Cours destiné aux chimistes organiciens

1. 1
Changement d’échelle
/ Adaptation des voies de synthèse
Christian Diolez
2015, Rennes
7) New technology : Part 7.1 Green chemistry

2. 2
Introduction à la Green Chemistry
 Préface d’Allinger en 1975

3. 3
 2 motivations “nobles” pour travailler en
développement chimique
pharmaceutique:
 Participer au développement de nouvelles
molécules à vocation thérapeutique
 Développer un procédé le plus “propre”
possible
Introduction à la Green Chemistry

4. 4
 Green Chemistry
Pas encore une contrainte à l’enregistrement mais
de plus en plus pris en compte pour les coûts et
l’éthique.
Rappel: étapes finales de la synthèse « figée » le plus tôt possible
pour le profil d’impuretés (safety patient avant impact
environnement).
 2 chapitres:
 Solvants
 Autres éléments
Plan

5. 5
Green Chemistry / Solvants
 Les solvants
 Les solvants sont responsables de 60 %
des dépenses énergétiques de l’industrie
pharmaceutique
 Les solvants sont responsables de 50 %
des dépenses de traitement des émissions
gazeuses
Chem. Rev. 2006 (106) 7 3008

6. 6
Green Chemistry / Solvants
 Solvants / Solutions
 Réaction sans solvant
 Réaction plus concentrée
 Optimisation des “Work-up”
 Réaction dans l’eau
 Autres solvants “environmentally friendly”
 Telescopage
OPRD 2007, 11, 114

7. 7
Green Chemistry / Solvants
 Réaction sans solvant
 Réaction solide-solide (travaux de Georges
Bram à Orsay…)
 exemple:
COOEt
O
COOEt
COOEt
O
COOEt
+
10 mmoles 10 mmoles
KOH
0,6 mmoles
TEBA
0,6 mmoles
Rdt 77 %20°C/16 h.
Tet. Lett 1985 26 (38) 4601 TEBA = TriEthylBenzylAmmonium chloride

8. 8
Green Chemistry / Solvants
 Réaction sans solvant
 Autre exemple:
O
O
O
O
O
(S)-Proline 0,05 éq
neat
liquid
C. S. Rao
Avec cycle à 5, début de la synthèse totale des stéroides

9. 9
Green Chemistry / Solvants
 Réaction sans solvant
 Réaction solide-solide
 Trois inconvénients majeurs pour le scale-up:
 Sécurité: suppression du solvant assurant le transfert
thermique et l’ébullition en cas de besoin
(Il est interdit en batch de mélanger/d’introduire deux
poudres à sec, c’est une des premières mesures de
sécurité de procédé)
 Agitation difficile à extrapoler (technologie spécifique
nécessaire)
 Solvants rajoutés quand même à la fin pour le work-
up

10. 10
Green Chemistry / Solvants
 Réaction plus concentrée / Work-up
 Ces 2 éléments sont pris en compte lors du travail
d’optimisation (Plan d’expérience, optimisation
avec impact sur work-up..).
 Il sera intéressant de dresser un bilan comparatif
des 4 niveaux de développement de la synthèse
(“kg waste” / kg API) afin de montrer que l’impact
environnemental à guider le développement
(résultat attendu et évident)

11. 11
Green Chemistry / Solvants : l’eau
 Réaction dans l’eau
 Exemple Naftazone

12. 12
Green Chemistry / L’eau
Water
Cons: Faible pouvoir solubilisant, molécules sensibles (hydrolyse..)
Compatible toutefois avec nombreux anions et cations (cf diapos suivantes)
Pros: Fortement polaire (constante diélectrique juste après le formamide)
Pas cher, non toxique, non inflammable, impact environnement = 0
Au besoin on rajoutera des surfactants: Urée, Triton X-100, …
Des agents de transferts de phase
et des réactifs solubles dans l’eau: TPPTS (cf diapo suivante)
C. S. Rao

13. 13
Green Chemistry / L’eau
Water
• Reaction dans l’eau : utilisation de phosphines hydrosolubles
Cette phosphine développée par Rhone-Poulenc pourra aussi être utilisée
en milieu organique et faciliter le work-up (éliminée par lavage à l’eau)
P SO3Na
Br
HO2
C
(HO)2B
HO2C
3
TPPTS
(1,1 kg soluble /L d'eau)
Na2PdCl4
H2O
80° / 10 h.
+
Suzuki
71 %

