necesitan más pruebas para determinar el papel de lasinfecciones en el desarrollo de asma.La atopiaLa incidencia de asma en la infancia está fuertemente e independientemente asociados con la fiebre del henoy el eccema. ISAAC fase I participan 155 centros en 56 países y se centró en la prevalencia de asma, rinitisalérgica y eczema atópico en dos cohortes de la infancia. Este estudio encontró grandes variaciones en laprevalencia de asma entre los países y en diferentes regiones de los países. Las tasas de prevalencia difiere enmás de 20 veces entre los centros de estudio. Esta variabilidad es probable que se explica por factoresambientales o del estilo de vida.ISAAC fase II fue diseñado para determinar el papel de los factores ambientales
  5. 5. y estilo de vida de las diferencias observadas en las tasas de prevalencia. Este estudio incluyó a un grupo máspequeño de los niños de 9 a 11 años procedentes de 30 centros de estudio en 22 países y añadió medicionesobjetivas de la atopia, incluyendo examen de la piel, pruebas cutáneas, pruebas de provocación bronquial, y lainmunoglobulina E específica (IgE) las mediciones. Selección de los estudios del sitio se basa en las tasas deprevalencia, y los sitios con una prevalencia alta o baja se incluyeron en la segunda fase del estudio. Modelosde regresión logística reveló una correlación significativa entre la atopia y sibilancias en esta cohorte de losniños. El análisis de subgrupos basado en el ingreso per cápita mostró un incremento en la respiración sibilanteasociados con la atopia y alergia en los países con mayor ingreso nacional bruto. La asociación entre la atopiamaterna o paterna y la incidencia de asma en los niños es objeto de controversia. Atopia paterna o el asma noestá fuertemente asociada con la incidencia de asma en la infancia, sin embargo, AHR materna se asocia consibilancias no atópicas en niños. Por el contrario, varios estudios muestran que una historia familiar de atopia esun importante factor de riesgo de atopia en los niños.El tipo de alergeno y la duración de la exposición puedenser importantes predictores de asma en la infancia y la vida posterior. Torrent y sus colaboradores demostraronque una dosis umbral de exposición a los alérgenos del medio ambiente es necesario para inducir a lasensibilización o el asma, mientras que ninguna relación dosis-respuesta existido por encima de este umbral. Losfactores determinantes de si uno desarrolla rinitis alérgica / atopia, asma, o ambas cosas no son claras. El papelde la atopia en la primera infancia en el desarrollo del asma sigue siendo un área de investigación en curso, yaunque los datos muestran una relación significativa, las preguntas importantes todavía permanecen.ObesidadEl papel de la obesidad en el desarrollo del asma es una nueva área de investigación. La epidemia de obesidadha ido en aumento durante las últimas décadas y no hay señales de que la tendencia va a cambiar en un futuropróximo. Los Centros para el Control de los últimos y Prevención de Enfermedades (CDC) encuesta ENS informóque el 30% de los adultos mayores de 18 años son obesos y un 68% de los adultos de los Estados Unidos sonobesos o tienen sobrepeso. La incidencia de la obesidad casi se ha duplicado desde 1990. La incidencia y laprevalencia de asma también se han incrementado, y los datos actuales sugieren que la prevalencia de asmaafecta aproximadamente al 5% de la población de los EE.UU.. Muchos estudios han examinado si el aumento dela prevalencia de la obesidad se ha traducido en la creciente incidencia de asma. Más de 30 estudiostransversales y de casos y controles de la relación entre la obesidad y el asma han aparecido desde la décadade 1990. Casi sin excepción, estos estudios muestran una mayor prevalencia de asma en las personas obesas ycon sobrepeso en todo el mundo. Aunque estos estudios no se refieren a la dirección de la causalidad, variosgrandes estudios epidemiológicos han encontrado que los individuos obesos tienen una odds ratio o riesgorelativo mayor de desarrollar asma (definida como un índice de masa corporal [IMC]> 30). La obesidad seasocia con múltiples comorbilidades, como la hipertensión, la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, apneaobstructiva del sueño, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), y la depresión.La base biológica de la relación entre la obesidad y el asma no ha sido establecida, pero los mecanismos se hanpropuesto varias, incluida la etiología genética común, las comorbilidades, el efecto de la obesidad sobre lamecánica pulmonar y el papel de mediadores inflamatorios secretados por el tejido adiposo (adipocinas). Weisssugiere que la obesidad y el asma comparten etiologías comunes, por ejemplo, los efectos comunes de laprogramación fetal o la genética común. La obesidad puede aumentar el riesgo de asma a través de susefectos en otros procesos patológicos, tales como trastornos respiratorios del sueño (SDB) y el reflujogastroesofágico. El efecto de estos procesos de la enfermedad en el desarrollo de asma es controvertida. En unestudio de cohorte basado en la comunidad de casi 800 niños, Sulit y compañeros de trabajo informó de que laasociación entre la obesidad y el asma era fuerte, incluso después de ajustar por TRS. ERGE se asocia conaumento de AHR y sibilancias, como resultado de la estimulación del nervio vago por el reflujo ácido en elesófago distal y microaspiración de ácido en los bronquios. El tratamiento de la ERGE con medicamentos ointervención quirúrgica con funduplicatura de Nissen mejora el control del asma y reduce la hiperreactividadbronquial. Considerando que la ERGE y TRS pueden contribuir al desarrollo de la hiperreactividad bronquial yafectar el control del asma, estas enfermedades no del todo cuenta de la relación entre la obesidad y el asma.Recientemente, ha habido interés en el papel de adipocinas en el desarrollo y perpetuación de asma.Unarelación entre la obesidad y el asma pueden ser los efectos de la inflamación de las vías de adipocinas. El tejidoadiposo es metabólicamente activo y participa en la homeostasis energética. Los estudios en animales de laobesidad muestran que el tejido adiposo segrega citoquinas biológicamente activos, incluyendo necrosistumoral α-(TNF-α) e IL-6, y adipocinas como la leptina, adiponectina, inhibidor del activador del plasminógeno-1(PAI-1), y la resistina. La adiponectina, un potente anti-inflamatorio hormona secretada por el tejido adiposo, seencuentra en niveles bajos en el suero de los individuos obesos. La adiponectina atenúa la inflamación inducidapor alergenos y la hiperreactividad de las vías respiratorias en el OVA sensibilizado y desafiado ratones. En losseres humanos, la obesidad resulta en la inflamación sistémica que se caracteriza por la elevación de los nivelesséricos de estas adipocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda. La obesidad está asociada con un aumentode los niveles de leptina, que pueden estar asociados con aumento de la inflamación en las vías respiratorias delos asmáticos obesos. Guler y sus colegas notaron que los niveles séricos de leptina fue predictivo de asma en losniños, incluso después de ajustar por índice de masa corporal. Otros estudios revelan altos niveles de leptina en
  6. 6. mujeres asmáticas en comparación con las mujeres normales, sin embargo, el ajuste de niveles séricos de leptinano afecta a la asociación entre el IMC y el asma. La relación entre la obesidad y el asma no parece estarmediada a través de la leptina, a pesar del hecho de que la leptina puede ser un predictor independiente deasma. El efecto de la obesidad en el desarrollo del asma sigue siendo no del todo comprendidas, pero estosestudios iniciales son prometedores y más trabajo en esta área es necesaria.GenéticaLa genética juega un papel importante en el desarrollo de asma y enfermedades alérgicas y se discute conmayor detalle en la "Genética del Asma" sección. La interacción entre la predisposición genética y exposiciónambiental subyace en el desarrollo de asma. Los avances en genómica han conducido al descubrimiento devarios polimorfismos que son importantes en el desarrollo del asma y la respuesta al tratamiento. Senthilselvan ycolaboradores estudiaron una cohorte de 915 estudiantes no fumadores y se identificó una asociación entre eltipo Toll polimorfismos del receptor 4 (TLR4) y la atopia en las mujeres. TLR4 polimorfismos reduce lasprobabilidades de tener la fiebre del heno en un 88%. Por el contrario, Raby y compañeros de trabajo no seencontraron asociaciones entre los polimorfismos de TLR4 y el asma o fenotipos relacionados con la atopia. Otrospolimorfismos de interés en el asma incluyen los polimorfismos en la IL-4, IL-4 receptor alfa-y IL-5 polimorfismos quecontribuyen a la susceptibilidad para el asma bronquial. La heterogeneidad fenotípica y genética en el asmasupone un desafío para el descubrimiento de mutaciones genéticas específicas que únicamente aumentan elriesgo de asma.El consumo de tabaco y la exposición ambientalLa exposición al humo ambiental del tabaco es común y su papel en el desarrollo de asma y función pulmonaranormal en la infancia es controvertido. Hay una creciente evidencia de que tanto en el útero y la exposicióninfantil al tabaco en los resultados de los efectos perjudiciales sobre la salud respiratoria. Los estudios handemostrado que la exposición en el útero y la primera infancia con el tabaco conduce a un aumento del riesgode la función pulmonar anormal y enfermedades con sibilancias en la infancia, un efecto que persiste en laedad adulta. Los estudios basados en la población demuestran que la exposición ambiental de tabaco en lainfancia también se traduce en un mayor riesgo de asma. Estos efectos de la exposición al tabaco a tempranaedad se piensa que es mediado por la influencia en la función inmunológica temprana, en concreto lasalteraciones en la señalización TLR, que se traducen en una mayor susceptibilidad a las infecciones microbianasy una menor capacidad para activar las vías regulatorias que inhiben las respuestas alérgicas. El efecto de laexposición al tabaco desde el principio el desarrollo de la rinitis alérgica y la atopia es controversial, sin embargo,existe creciente evidencia de que existe una fuerte interacción. Interacciones genético-ambientales sonimportantes mediadores de los efectos de la exposición en el útero en el desarrollo de asma. Los polimorfismosde IL-13 y de los receptores β-modificar el efecto de la exposición al humo del tabaco sobre el asma y sibilanciasen la infancia. El consumo de tabaco también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar asma. Polosa y suscolegas encontraron que el riesgo de desarrollar asma se produce de una manera dosis-respuesta en los adultoscon rinitis alérgica. Hubo un odds-ratio de 2,98 (IC del 95% intervalo de confianza [IC], 1,81-4,92) de desarrollarasma en los fumadores con rinitis alérgica. La exposición al humo ambiental en los resultados de los adultos enuna mayor morbilidad y peor control del asma. El asma es una enfermedad compleja que es el resultado de lainteracción entre la predisposición genética, exposición al medio ambiente, y las respuestas de los sistemasinmune innata y adaptativa. Avances en la investigación han dado lugar al descubrimiento de muchos posiblesmecanismos que subyacen en el desarrollo y la persistencia del asma. Estos avances apoyan la conclusión deque el asma incluye muchos fenotipos distintos que se relacionan con la fisiopatología y los mecanismos de laenfermedad. La definición de estos fenotipos mejorará nuestra capacidad para adaptar terapias y mejorar losresultados para los pacientes con asma.GENÉTICA DE ASMAInformación generalLos estudios de gemelos mono y dicigóticos fueron utilizados inicialmente para estimar la heredabilidad delasma. Estos estudios mostraron una mayor tasa de concordancia para el asma en gemelos monocigóticos queen gemelos dicigóticos. Los estudios que muestran una mayor prevalencia de asma en familiares de primergrado brindan un mayor apoyo a esta hipótesis. Muchos esfuerzos se han realizado para estudiar la etiologíagenética del asma con el fin de comprender mejor su patogenia y por lo tanto mejorar las estrategias paraprevenir, diagnosticar y tratar el asma. La publicación del genoma humano en 2001 y la finalización del ProyectoHapMap Internacional en el año 2005 se produjo un crecimiento exponencial en el campo, y más de 1 millón demarcadores de asma han sido identificados. Sin embargo, el asma es muy heterogéneo y varía no sólo en laedad de inicio, el grado de gravedad y respuesta al tratamiento, sino también en el fenotipo, que incluye AHRno específica, la atopia, la eosinofilia y la hipersecreción de moco. Por otra parte, estos fenotipos cambiardurante la vida, lo que complica aún más la búsqueda para encontrar los factores genéticos de riesgo para el
  7. 7. asma.Análisis de ligamiento de genes candidatos en comparación con los enfoquesLos estudios de genes desusceptibilidad al asma se han llevado a cabo utilizando dos métodos generales: análisis de ligamiento yestudios de genes candidatos de la asociación. El análisis de ligamiento es una técnica utilizada para analizarde forma sistemática el genoma completo de varios miembros de la familia afectados por una enfermedadpara identificar las regiones genéticas asociadas o "en vinculación" con un fenotipo de la enfermedad.Miembros de la familia afectados son la hipótesis de compartir ciertos alelos ubicados en las regionesidentificadas con mayor frecuencia que cabría esperar por azar. El análisis de ligamiento ha tenido éxito en laidentificación de enfermedades en las que la penetrancia de la enfermedad obedece órdenes sencillas de lagenética mendeliana, pero es limitado porque tiene menos poder que los estudios de asociación para detectardébiles efectos genéticos de los loci implicados en enfermedades complejas que no cumplan con la genéticamendeliana. Este enfoque, originalmente llamado "genética inversa", también llamada clonación posicional, norequiere de una hipótesis previa sobre qué genes causan el asma y ha tenido éxito en la identificación de genescandidatos para el asma. ADAM 33 fue el primer gen identificado como un gen de susceptibilidad al asmausando un enfoque de la clonación posicional. ADAM 33 pertenece a una familia de proteínas que se anclan ala membrana metaloproteasas con diversas funciones, incluyendo el derramamiento de las proteínas de lasuperficie celular. Aumento de la inmunotinción ADAM33 se ha encontrado en los pulmones de los pacientescon asma grave en comparación con los sujetos de control o en aquellos con asma leve.Varios estudios también han identificado vínculos entre las regiones de los genes y fenotipos asociados con elasma, incluyendo atopia, AHR, y niveles elevados de IgE. Estos estudios han demostrado que, si bien el asma,niveles elevados de IgE, y AHR están determinadas genéticamente, no solo gen controla la herencia de estosfenotipos y la heredabilidad de los fenotipos no es lo mismo. En contraste con el análisis de ligamiento, losestudios de asociación de genes candidatos seleccionar los genes específicos sobre la base de una teoríabiológica sobre su posible papel. El gen de interés se ha elegido porque se cree que influyen en la expresión deun fenotipo debido a su función biológica o debido a su proximidad a una región de ligamiento o asociación enun cromosoma específico. Los estudios de asociación se cree que son más poderosos que los estudios deligamiento en la detección de alelos que confieren un riesgo moderado de la enfermedad. Además, estudios deasociación aprovechar el hecho de que es más fácil reclutar grandes poblaciones de individuos norelacionados de lo que es reclutar un gran número de números de la familia. Por otra parte, existe una mayorpotencia estadística en el estudio de casos y controles que en las asociaciones basadas en la familia los estudiosde ligamiento. Para probar los genes asociados con una hipótesis biológica específica, estudios de genescandidatos utilizan diseños de casos y controles o de la familia basada en. Diseños de casos y controlescomparar frecuencias de alelos entre los sujetos con y sin asma. Diseños de casos y controles han sido criticadosdebido a que el reclutamiento de las poblaciones de estudio puede dar lugar a diferencias en las frecuenciasalélicas entre casos y controles no relacionados con el estado de la enfermedad e introducir error de tipo I. Eldiseño basado en la familia, por el contrario, evita problemas de estructura de la población y se comparan losalelos que los padres transmiten a los niños con asma con los alelos padres no transmiten. Si un alelo aumenta elriesgo de asma, debe ser más común entre los alelos de transmisión que los alelos no transmitidos. Más de 100genes han sido asociados con fenotipos de asma. Sin embargo, pocos informes de las asociaciones entre elasma y los genes candidatos han sido replicados en todos los estudios. En una revisión de cerca de 500 trabajossobre la enfermedad de los estudios de asociación, Ober y Hoffjan identificado 25 genes que están asociadoscon el asma o atopia en seis o más poblaciones y genes 10 que han sido asociados con el asma o atopia enmás de 10 estudios (IL-4 , IL-13, CD14, receptor adrenérgico beta 2 [ADRB2], antígeno del leucocito humano[HLA]-DRB1, HLA-DQB1, TNF, FCER1B, IL-4RA, y ADAM 33). Estos genes en general quedan en cuatro grandescategorías: la inmunidad innata (CD14, HLA-DRB1, HLA-DQB1), la señalización de las células Th2 (IL-4, IL-13, IL-4RA), la inflamación celular (TNF, FCEDR1B), y el desarrollo pulmonar (ADAM 33, ADRB2).En todo el genoma de la Asociación de EstudiosLa realización del Proyecto HapMap Internacional en 2005 sentó las bases para el siguiente paso en lainvestigación de la genética en el asma, en todo el genoma estudios de asociación. En todo el genomaestudios de asociación (GWAS), selección de alto rendimiento de las variaciones genéticas comunes en todo elgenoma se utiliza para determinar el genotipo de una sola población. Este enfoque imparcial tiene el potencialpara identificar nuevos genes de susceptibilidad y las vías que antes no se identificaban con el asma. Losprimeros GWAS para el asma se publicó en 2007 y reveló una asociación entre un gen en el locus delcromosoma 17q21 y el asma infantil. Este hallazgo condujo a la identificación de ORMDL3 como un gen desusceptibilidad asma. El papel potencial de este gen en el asma no se ha definido todavía, y más estudiosdeben ser realizados para determinar su efecto en la susceptibilidad al asma. Los GWAS segundo sobre el asmafue reportado por Ober y sus colegas, y mostró una asociación entre una variante en el promotor de quitinasa 3-como función de un gen que codifica la YKL-40 y el asma, AHR, y la disminución de pulmón. GWAS también hanidentificado el locus 11p14, locus 5q23, y el cromosoma 18 como regiones potenciales portadores de loci desusceptibilidad al asma que requieren más investigación.