14. 14
Green Chemistry / L’eau
Water
Aldrich-Chemfiles 2010
(1) p 18

15. 15
Green Chemistry / L’eau
Water
• Reaction dans l’eau : Oxydation “safe”
Rappel : problèmatique de l’oxydation en présence de solvants inflammables
OH
CO2H
CO3
H
OH
O
1M NaOH aqueous
20°
cis/trans > 100/1
C. S. Rao

16. 16
Green Chemistry / L’eau
Water
• Reaction dans l’eau : Hydrogénation “safe”
Solution à la problèmatique de l’hydrogénation en présence de solvants inflammables
CO2
Me
NHAc
CO2
Me
NHAcH2
H2O / SDS
Rh* cata. (1mol %) ee > 99 %
C. S. Rao

17. 17
Green Chemistry / L’eau
Water
• Reaction dans l’eau (OPRD 2007, 11, 114-200)
Diels-Alder: sélectivité et cinétique
O
COCH3
COCH3
+ +
endo exo
3.9
8.5
21.4
1
1
1
Cyclopentadiene
Ethanol
H2O
Cinétique*
1
2
30
* Estimation basée sur réaction de l'acrylonitrile (Acc. Chem. Res. 1991, 24, 6)
L’eau ici réenforçe les interactions hydrophobiques

18. 18
 Trost: principe d’économie d’atomes
Green Chemistry / Trost
O
COCH3
+
COOEt
O
COOEt
COOEt
O
COOEt
+
10 mmoles 10 mmoles
KOH
0,6 mmoles
TEBA
0,6 mmoles
Rdt 77 %20°C/16 h.
2 réactions parfaites au niveau économie d’atomes: tous les atomes des réactifs
se retrouvent dans les produits

19. 19
Green Chemistry / L’eau
Water
L’eau ici permet d’obtenir l’équivalent acide de l’acide perchlorique
Work-up: simple filtration
Petite question subsidiaire: régio et stéréosélectivité de la réaction
Br
OHNBS
HClO4
Acetone
NBS
H2O

20. 20
Green Chemistry / L’eau
Régio et stéréosélectivité de la réaction
Br
+ Br
+
OH2
Br
OH
N OO
Br
N OO
H
Stéréosélectivité
géne stérique des méthyles
Stéréo et régio par attaque
transdiaxiale (analyse
conformationnelle)
H+

21. 21
Green Chemistry / L’eau
Water
Work-up idéal, il suffira souvent de décanter ou filtrer
• Wittig reaction (avec ylure stabilisé)
• Hydrogénation (malgrès solubilité H2 dans l’eau limitée),
Oxydation, réduction…..
• Plus de 100 réactions compatibles avec l’eau: Chem. Rev. 2007 p 2546
R H
O
RCH=CH-CO2Et
Ph3P=CHCO2Et
1.2 M LiCl
H2O
Up to 98 % , 90:10 E:Z

22. 22
Green Chemistry / L’eau
Water
Compatible avec beaucoup d’espèces (cation, anion)
• Friedel Crafts (Cation)
O
OCl
F
O
O
F
+
ZnCl2
H2O
Permet de plus d’utiliser ZnCl2 en solution aqueuse
L’eau réduit considérablement l’énergie de la réaction:
23 kJ/mol au lieu de 327 kJ/mol
OPRD 2007 p 1059

23. 23
Green Chemistry / L’eau
Water
Compatible avec beaucoup d’espèces (cation, anion)
• Organométallique (Anion)
CHO
Br COOEt
OH
OH
COOEt
OH
CHO
Br
+
Sn / cat. InCl3
H2O
anti/syn : 99/1
+
In
H2O
+
C. S. Rao
α γ
H2O 0,1 mol 85 % 99 : 1
H2O 0.5 M 90 % 0 : 100

24. 24
Green Chemistry / L’eau
Water
• Eau supercritique: SCW > 374°C, > 221 bars Réaction
radicalaire
• Eau critique (275 °, 60 bars) ionique
(HTW entre 200°C et 374 °C)
N
OH
NH
O
Beckman
SCW
100 %
NHNH2
O N
H
+
220°
H2O

25. 25
 Autres solvants “environmentally friendly” ou
“Neoteric”
 CO2, N2O supercritique
 Exemple: extraction de la caféine du café
 Liquides ioniques
 Solvants perfluorés (Rq: pratiquement aucun organofluoré
n’est naturel)
 Solvants provenant de la biomasse: MeTHF, PEG, D-
Limonène…
ICH Classe 1,2,3 4 à exclure (MeTHF…) dans
le ou les 2 derniers stades
Solvant: voir aussi partie du cours sur plan d’expérience
Green Chemistry / Solvants