  8. 8. Estudios sobre el FuturoGWAS también tienen la capacidad de identificar interacciones gen-gen y las interacciones gen-ambiente.Interacciones gen-gen identificar si un gen puede modificar el efecto de otro en una vía biológica. Solo lavariante tiene un efecto moderado, sin embargo, cuando se combina con otra variante genética en la vía deseñalización, la variante podría amplificar el impacto sobre la enfermedad. Mediante el análisis de los pasos enun camino, el descubrimiento de nuevos genes en una forma imparcial puede ocurrir. Interacciones genético-ambientales se pueden utilizar para estudiar el efecto que los factores externos que influyen en la variaciónfenotípica. Este enfoque ha demostrado que la influencia de los genes de susceptibilidad para enfermedadescomunes, tales como el asma, puede no ser aparente a menos que la exposición adecuada a los estímulos delmedio ambiente se produce. Miller y Ho lista de 20 diferentes informes específicos como la identificación deinteracciones genético-ambientales con el asma. A modo de ejemplo, la vinculación de 5q con lahiperreactividad bronquial fue encontrado en los niños asmáticos expuestos al humo del tabaco, pero no en losniños de no expuestos al humo de las familias. El futuro de GWAS también se encuentra en el estudio del papelde la epigenética en la etiología del asma y el efecto de los modificadores de la enfermedad, tales como laobesidad. Las modificaciones epigenéticas se definen como un conjunto de cambios heredables en laexpresión de genes que no alteran directamente las secuencias de ADN. Las modificaciones epigenéticas máscomunes del genoma humano son la metilación del ADN y la modificación postraduccional de las proteínashistonas centrales. Metilación del ADN implica la adición covalente de un grupo metilo a una citosina y ocurregeneralmente cerca de sitios CpG. La metilación de islas CpG puede afectar la expresión génica. Modificaciónpostraduccional de las histonas puede implicar la acetilación, metilación, fosforilación, y ubiquitinylation y puedealterar la actividad transcripcional. Ambas modificaciones epigenéticas pueden ser hereditarias e influir en laexpresión de genes durante el crecimiento y desarrollo. Si las exposiciones ambientales como los alergenos, losantibióticos, la contaminación del aire, la dieta y la exposición al tabaco puede inducir la regulaciónepigenética en vivo, a continuación, la epigenética proporciona una explicación atractiva para la alteracióndel medio ambiente regula la expresión génica. De hecho, la evidencia a partir de dos grandes estudios clínicosprospectivos indican que la exposición prenatal al humo de tabaco se asocia con una mayor incidencia deasma en los niños pequeños y adolescentes. Por otra parte, los datos también sugieren que la exposición alhumo del tabaco puede aumentar el riesgo de asma en generations.Determining si los cambios epigenéticos ogenéticos provocó el medio ambiente se producen en el genoma será importante para avanzar en lacomprensión de la patogénesis del asma. El primer estudio que demuestra todo el genoma vinculación y deasociación de los rasgos de la expresión génica en los tejidos que no sean de líneas celulares linfoblásticas sepublicó en 2008. Emilsson y colaboradores demostraron que, en comparación con la correlación del 10% seencuentra en la sangre, más del 50% de todos los rasgos de expresión génica en el tejido adiposo fuertementecorrelacionada con relacionadas con la obesidad rasgos. A continuación, utiliza todo el genoma vinculación yestudios de asociación para la heredabilidad demonio de las estrategias de las variaciones genéticas en los dostejidos. Este enfoque puede ser utilizado para determinar el efecto de los modificadores de la enfermedad en elasma. GWAS también tienen el potencial de afectar significativamente la atención médica en el futuro,sentando las bases para la medicina personalizada. Caracterización genética en subpoblaciones de pacientesasmáticos pueden ser utilizados para determinar si los polimorfismos genéticos predecir la respuesta altratamiento y los efectos adversos del tratamiento. Los EE.UU. Food and DrugAdministration (FDA) ha aprobadovarias pruebas genéticas para el citocromo 2D6 y 2C19 variantes, como parte de sus esfuerzos para mejorar laseguridad del paciente en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana / síndrome deinmunodeficiencia adquirida (VIH / SIDA). Farmacogenética también se utiliza en el tratamiento de la leucemiainfantil, sin embargo, las terapias personalizadas para el asma están todavía bajo investigación. Hasta la fecha,las variaciones genéticas más estudiadas en el asma son los polimorfismos de los receptores β2-adrenérgicos.Tres loci en las posiciones de aminoácidos 16, 27, y se han encontrado para alterar significativamente la función.Estudios de asociación genética y análisis de ligamiento en familias han establecido además la importancia deestos polimorfismos. Aleatorizados controlados con placebo demuestran que el polimorfismo en la posición 16puede influir negativamente en la respuesta a corto agonistas beta2 de acción. Sin embargo, los datos conrespecto a los efectos del polimorfismo y la respuesta a la acción prolongada beta-agonistas (LABA) sonpolémicos porque un pequeño estudio, retrospectivo sugiere una relación, mientras que otros dos grandesestudios retrospectivos no lo hizo. Dos prospectivos, estudios de genotipo-estratificadas están actualmente encurso que deben responder a esta pregunta.Fisiopatología del asmaLa etiología del asmaEl asma es una enfermedad compleja inflamatoria de las vías respiratorias que involucra a muchas célulasdiferentes (por ejemplo, los neutrófilos, basófilos, eosinófilos, mastocitos, macrófagos, células estructurales) y losmediadores (por ejemplo, citoquinas, quimioquinas, la histamina, leucotrienos, especies reactivas de oxígeno, ytromboxanos ). Los conceptos sobre la patogenia del asma han evolucionado desde mediados de 1980, debidoprincipalmente a las nuevas técnicas que han vinculado a distintos fenotipos de asma en los patrones
  9. 9. genotípicos. Basándose en este trabajo, hay un consenso general de que la inflamación y la remodelación delas vías respiratorias son componentes críticos de asma. Por otra parte, la exposición ambiental durante toda lavida son capaces de modular la expresión de genes de susceptibilidad al asma, por lo que el asma unaenfermedad dinámica. Aunque el asma es de origen multifactorial, la inflamación se cree que es la piedraangular de la enfermedad y se cree que el resultado de respuestas inmunes inadecuadas a una variedad deantígenos en individuos genéticamente susceptibles. La evidencia de los pacientes con asma y los modelosanimales de la hiperreactividad bronquial sugiere que reclutó CD4 linfocitos orquestar e implementar larespuesta inmune y la inflamación que contribuyen al asma.La inflamación celular y el AsmaLos linfocitos CD4Cuatro distintos subgrupos de linfocitos CD4, Th1 y Th2, células T reguladoras (Treg), y las células T17 se puedediferenciar de las células T precursoras en el momento de la presentación antigénica y la producción decitoquinas influencia. Las células Th diferenciadas se caracterizan por los conjuntos específicos de citoquinas queliberan cuando es estimulado. Durante muchos años, se creía que el asma y otras enfermedades alérgicas comoresultado de un desequilibrio entre las respuestas Th1 y Th2 en favor de una respuesta Th2, la promoción de unadiátesis alérgica sobre la base de respuestas de las células Th2. La identificación de factores de transcripciónque controlan la diferenciación Th1 y Th2 ha proporcionado un mayor apoyo para un papel predominante delas células Th2 en la patogenia del asma, ya que la expresión Tbet se reduce en el pulmón asmático y GATA-3 sesobreexpresa. Sin embargo, recientes descubrimientos y una mejor comprensión de la interacción entre lascélulas Th17 y células T reguladoras han demostrado que la hipótesis simple Th1/Th2 no es suficiente para explicarel asma.Las células Th1 accionamiento célula respuestas inmunes mediadas y se caracteriza por la producciónde IFN-γ, el TNF-α, y la IL 2-sin producción de IL-4, IL-5, IL-9, e IL-13. Por el contrario, las células Th2 mediarrespuestas humorales y se caracterizan por su secreción de IL-4, IL-5, IL-9, e IL-13 en ausencia de IFN-γ y TNF α-.Antígeno reconocimiento por células