26. 26
 Ethyl lactate (biomass et « food
additive » accepté par la FDA) – OPRD
2010 p 19
Green Chemistry / Solvants

27. 27
Solvants : classification ICH
voir ICH Q3C tables and lists:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UC
M073395.pdf
 Classe 1 : à proscrire (= interdit)
Solvant Limite de
concentration
(ppm)
Risque
Benzène 2 Carcinogène
CCl4 4 Toxique et Dangereux pour l’environnement
1,2-dichloroéthane 5 Toxique
1,1-dichloroéthène 8 Toxique
1,1,1-trichloroéthane 1500 Dangereux pour l’environnement
On doit même rechercher les solvants de classe 1 potentiellement
contaminant des solvants de classe 2 ou 3 (Benzène dans acétone, toluene…)

28. 28
Solvants : classification ICH
 Classe 2 : à limiter
Solvant Limite de
concentration
(ppm)
EJA
(mg/jour)
Acétonitrile 410 4,1
CHCl3 360 3,6
DMF 880 8,8
Pyridine 200 2,0
Toluène 890 8,9
…… …

29. 29
Solvants : classification ICH
 Classe 3 : à limiter par les BPF mais acceptable
jusqu’à 0,5 %
Solvant Limite de
concentration
(ppm)
Limite de
concentration
(% m/m)
Ac. Acétique 5000 0,5 %
Acétone 5000 0,5 %
heptane …
Ethanol …
1-propanol
…… …
Sera limité par les taux résiduels montrés reproductibles par le développement

30. 30
Solvants : classification ICH
 Classe 4 : données toxicologiques font défaut (EJA
non accessible)
Sovant Limite de
concentration
(ppm)
Limite de
concentration
(% m/m)
Isooctane
Ether isopropylique
MeTHF
Ether de pétrole
Ac. trichloroacétique
…… …
Emploi à proscrire dans l’étape de cristallisation finale,
même si intérêt (coût, environnement..), tant que données sécurité insuffisantes

31. 31
Solvants utilisés
Solvant 2005
rang
1990-
2000
Classe
ICH
2-propanol 1 5 3
Ethyl acetate 2 4 3
Methanol 3 6 2
Ethanol den. 4 8 3
N-heptane 5 12 3
Tetrahydrofuran 6 2 2
Toluene 7 1 2
Dichloromethane 8 3 2
Acetic acid 9 11 3
acetonitrile 10 14 2
Source GSK (ref 1)
En moyenne:
7 étapes
6 solvants différents
utilisés par synthèse
94 kg solvant/kg API (2000)
75 kg solvant/kg API (2005)
Solvants représentent
85 à 90 % de la masse utilisée
(reste: réactif, catalyseurs..)
« Mass intensity » de Trost:
Kg input/kg API
Voir aussi:
Richard K. Henderson et al (GSK),
In Green Chemistry,
2011 13 854

32. 32

33. 33

34. 34

35. 35
Solvants
 Rappel Hygiène/Sécurité
 Solvants à proscrire pour l’hygiène et
remplacement possible
Solvant A Remplacer par
Dioxane THF, MeTHF
CCl4, Benzene Chlorobenzene,
chlorobutane
Hexane Methylcyclohexane
DMF NMP, sulfolane..
…… …
Démarche systématique:
Se référer aux classes ICH
en privilégiant Classe 3 et 4

36. 36
Solvants
 Rappel Hygiène/Sécurité
 Solvants formant aisément des peroxydes
 Ether ethylique, THF..
 Solvants se chargeant facilement
 Heptane, pentane
 Solvants à point éclair (flash point) bas
 Pentane, Ether ethylique
 Et2O: Flash point -45°C et Autoignition temperature 160°
- A partir de -45° les vapeurs peuvent s’enflammer dans
l’air avec une étincelle (en plus avec explosion pour
l’ether)
- Un point chaud à 160° (tube vapeur) est capable
d’enflammer des vapeurs d’ether sans étincelle

37. 37
Solvants
 Environnement:
COV (composés organiques volatils)
 Chaque site doit fournir son bilan de solvants
achetés et envoyés à la destruction = différence
COV partis dans l’atmosphère
 Distiller à pression atmosphèrique permet de mieux
condenser (penser à tester stabilité)
 Limiter le balayage d’azote (gaz inertage)
 Choisir des solvants à point d’ébullition assez élevé.