T vírgenes en presencia de IL-12 favores STAT4 y la activación Tbet quepromueven Th1 diferenciación celular. A principios de IL-4 favorece STAT6 y GATA3 de activación, que conducena la producción de células Th2. Las células Th17, un subconjunto recientemente descubierto, la producción de IL-17 e IL-22. Estas células T son proinflamatorias y se han estudiado principalmente en los ratones. Expresan unfactor de transcripción característico, receptor de ácido retinoico huérfana nuclear (ROR-γ). En un modelomurino de asma alérgica, la IL-17 se encontró que era necesario para la inducción de asma alérgica. En sujetoshumanos sanos con asma, la IL-17 aumenta la producción en la sangre periférica después de la exposición alalérgeno. Además de su función proinflamatoria en el asma, las células Th17 también se han detectado en otrasenfermedades inflamatorias autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, y la esclerosismúltiple y han demostrado ser importante en la defensa del huésped frente a patógenos bacterianos.Encontraste con Th1, Th2 y células Th17, las células T reguladoras actúa directa o indirectamente para suprimir lafunción de respuestas de células T efectoras en el asma alérgica. Estas células tienen perfiles de citoquinas queson distintas de las células Th1 y Th2 y parecen controlar el desarrollo de enfermedades autoinmunes y soncapaces de inhibir el desarrollo de respuestas Th2 alérgicas. Varios subconjuntos de células T reguladoras se hanidentificado, incluyendo CD4 + CD25 + naturales las células Treg, células Th3 y inducibles tipo 1 las células Treg(TR1). Una deficiencia en las células CD4 + CD25 + células T reguladoras pueden dar lugar a la aparición delasma. Estas células se originan en el timo, requieren la expresión del factor de transcripción FoxP3 para eldesarrollo de la función supresora, y no producen citocinas. Th3 células producen principalmente factor decrecimiento transformante-β (TGF-β) y su función reguladora es debido a un mecanismo de TGF-β-dependiente.Células TR1 son inducibles y secretan altos niveles de IL-10, IFN-γ, y TGF-β, pero no IL-4 o IL-2. Estas células nosobreexpresan FoxP3 y parecen estar regulado a través de diferentes vías. Los estudios epidemiológicosdemuestran una mayor prevalencia de asma en las sociedades occidentales industrializadas que en lassociedades menos avanzadas tecnológicamente. Estas observaciones son la esencia de la "hipótesis dehigiene". La hipótesis de la higiene propone que reforzar la higiene y la falta de exposición a antígenosambientales, tales como los alergenos de animales, pueden afectar el sistema inmunológico cambiando elequilibrio relativo del perfil inmunológico Th1 y Th2 . La exposición temprana a diversos elementosdesencadenantes, que pueden ocurrir con una frecuencia mayor en un entorno rural puede inclinar la balanzaa una respuesta Th1 dominante que tiene un efecto protector contra la diátesis alérgica promovido por lasrespuestas Th2. Por lo tanto, más urbanos "más limpias" las sociedades donde las exposiciones de la primerainfancia son menos pronunciados, un cambio hacia un perfil inmunológico Th2 se produce, lo que resulta en unamayor incidencia de asma y otras enfermedades alérgicas.Los eosinófilosLos eosinófilos son células importantes en las vías respiratorias de muchos pacientes con asma. La mayoría de losfenotipos de asma están asociados con un mayor número de eosinófilos en sangre, médula ósea y de pulmón,dando lugar a la hipótesis de que el eosinófilo es una célula central de efectos en el asma que contribuye a lainflamación de las vías en curso. La secreción de peroxidasa de los eosinófilos, leucotrienos, especies reactivas
  10. 10. de oxígeno / especies reactivas de nitrógeno (ROS / RNS) por los eosinófilos puede resultar en daño epitelial,broncoconstricción y la hipersecreción de moco. Los eosinófilos también antígenos presentes y segregancitoquinas lo cual puede amplificar la respuesta Th2. De hecho, el número de eosinófilos en el lavadobroncoalveolar (LBA) y la sangre se correlaciona con la gravedad de la enfermedad en humanos con asma. Sinembargo, si los eosinófilos es causal en la patogénesis del asma o un espectador inocente todavía se discute.Los estudios en ratones bloqueo de la IL-5, ya sea por deleción del gen blanco o el uso de anti-IL-5 anticuerposmonoclonales han producido resultados contradictorios. Estudios posteriores en seres humanos confirman que lainhibición farmacológica de la IL-5 puede producir depleción de eosinófilos, pero esto no proporciona unamejora significativa en la función pulmonar o síntomas de la enfermedad en el asma. Dos estudios publicadosapoyado el concepto de que los eosinófilos son críticos en el asma alérgica en ratones. En un estudio, humilla ycompañeros de trabajo elimina la gran afinidad-GATA-1 sitio de unión en el promotor de GATA-1, el factor detranscripción necesario para la diferenciación de las células mieloides inmaduras, y encontró que a pesar delagotamiento de eosinófilos, no hubo ningún efecto sobre la AHR y el moco producción. En un enfoquetotalmente diferente, Lee y sus colegas utilizaron un promotor de peroxidasa de los eosinófilos para controlar laexpresión transgénica de la toxina de la difteria de la cadena A, para destruir los eosinófilos, y encontró que loseosinófilos son esenciales para el RAC y la producción de moco. Los resultados divergentes en estos dos estudiosson difíciles de explicar y se han atribuido a la variabilidad del fondo de la tensión, la controversia acerca de laIL-5 anticuerpo utilizado en los estudios, y los efectos indirectos de la toxina de la difteria A.Citoquinas inflamatorias y el asmaAsmáticos atópicos tienen una mayor expresión de citocinas Th2 en las biopsias de las vías respiratorias y BAL encomparación con voluntarios sanos. Las células Th2 regular la inflamación alérgica a través de la producción deIL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13. IL-5 tiene un papel esencial en la regulación de la inflamación eosinofílica en elasma y AHR posterior. IL-9 parece aumentar Th2 impulsada por la inflamación y el estar involucrado en laliberación de los mastocitos, la producción de IgE, y la hipersecreción de moco. IL-10 es una citoquina anti-inflamatoria y actúa para inhibir la expresión de citoquinas inflamatorias, quimiocinas, IL-5 y de granulocitos ymacrófagos factor estimulante de colonias (GM-CSF) de producción en el asma. Aunque todas las citocinas Th2contribuir a la patogénesis del asma, la IL-4 e IL-13 son particularmente relevantes. IL-4 es crítico para la síntesisde IgE y está implicado en el reclutamiento de eosinófilos a las vías respiratorias. Debido a que la IL-4 tambiénactúa para promover la diferenciación de células Th2, actúa en un sitio proximal crítico en la respuesta alérgicay es un objetivo atractivo para la inhibición. Este concepto es apoyada por estudios en ratones IL-4-deficientes,que muestran que la IL-4 es esencial para el desarrollo de síntomas alérgicos, porque alergeno-desafió IL-4-deficiente ratones no desarrollan un fenotipo de asma. IL-13 tiene una estructura similar a la IL-4 y comparte unreceptor funcional, la IL-4Rα. Un importante cuerpo de evidencia apoya la IL-13 cuando sea necesario ysuficiente para inducir el asma alérgica. La administración aguda de la IL-13 a ratones recapitula muchas de lascaracterísticas del asma alérgica, incluyendo AHR, eosinofilia, hipersecreción de moco, y la fibrosis subepitelial.La evidencia genética en los seres humanos también apoya el papel de la IL-13 la desregulación en el asmaalérgica. Los polimorfismos en la región del promotor y de las regiones codificantes del gen están asociadas conun mayor riesgo de desarrollar asma.Mediadores bioquímicos del asmaEspecies reactivas de oxígenoEl asma se caracteriza por la química alterada vía aérea redox y aumento del estrés oxidativo en las víasrespiratorias. Las células pulmonares inflamatorias, incluyendo eosinófilos, macrófagos y neutrófilos, seincrementan en las vías respiratorias asmáticas y capaz de liberar cuantifica gran cantidad de ROS y RNS.Además, los eosinófilos, macrófagos y neutrófilos aislados de pacientes asmáticos producir mayoresconcentraciones de ROS en comparación con sujetos normales. Peroxidasamieloperoxidasa y eosinófilosproducido por estos granulocitos están incrementados en la sangre periférica y BAL en asmáticos y puedenproducir grandes cantidades de la potente ROS, el radical hidroxilo, resultando en daño epitelial y el aumentode RHA en individuos asmáticos. La observación de que los eosinófilos en el BAL de pulmón y la sangre secorrelacionan con la AHR en el asma más apoyo para un papel proinflamatorio de ROS en el asma.Coincidiendo con el aumento de los oxidantes en el asma, la actividad antioxidante en las vías respiratoriasinferiores se reduce, con un mayor apoyo indirecto a la importancia de los antioxidantes en el asma.Especies reactivas de nitrógenoAdemás de aumento de ROS, RNS también puede ser importante en la patogénesis del asma. Está bienestablecido que el aire espirado de los asmáticos contiene mayores concentraciones de óxido nítrico (NO) queel aire exhalado de los individuos normales. NO es producido por la óxido nítrico sintasa (NOS). Las tres isoformasde la NOS conocidos son miembros de una familia de proteínas NOS diferentes pero relacionadas: NOS neuronal(NOS1), NOS (NOS2 inmunológicas), y NOS endotelial (NOS3). NOS1 y NOS3 se expresan constitutivamente,
  11. 11. aunque pueden ser regulados. NOS2 fue originalmente descrita en los macrófagos y es inducible. Todas lasisoformas NOS se expresan en el pulmón. Considerando que el NOS1 se encuentra principalmente en el plexoneuronal; NOS3 es ubicua y se expresa en el epitelio respiratorio, endotelio vascular, y las neuronas. En contraste,la expresión de NOS2 es inducible en el epitelio respiratorio y los macrófagos. NO puede reaccionar con eloxígeno o ROS para formar productos de oxidación, NO2, NO3-, y peroxinitrito, que pueden inducir daños en lostejidos. Las concentraciones de NO se incrementan en el aire espirado de los asmáticos, y las medidas devencimiento NO se puede utilizar para controlar la enfermedad y se valora con corticoides inhalados. NOexhalado es un resumen de las vías respiratorias la formación de NO, el metabolismo del anión superóxido, loscambios en el pH de las vías respiratorias, y el metabolismo de la S-nitrosoglutathione (GSNO), la presencia de unbroncodilatador endógeno en el pulmón. GSNO es deficiente en las vías respiratorias de los niños coninsuficiencia respiratoria aguda de asma. Los ratones deficientes en GSNO reductasa (GSNOR), una enzima quemetaboliza GSNO, desarrollar inflamación de las vías alérgica, pero no desarrollan AHR, lo que sugiere que el S-nitrosotioles pueden jugar un papel crítico en la reducción de la broncoconstricción en el asma alérgica.ArginasaLa evidencia reciente indica que el metabolismo de la arginina puede también contribuir al desarrollo de RHAen el asma alérgica. Aumento de la actividad arginasa en el asma alérgica fue descrita por primera vez en unconejillo de modelo por el cual la administración de un inhibidor de arginasa, N-hidroxi-nor-L-arginina (NOHA), lareducción de AHR y restaurado la producción de NO. Expresión de arginasa también se incrementa en lascélulas del BAL, células inflamatorias y el epitelio vía aérea obtenida de las biopsias bronquiales de pacientesasmáticos. Por otra parte, los polimorfismos genéticos en la arginasa se han identificado, apoyando el papel dela arginasa en el asma y la atopia en los niños.El metabolismo del ácido araquidónicoProductos del metabolismo del ácido araquidónico, también se incrementan en el aire exhalado de lospacientes con asma. Cisteinilleucotrienos y otros productos de la vía de la 5-lipoxigenasa son potentesmediadores inflamatorios implicados en la patogénesis del asma. Las concentraciones elevadas de loscisteinilleucotrienos se producen en las vías respiratorias de los asmáticos y se han recuperado de la orina de lospacientes con asma inducida por alergenos, asma inducida por el ejercicio y el asma inducida por aspirina. Losleucotrienos actúan mediante la unión a receptores en la superficie de las células estructurales e inflamatorias.Estos receptores acoplados a proteínas G activar los receptores en el citoplasma y aumentar el calciointracelular, dando lugar a la broncoconstricción y la secreción de moco. Los inhibidores de la vía 5-lipoxigenasay del receptor de leucotrienoscisteinil 1 se utiliza para tratar pacientes asmáticos que permanecen sintomáticosa pesar de utilizar corticosteroides inhalados.VÍA AÉREA remodelado en el asmaIntroducciónRemodelación de las vías respiratorias es una de las características patológicas cardinales de asma crónica y sedefine como la alteración estructural de la vía aérea con cambios característicos en la naturaleza, contenido ydistribución de los elementos de las vías respiratorias. El grado de la remodelación es una función de lagravedad de la enfermedad con el tiempo, porque el grado de cambios estructurales en la biopsia y losestudios de imagen se correlaciona con la gravedad clínica del asma. Los cambios patológicos más importantesincluyen una mayor deposición de colágeno subepitelial, músculo liso bronquial (ASM) cambios hiperplasia, laproliferación e hiperplasia de células caliciformes y las glándulas submucosas, y microvasculares. Estos resultadocambios estructurales en el engrosamiento de las paredes las vías respiratorias y disminución del diámetro dellumen las vías respiratorias, que se han observado en estudios patológicos y radiográficos. En última instancia,contribuye a la remodelación de los cambios fisiológicos característicos del asma, analizadas con anterioridad,incluyendo limitación del flujo aéreo, AHR, y la hipersecreción de moco. La principal hipótesis sobre la patogeniade la remodelación de las vías es que la remodelación es causada por inflamación de las vías exagerada enrespuesta a los estímulos ambientales. El soporte experimental de esta hipótesis incluye los datos de animales queenlazan impulsadas por alérgenos respuestas inflamatorias Th2 con la remodelación de las vías respiratoriasextensa en los ratones. Por ejemplo, la sobreexpresión de la citoquina Th2 IL-13 en ratones transgénicos conducea los cambios característicos de la remodelación de las vías respiratorias, incluyendo aumento de la deposicióndel colágeno subepitelial, hiperplasia epitelial, una mayor producción de moco, y los cambios microvasculares.Del mismo modo, en un modelo de desafío ovoalbúmina de asma alérgica, la inhibición de la formación de losleucotrienos reducido sustancialmente remodelación de las vías y la reducción de la expresión de citocinas Th2.Sin embargo, la limitada eficacia de un tratamiento antiinflamatorio en la prevención de remodelación sugiereque la remodelación no puede ser totalmente debido a la inflamación. Alguna evidencia sugiere que laremodelación puede ocurrir independientemente del reclutamiento de células inflamatorias. Constituyentesnativos las vías respiratorias, incluyendo las células epiteliales, fibroblastos y células ASM, se ha demostrado que
  12. 12. producen mediadores asociados con la remodelación in vitro y, en menor medida, in vivo. La relación precisaentre el remodelado y la inflamación no está claro.EpitelioEpitelio de la vía normal contiene ciliado columnar, copa secretora de mucosa y secreción de surfactante lascélulas Clara que forman una barrera altamente regulado e impermeable posible gracias a las unionesestrechas situadas en la superficie apical de las células columnares. El epitelio de las vías respiratorias se altera enlas vías respiratorias de los asmáticos leves y graves, porque los cambios epiteliales se han identificado en lasbiopsias de las vías respiratorias de adultos y niños. Aunque los estudios iniciales patológicos en el asma atribuidoanomalías epiteliales de la broncoscopia lesión relacionada, estudios recientes han revelado que el epitelio delas vías respiratorias es anormal, tanto in vitro como in vivo. El hallazgo de que el epitelio dañado asma se asociacon hasta reguladas receptores de factor de crecimiento epidérmico y la proliferación alterada sugiere unpatrón de lesión crónica y reparación aberrante. Esta es la hipótesis de dar lugar a aumento de lapermeabilidad del epitelio debido a una disfunción de las uniones estrechas las vías respiratorias y puede ser enparte responsable del aumento de la susceptibilidad del epitelio asmática de daño oxidativo. Una grancantidad de evidencia sugiere que el epitelio de las vías respiratorias es un participante central en la respuestainmune innata y adaptativa. La alteración de las uniones estrechas permite la entrada fácil de micropartículas,alergenos, y