38. 38
Green Chemistry
 Autres éléments que les solvants
 Remplacement Réactif par Catalyseur
 Biocatalyse
 Suppression emploi réactif polluant par
modification de la synthèse
 Recyclage

39. 39
Green Chemistry
 Remplacement Réactif par Catalyseur
Chem rev 2006 3009
R NH2
R N
Br
Br
R NH2
R N
OH
OH
Cp*IrCl2
+ 2 H2O
Apport de la chimie
Organométallique
Suivre la littérature

40. 40
Green Chemistry
 Remplacement Réactif par Catalyseur
Chem rev 2006 3009
R NH2
R N
Br
Br
R NH2
R N
OH
OH
Cp*IrCl2
+ 2 H2O
Pour R = Ph
M = 107
230
175
104
Economie de masse
à dissoudre, recycler…

41. 41
Green Chemistry
 Remplacement Réactif par Catalyseur
Scifinder
R NH2
R N
Recherche biblio avec Scifinder: 750 références (beaucoup avec diiodés)
dont 45 avec le dialcool
Choix des méthodologies les plus propres (seront de plus souvent les moins
chères)

42. 42
Biotransformation
 Biotransformation classiques:
 Hydrolyses enzymatiques
 Oxydation
 Glycosylation, phosphorylation
 Nitrile hydratases…
A intégrer soit en recherche, soit plutôt avant l’APISM en cours
de développement.
Intérêt: en général réaction dans l’eau et hautement sélective
Biocatalysis in the Pharmaceutical and Biotechnology Industries 2007 CRC Pres…

43. 43
Biotransformation
OPRD 2007 p 260
N
O
O
OEtR
N
O
O
OHR
N
O
O
OEtR
+
5 % DBU
50 %, 96 % ee
Bacillus Lentus protease

44. 44
Biotransformation
Exemple d’une des molécules mise sur le marché en 2005 (cf part exemples)
O
N
OH OH
N
N
N
O
NH2
OH
N
H
N
N
N
O
NH2
O
OH OH
OH
N
NH
O
O
+
Purine-nucleoside
phosphorylase
KHPO4 buffer
30 days, 47%
Nelarabine (Arranon)
Leucémie

45. 45
Green Chemistry / Biocatalyse
Codexis propose de plus un processus d’optimisation de l’enzyme

46. 46
Green Chemistry
 Suppression
emploi réactif
polluant par
modification
de la synthèse
ICI-162846
N
N
CN
N
N
CF3
S
H
H
N
N
CN
NH2
N
N
CN
N
N
CF3
NH
H
H
Cl Cl
S
N
N
N
N
CF3
NH
H
H
CONH2
HgO / NH3
CF3CH2NCS
CF3CH2NH2 +
Chem rev 2006 3009
CF3CH2NH2
CNCl
CF3CH2NHCN

47. 47
Green Chemistry / Recyclage
21‘000to/a 15‘000to/a
SFChem
R OH
O
SOCl2
R Cl
O
SO2
ClH+ + +

48. 48
Green Chemistry
On doit prendre en compte aussi les aspects avals:
- comment le produit (résidu, solvant…)
sera recyclé, incinéré ou biodégradé
• Cuivre: bactéricide pour les stations d’épuration
• Acétone, THF et autres solvants trop miscibles avec l’eau
pour être recyclés par distillation ou incinéré
• Solvant azoté et dérivé ammoniaque: charge en azote
supportable par station d’épuration limitée.
…..

49. 49
Green Chemistry
 12 principes
 Il vaut mieux prévenir la production de déchets que de les traiter
 Trost: principe économie d’atomes, maximiser l’incorporation des
atomes (eg: Diels Alder )
 Utiliser et générer des substances les moins toxiques
 Designer les produits pour à efficacité comparable réduire la
toxicité
 Minimiser l’utilisation des substances auxiliaires
 Privilégier température ambiante et pression atmosphérique pour
réduire les besoins énergétiques
 Recycler le plus possible (solvant, catalyseurs..)
 Éviter groupement protecteurs..
 Privilégier catalyse
 Utiliser des produits biodégradable
 PAT pour éviter formation de substances hasardeuses
 Minimiser les risques d’explosion, feux…
Anastas and coll. Green Chemistry Oxford University Press 1998

50. 50
Process Chemistry : Interdisciplinaire
Basic Chemistry
Optimisation
Performance
Efficacité
Coût
Regulatory
Safety
Green chemistry
Technology
Analyticals tools
Engineering
Ultimate
process
Synergie entre
4 disciplines
Route design
DoE
PAT

51. 51
References Documentaires
 1)OPRD 2007, 11, 104-155
 Special feature : Alternative solvents…