los microbios en el espacio subepitelial con la activación resultante de células inflamatorias, queconduce a la producción de citocinas y quimiocinas y la propagación de la inflamación. Tras la producción defactores de crecimiento se cree que conduce a la fibrosis subepitelial y la remodelación de las vías respiratorias.Holgate propuso el concepto de la unidad trófica epitelio mesenquimal (EMTU) (Fig. 38-3), que es análoga a la"tierra" que permite que la "semilla" de la inflamación Th2 a persistir. El EMTU activado es la hipótesis de propagarla inflamación Th2 través de interacciones con las vías respiratorias células inmunes residentes a través demediadores proinflamatorios derivados de las células activadas estructurales del EMTU. Las citocinas producidaspor las células inmunes se proponen para alimentar de nuevo a la EMTU, lo que contribuye a un ciclo de lainflamación crónica y persistente, con la propagación de miofibroblastos, la proliferación del músculo liso, yalteraciones en la microvasculatura.FIGURA 38-3 Representación esquemática de la interacción entre las células inmunes, inflamatorias y estructurales a través dela unidad trófica epitelio-mesenquimal (EMTU) en la patogénesis del asma. (Adaptado de Holgate ST: El epitelio de las víasrespiratorias es fundamental para la patogénesis del asma AllergolInt. 57:1-10, 2008.).Lámina basal del epitelioUn rasgo característico del asma en adultos y niños es la hialinización y engrosamiento de la lámina basal pordebajo de la membrana basal del epitelio de apariencia normal. Acompañando a este cambio en la estructura
  13. 13. única vía respiratoria es un aumento del número de miofibroblastos capaces de fijar la matriz, incluyendocantidades crecientes de tipo III y V colágenos, fibronectina y tenascina. El asma no se asocia a engrosamientode la membrana basal, pero no la fibrosis subepitelial con la deposición de colágeno debajo de la membranabasal. Estos cambios han sido reportados en asma temprano cerca del comienzo de la enfermedad, lo quesugiere que los cambios en la deposición de matriz no son el resultado de la inflamación crónica. Tanto el EstudioRespiratorio Infantil en Tucson y el Programa de Asma Infantil de Gestión demostrado que la función pulmonarreducida puede ocurrir temprano en la vida y no compensados por las terapias convencionales. Losmecanismos implicados en la remodelación de la lámina basal son desconocidos. Sin embargo, los modelosmurinos de asma han sugerido papeles para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el TGF-β, eIL-13. El TGF-β promueve la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos, que forman el colágeno ysecretan factores de crecimiento. En los seres humanos, PDGF se ha implicado en la remodelación de las víasrespiratorias mediante la inducción de las vías respiratorias fibroblastos para producir colágeno y aumentar laformación de la matriz. La isoforma PDGF-BB aumenta la formación de procolágeno I fibroblastos en pacientescon asma grave en comparación con aquellos con asma leve a moderada. Además, el PDGF y TGF-β se hademostrado que modulan la expresión de metaloproteinasas de la matriz y la regulación de la funciónmigratoria de las células humanas de músculo liso bronquial. Se requiere investigación adicional para determinarlos mecanismos de fibrosis vía aérea y para guiar la terapia más específica en el asma.La matriz extracelularMatriz extracelular (MEC) se incrementa en las paredes de las vías respiratorias de los seres humanos con asma yse ve en modelos experimentales. En los modelos de las vías respiratorias, la ovoalbúmina desafío de laparedcolágeno, fibronectina y proteoglicanos deposición se incrementan. La pérdida de contenido de fibraelástica en la vía aérea pequeña capa adventicia se ha demostrado en los estudios de asma grave y fatal. Lasvías respiratorias elastina, el componente de la matriz cuya degradación es fundamental para el enfisema,también se reduce en las biopsias de los pacientes asmáticos. Estos cambios parecen estar mediada, al menosen parte, por la exposición a citocinas Th2. Por ejemplo, IL-5 aumenta la exposición de deposición alergeno-inducida por colágeno, mientras que alergeno-desafió de IL-5 ratones han disminuido la deposición decolágeno. Los ratones con un golpe de gracia de Tbet, un factor de transcripción Th1 específica, tienendefectos profundos en la producción de citoquinas Th1 y el aumento de la producción de citocinas Th2. Comoresultado, los ratones desarrollan un fenotipo asmático remodelado, con altos niveles de citocinas Th2 y ladeposición de colágeno subepitelial mayor. El papel central de la IL-13 se ilustra mediante la mejora de las víasrespiratorias remodelación que se produce cuando la IL-13 se neutraliza. El TGF-β, derivada de los eosinófilos,macrófagos y otras células, es también fuertemente implicados en la remodelación de ECM. Los ratonestratados con anti-TGF-β anticuerpo han disminuido deposición de ECM, mientras que el tratamiento de losasmáticos con anti-IL-5 anticuerpo disminuye deposición ECM y reduce las concentraciones de BAL de TGF-β.Además, el gen de TGF-β es regulada hasta en ratones inoculados por alergenos y ratones Tbet / IFN-γ-deficientes tienen niveles elevados de TGF-β. Los cambios en el ECM parece corresponder con los cambiosfisiológicos observados en el asma. El aumento de la deposición submucosa proteína de la matriz, además decontribuir al estrechamiento luminal, cambia las propiedades mecánicas de la pared las vías respiratorias.Endurecimiento de la pared las vías respiratorias reduce las fuerzas ejercidas sobre el parénquima pulmonar, queconduce a la distensibilidad reducida. También hay datos que sugieren la pérdida de retroceso elástico en elasma, y los primeros datos sugieren que la pérdida de elastina puede jugar un papel.Músculo liso bronquialMúsculo liso bronquial (ASM) la masa se incrementa en los seres humanos con asma y los modelosexperimentales en animales. El aumento de la masa del músculo liso en las paredes de las vías respiratoriascontribuye al estrechamiento de las vías respiratorias luminal por ocupar el espacio y aumentar el grado deestrechamiento por cada grado de contracción del músculo liso. En modelos animales, el aumento de lascuentas de ASM en masa para un porcentaje significativo de AHR y se correlaciona con la sensibilidad a lametacolina. En los estudios patológicos, aumento de la masa de ASM en las grandes vías respiratorias estávinculado con el asma tanto grave y mortal. Además de los efectos del aumento de la masa del músculo liso delas vías respiratorias fisiología, las células de ASM se han demostrado que desempeñan un papel central en loseventos moleculares que inician y propagan remodelación de las vías. La relación de músculo liso de la ECM escomplejo, con células de músculo liso elaborar proteínas de la matriz, así como metaloproteinasas de matriz(MMP) y sus inhibidores tisulares (TIMP), posiblemente a través de la señalización entre el ECM y los receptores dela superficie celular. Prueba de esta relación viene de la capacidad de las células ASM para secretar proteínasECM en respuesta a asmático sueros, lo que sugiere la regulación autocrina de remodelación de las vías.Además, ASM obtenido a partir de las vías respiratorias asmáticas segrega más proteínas ECM que no asmáticosASM y ECM de los asmáticos induce un mayor grado de proliferación celular. Las contribuciones relativas de lahipertrofia del músculo liso en comparación con hiperplasia en aumentar la masa muscular lisa, que no estáclaro. Los datos de una rata de Noruega ovoalbúmina desafío modelo muestra que los aumentos en la masaASM se asocian con aumento de la síntesis de ADN, lo que sugiere hiperplasia del músculo liso. Datos en seres
  14. 14. humanos más recientes demuestran que la biopsia de la masa muscular aumenta con el número de núcleos,proporcionando un apoyo adicional para el papel de la hiperplasia del músculo liso en la remodelación. Sinembargo, una segunda ovoalbúmina-desafío modelo mostró aumento de la masa muscular sin un aumentoconcomitante en el número de núcleos de células de músculo liso. Además, estudios de biopsia humanahipertrofia apoyo como la causa de aumento de la masa de músculo liso en el asma, con mayor diámetro delmúsculo liso celular asociada con asma más grave. En conjunto, parece probable que tanto la hipertrofia y lahiperplasia de contribuir al aumento de masa muscular suave característico visto en las vías respiratoriasremodelación de los pacientes con asma. Asmática ASM puede ser fenotípicamente diferentes de ASM en lasvías respiratorias no asmáticos, con alteraciones de las capacidades proliferativas o contráctil. Las célulasmusculares lisas presentan plasticidad fenotípica in vitro, con la capacidad de cambiar entre unahiperproliferativa y un fenotipo hiperfuncional, dependiendo de las condiciones de cultivo. Este fenómenoteóricamente podría explicar la presencia variable de dos hiperplasia e hipertrofia de ASM en el asma. Hasta lafecha, los estudios de expresión génica que tratan esta posibilidad son interesantes pero no concluyentes.Además de las alteraciones en la cantidad y la función, asmática ASM parece tener una relación anatómicaalterada con células inflamatorias. Los datos demuestran que la infiltración liso bronquial por los mastocitos esuna característica importante de la remodelación vías respiratorias asmáticas. Notablemente, estecolocalización de los mastocitos y ASM está presente en una sección transversal de los fenotipos de asma ygrados de gravedad. Varios productos de células cebadas tienen el potencial para afectar adversamente elcrecimiento y la función del músculo liso, y su localización en el músculo liso puede facilitar esta interacción. Porejemplo, el mástil de células derivado de histamina mediadores, prostaglandina D2, y los cisteinilleucotrienos sonpotentes constrictores de músculo liso bronquial. ASM Humanos promueve la célula humana mástil de pulmón(HLMC) la supervivencia in vitro, induce la proliferación rápida HLMC, y mejora la degranulación HLMCconstitutiva, lo que sugiere un músculo liso impulsada por alérgenos mecanismo independiente de la activacióncrónica de los mastocitos.Cáliz hiperplasia de las células y la hipersecreción de mocoHiperplasia de células caliciformes es una característica de la patología del asma en la enfermedad leve,moderada y severa. La mucina es secretada por las células caliciformes en el epitelio de las vías respiratorias yglándulas mucosas en el espacio submucoso. Moco vías respiratorias es un gel viscoelástico compuesto decélulas, polipéptidos secretados y restos celulares, que forma una película delgada que recubre la superficie lasvías respiratorias. En circunstancias normales, el moco vía aérea tiene una función protectora, atrapandopartículas extrañas, bacterias y virus, que entonces trabajaba en conjunto con el epitelio ciliado para eliminar elmaterial capturado. En el asma, la producción excesiva de moco contribuye a la obstrucción de las víasrespiratorias. Secretadas niveles de mucina en el esputo inducido son más altos en los pacientes con menorvolumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) los valores, lo que indica que la hipersecreción de moco juegaun papel importante en la obstrucción de las vías respiratorias en el asma. La acumulación de moco intraluminaljuega un papel importante en el asma fatal o casi fatal, y la oclusión generalizada de las vías respiratorias por elmoco es un hallazgo común en los estudios de autopsia de asma fatal. La mucina es el principal componenteproteico de estos tapones, que es una glucoproteína de alto peso molecular producida por las célulascaliciformes en el epitelio y las glándulas en la submucosa. El acumulo de moco secretado y oligimerizadotienen un papel importante en la determinación de las propiedades de la capa de moco extracelular. En lospacientes con asma, el número de copa secretora de mucosa y submucosa células en las vías respiratorias seincrementa en comparación con la de los individuos normales. Aunque 19 genes humanos de mucinas (MUC) sehan descrito, las principales proteínas secretadas mucosas incluyen el gen productos MUC5AC y MUC5B.MUC5AC es el principal formador de gel de mucina y se aumentan de manera desproporcionada en el asma.Además de las diferencias cuantitativas en los productos génicos de moco en el asma, el moco asmáticopuede ser funcionalmente diferente. El aumento de la viscosidad visto en el moco asmático puede serexplicada por variaciones en oligimerization y por la liberación incompleta de mucinas de las célulascaliciformes. Este último puede dar lugar a "inmovilización" de mucinas luminales en el epitelio de las vías y elaumento de la adherencia de moco en las paredes las vías respiratorias. El aumento en la producción de mocovisto en el asma se puede atribuir a la producción de mucina aumentado, exocitosis aumentada de mocopreviamente formado a partir de las vías respiratorias células, o ambos. La migración de la mucosidad degránulos preformados a la superficie apical de las células epiteliales es dependiente de la presencia demyristolatedalanina-rico sustrato quinasa C (proteína MARCKS), y la activación de la proteína MARCKS requierela fosforilación por la proteína quinasa C. La fuerza de esta relación se ve reforzada por la observación de que laproteína quinasa C se regula, junto con la producción de mucina después de la estimulación de las célulasepiteliales respiratorias con elastasa de los neutrófilos. La unión de la expresión de TLR micoplasma y la posteriorde citocinas Th2 también se ha demostrado que conducen a la producción de mucosidad aumentó en unmodelo murino de asma, posiblemente mediado por un factor nuclear kB (NF-kB) sitio de unión en el promotorMUC5AC. Sin embargo, TLR2 ratones knock-out han aumentado la producción de moco, posiblemente debido ala disminución de los niveles de IFN-y, posteriormente, el aumento de los niveles de TGF-ß.Los cambios microvasculares
  15. 15. Neovascularización bronquial es una característica reconocida de la remodelación de las vías respiratorias, convasos mucosas dilatadas y tortuosas de la sangre presentes incluso en el asma leve. Funcionalmente, lamicrovasculatura las vías respiratorias es más permeable, con pérdidas de proteínas del plasma en el espacioextravascular asociado con edema de la mucosa. Resultados edema de la mucosa en las vías respiratoriasestrechamiento, que puede tener un efecto pronunciado sobre la función de las vías respiratorias. Factor decrecimiento endotelial vascular (VEGF) parece ser un mediador clave de la patogénesis de las alteracionesvasculares las vías respiratorias en el asma. Los niveles de VEGF están aumentados en las vías respiratoriasasmáticas, con los niveles de VEGF manchas correspondientes al aumento de la vascularización bronquial. Unnúmero de diferentes estímulos para la expresión del VEGF están presentes en el asma. La exposición decitocinas Th2 induce la liberación de VEGF en las células de ASM, al igual que aumento de la tensión mecánicacomo se ve en la obstrucción de las vías respiratorias sintomáticas. La inducción transgénica de VEGF en lascélulas epiteliales respiratorias murinas conduce a aumento de la angiogénesis pulmonar y aumento en laexpresión de citocinas Th2, lo que sugiere la presencia de un bucle de retroalimentación cada vez remodeladovascular.Manifestaciones fisiológicas del asmaLa hiperreactividad bronquialAHR es un rasgo característico del asma. Hiperrespuesta puede ocurrir en respuesta a un número deinespecíficos irritantes ambientales, agonistas farmacológicos y mediadores inflamatorios. En el pasado, laopinión predominante era que la inflamación de las vías fue el mecanismo que causa AHR. Este concepto hasido criticado, debido a una serie de estudios han mostrado disociación entre la AHR y la inflamación,destacando el hecho de que la inflamación por sí sola es insuficiente como mecanismo de la enfermedad. Laevidencia sugiere que una serie de citoquinas inflamatorias Th2, células CD4, y los mediadores bioquímicoscontribuir al desarrollo de la AHR en el asma. La exposición a citocinas Th2 en las vías respiratorias asmáticaspuede aumentar la respuesta constrictora isométrica de ASM mediante el aumento de la liberación de calciodesde los depósitos intracelulares. Además de la inflamación de las vías, los factores que contribuyen a laobstrucción de las vías respiratorias mecánicas también han sido implicados en la patogénesis de la AHR,incluyendo la permeabilidad epitelial, hipertrofia del músculo liso, hipersecreción de moco, y la remodelación delas vías respiratorias.La permeabilidad epitelialEl epitelio de las vías respiratorias es la fuente de muchas de las citoquinas y mediadores inflamatorios quecontribuyen a la inflamación de las vías respiratorias y AHR aumento en el asma. El epitelio de las víasrespiratorias desempeña varias funciones diferentes en el pulmón. El epitelio de las vías está en una posiciónúnica, ya que está expuesta al medio ambiente y es el principal objetivo de los virus y agentes inhaladosconocidos para causar o exacerbar el asma. Además de la protección de barrera y la depuración mucociliarde los agentes patógenos no deseados, el epitelio puede regular la respuesta de las células pulmonares de otrosimplicados en la respuesta inflamatoria y fibrosis de los pulmones a los estímulos externos. En el asma, no hayevidencia de que la función de las vías respiratorias de barrera del epitelio está alterada y epiteliales unionesestrechas se interrumpe. Estas células muestran una resistencia reducida transepitelial indicando permeabilidadepitelial, que se asocia con RHA. La microscopía confocal con anticuerpos dirigidos a proteínas adaptadoras(ZO-1) y las proteínas de unión apretados (occludin) apoyar el concepto de que las uniones estrechas estánpoco desarrollados en el epitelio de asma. Además de la interrupción de las uniones estrechas, descamaciónepitelial ha sido descrito como un rasgo patológico en pacientes con asma que mueren de insuficienciarespiratoria aguda. Por otra parte, los marcadores de apoptosis que indica la muerte celular programadatambién se han observado en el tejido de las vías respiratorias de los pacientes con asma y se correlacionan conla severidad de la enfermedad y la cronicidad.Hipercontractilidad del músculo lisoHipercontractilidad de ASM se cree que es un determinante clave del desarrollo de la AHR en el asma. Todavíano está claro si la fuerza contráctil se ha mejorado en las vías respiratorias asmático, donde se acumulanmediadores inflamatorios, o si el músculo liso es anormal en el asma. Numerosos informes han identificadoaumento de la masa ASM en el asma fatal y no fatal. El mecanismo celular de la masa ASM aumento en el asmarepresenta un equilibrio entre la hipertrofia del músculo liso y proliferación. Benayoun y colaboradoresencontraron que los pacientes con asma leve tenían un diámetro mayor de células musculares lisas de las víasrespiratorias que los sujetos control. El aumento de la masa ASM correlaciona con la severidad del asma, lo quesugiere un papel causal de la hipertrofia del músculo liso en el desarrollo de AHR. A la inversa, Woodruff y suscolegas encontraron que la hiperplasia del músculo liso se produce en asma leve o moderada sin cambios en eltamaño celular o la expresión génica. Acortamiento excesivo de la ASM también puede dar lugar a unestrechamiento excesivo de las vías respiratorias, y de diferentes mecanismos se han propuesto. Una de las
  16. 16. propuestas sugiere que la exposición a mediadores de la inflamación crónica en los resultadosmedioambientales de carácter local asmáticos en acortamiento crónico de ASM, de modo que una mayorreducción se produce durante la activación. Una segunda propuesta sugiere que el MEC que rodea ASM alterael fenotipo de ASM ASM aumento de la masa y la disminución de sus propiedades secretoras. Un tercerescenario sugiere que la relajación anormal de ASM se produce en el asma, que puede contribuir a aumentar elbroncoespasmo, mientras que un cuarto escenario sugiere que hay un cambio en la interdependencia entre lapared y las vías respiratorias del pulmón circundante.Efectos del tratamiento en el remodeladoDebido a la importancia de la remodelación de las vías respiratorias en la patogénesis del asma, los esfuerzos sehan dedicado a invertir remodelación de las vías. Una hipótesis es que el tratamiento del componenteinflamatorio del asma pueden disminuir remodelación de las vías. En un modelo murino de asma, laadministración de corticosteroides en combinación con la evitación del alergeno reduce las vías respiratoriasfibrosis y la masa muscular liso. En otro estudio que compara un antagonista de leucotrieno y un corticosteroideen un modelo de ratón alergia impulsada de asma, el inhibidor de los leucotrienos disminución de la masa ASM ydeposición de colágeno subepitelial, mientras que los corticosteroides no tuvo ningún efecto sobre laremodelación. Un enfoque alternativo consiste en reducir mecánicamente la masa muscular liso con el fin demejorar la función fisiológica. La aplicación de energía térmica controlada a través de un catéter deradiofrecuencia con el fin de reducir la masa del músculo liso se ha demostrado que reduce la capacidad derespuesta metacolina en los perros. Los primeros ensayos clínicos en humanos han demostrado efectosbeneficiosos sobre los síntomas del asma a través de la reducción de la masa del músculo liso, con resultadosque se mantuvieron durante un año. Con una mayor comprensión de los mecanismos moleculares de lafisiopatología del asma y la remodelación de las vías respiratorias, las estrategias terapéuticas más específicaspueden ser explorados. En estudios in vitro de los compuestos destinados a mediadores putativos implicadas enla remodelación sugieren un papel prometedor para nuevos agentes en el tratamiento del asma. Estudiosrecientes destacan nuevos genes asociados con la remodelación de las vías respiratorias y los síntomas de asmasugieren nuevas vías terapéuticas dirigidas a la patogénesis de la remodelación de las vías respiratorias en elasma.FISIOLOGÍAIntroducciónComo la comprensión de la patogénesis de la mejora el asma y las estrategias para el tratamiento deevolucionar, es importante reconocer que el vínculo entre la fisiopatología y el tratamiento del asma esfuncional, que implica la limitación variable de flujo de aire. Estas dos manifestaciones cardinales del asma, lavariabilidad de los síntomas en respuesta a factores ambientales y la limitación del flujo de aire, son crucialespara hacer el diagnóstico de asma y el asma distinguir de otras enfermedades pulmonares obstructivas.Fisiología de la limitación del flujo aéreoDurante las exacerbaciones del asma, difundir el estrechamiento de las vías respiratorias en los resultados deprofundas consecuencias fisiológicas. Esta reducción se ha pensado que se produzca de maneradesproporcionada en los bronquios pequeños, aunque estudios recientes sugieren un papel destacado para lasvías respiratorias grandes y medianas empresas. Como resultado, pruebas de función pulmonar son anormales,con un aumento de la resistencia de las vías y una disminución del flujo espiratorio máximo. Estrechamiento delas vías respiratorias también se evita que los pulmones se vacíen por completo ("atrapamiento de aire"), debidoa la resistencia al flujo espiratorio y el cierre bronquial a superiores a los volúmenes pulmonares normales. Lavariabilidad de la respiración a respiración asmática de la obstrucción y el atrapamiento de aire llevó alconcepto de la hiperinflación dinámica. Como resultado de la hiperinflación dinámica, los asmáticos respirar amayores volúmenes pulmonares totales, detectable como aumento del volumen residual. A pesar de elevadosvolúmenes pulmonares totales, los asmáticos suelen haber reducido la ventilación de las mareas. La disminuciónde la capacidad vital forzada (FVC) sugiere empeoramiento de atrapamiento de aire, mientras que elempeoramiento de la relación VEF1/CVF indica estrechamiento cada vez mayor las vías respiratorias. Envolúmenes pulmonares, la limitación del flujo debido al estrechamiento bronquial se compensa con una mayortracción circunferencial en las vías aéreas bronquiales debido a la "inmovilización" de las vías respiratorias a losalvéolos inflados. Esta respuesta puede ser menos efectivo en el asma, ya que las propiedades mecánicas de laalteración de ECM en las vías respiratorias asmáticas reducir las fuerzas mecánicas opuestas contracción ASM. Elefecto neto es que el trabajo de respiración aumenta significativamente, debido en parte a pulmón disminuyó yel cumplimiento de la pared torácica a mayores volúmenes torácica y en parte al mayor esfuerzo requeridopara superar la resistencia de las vías respiratorias estrechadas. El diafragma y los músculos intercostales estánsobrecargados debido a la hiperinflación torácica y en desventaja mecánica debido al posicionamientoóptimo en sus curvas de longitud-tensión. Como resultado, los músculos accesorios de la respiración, incluyendo

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