1. Roberto Cavallo
Ospedale Torino Nord
Emergenza San G. Bosco
Torino

2. Malattie del sistema nervoso: elenco nazionale
LEUCODISTROFIE
CEROIDO-LIPOFUSCINOSI
GANGLIOSIDOSI
ALPERS MALATTIA DI
KEARNS-SAYRE SINDROME DI
LEIGH MALATTIA DI
RETT SINDROME DI
ATROFIA DENTATO RUBROPALLIDOLUYSIANA
EPILESSIA MIOCLONICA PROGRESSIVA
MIOCLONO ESSENZIALE EREDITARIO

3. Malattie del sistema nervoso: elenco nazionale
COREA DI HUNTINGTON
DISTONIA DI TORSIONE IDIOPATICA
MALATTIE SPINOCEREBELLARI
ATROFIE MUSCOLARI SPINALI
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA
SCLEROSI LATERALE PRIMARIA
ADRENOLEUCODISTROFIA
LENNOX GASTAUT SINDROME DI
WEST SINDROME DI
NARCOLESSIA

4. Malattie del sistema nervoso: elenco nazionale
MELKERSSON-ROSENTHAL SINDROME DI
NEUROPATIE EREDITARIE
STEELE-RICHARDSON-OLSZEWSKI SINDROME DI
POLINEUROPATIA CRONICA INFIAMMATORIA
DEMIELINIZZANTE
EATON-LAMBERT SINDROME DI
MIOPATIE CONGENITE EREDITARIE
DISTROFIE MUSCOLARI
DISTROFIE MIOTONICHE
PARALISI NORMOKALIEMICHE, IPO E
IPERKALIEMICHE

5. Malattie del sistema nervoso: elenco regionale
CADASIL
Paralisi bulbare progressiva
Siringomielia e Siringobulbia
Emicrania emiplegica familiare
Malattie prioniche
Miastenie disimmuni e congenite
Malattie neurologiche paraneoplastiche
Gruppo delle polineuropatie croniche disimmuni
(oltre alla CIDP)

6. Leucodistrofie
Incidenza circa 1 ogni 40000 nati vivi
Forme giovanili e forme adulte
Deficit di aril-solfatasi A accumulo di
solfatide non trasformato in cerebroside
Autosomica recessiva
Gene sul cromosoma 22

7. Adrenoleucodistrofia
Incidenza di 1 maschio / 20000 nati
Gene su cromosoma X (Xq28)– carattere
recessivo – circa 500 mutazioni descritte
Eccesso di acidi grassi a catena molto lunga
Degenerazione massiva della mielina
Tetraparesi con disfagia, colorito bronzeo

8. Ceroido-lipofuscinosi
Infanzia e fanciullezza (rara nell’adulto)
Accumulo nel citoplasma dei neuroni di
ceroide e lipofuscina (lipidi)
Degenerazione dei neuroni
Mutazione del gene per l’enzima
lisosomiale palmitoil-tioesterasi

9. Gangliosidosi
Accumulo di ganglioside GM1
Deficit di attività β galattosidasica
Tay-Sachs (gangliosidosi GM2)
Deficit di esosaminidasi A
Accumulo di ganglioside GM2 nei neuroni

10. Corea di Huntington
Ereditarietà dominante, coreoatetosi, demenza
Gene sul braccio corto cromosoma 4: ripetizione
eccessiva del trinucleotide CAG
Il numero di triplette determina la presenza della
malattia e l’età di esordio
Tipico il fenomeno dell’anticipazione
Anomalia caratteristica: atrofia bilaterale della
testa del nucleo caudato e putamen

11. Corea di Huntington

12. CADASIL
Cerebral autosomal dominant arteriopathy
with subcortical infarcts and
leukoencephalopthy
Demenza multinfartuale
Mutazione nel gene Notch3 (emicrania
emiplegica familiare)
Meccanismo patogenetico non chiarito

13. Malattie della giunzione
neuromuscolare
Acquisite
– Miastenia gravis
– Sindrome di Eaton Lambert
Congenite/familiari
– Difetti pre-sinaptici
– Difetti della lamina basale sinaptica
– Difetti post-sinaptici (alterazioni dell’AChR)

14. Malattie della giunzione
neuromuscolare

15. Miastenia gravis
epidemiologia
Prevalenza stimata circa 14/100000 (USA)
Nella seconda e terza decade prevale nel sesso
femminile
Nella settima e ottava decade prevale nel sesso
maschile

16. Miastenia gravis
presentazione clinica
Disturbi oculari (ptosi palpebrale, diplopia)
Disturbi bulbari (difficoltà a masticare,
disfagia, disfonia)
Astenia muscolare degli arti
Il massimo del peggioramento avviene nel
1° anno di malattia in 2/3 dei pazienti

19. Miastenia gravis: EMG

20. Miastenia gravis
fattori aggravanti
Stress emozionali
Malattie sistemiche (infezioni virali vie aeree)
Ipo/ipertiroidismo
Gravidanza/ciclo mestruale
Farmaci
Febbre

21. Miastenia gravis
fisiopatologia: osservazioni
Immunizzazione ripetuta di conigli con
proteine dell’AChR provoca miastenia
Marcata riduzione del numero degli AChR
sulla membrana post-sinaptica della
giunzione neuromuscolare

22. Miastenia gravis
fisiopatologia
Presenza di anticorpi anti-recettore per
l’acetilcolina (anti-AChR)
Possibilità di trasferire la malattia trasferendo gli
anticorpi all’animale sano
Legame anticorpo con subunità alfa del recettore
Internalizzazione del recettore
Mancato legame dell’acetilcolina al recettore

23. Miastenia gravis
fisiopatologia
Riduzione del numero di recettori nella
fessura sinaptica
Perdita della struttura a pieghe
Appiattimento della superficie post-
sinaptica

24. Miastenia gravis:
meccanismi di blocco della trasmissione
L’anticorpo blocca il legame Ach –recettore
Le IgG legano e raggruppano più recettori
e ne provocano la degradazione
Distruzione complemento-mediata delle
superfici post-sinaptiche

25. Miastenia gravis
fisiopatologia
Linfociti timici di pazienti affetti da MG
possono sintetizzare anti-AChR
Presenza di alterazioni timiche
– Timoma nel 10%
– Iperplasia timica nel 70%

26. MIASTENIA GRAVIS
Figure 1 - Neuromuscular junction

27. Sindrome di Lambert-Eaton
Prevalenza: 1/100000
Maschi colpiti più delle femmine
Età: dai 17 ai 75 anni
Spesso associata a tumore
Astenia prevalentemente prossimale
– Arti inferiori (98%), arti superiori (82%)
– Collo
– Disfagia (22-56%), disartria (>80%)
Raramente oftalmoparesi, mai all’esordio

28. Sindrome di Eaton Lambert
Associata a:
– neuropatia sensitiva
– neuropatia autonomica
Ipo-areflessia osteotendinea
Quadro elettromiografico:
– CMAP di ridotta ampiezza
– Incremento con la stimolazione ripetitiva ad
alta frequenza

29. Sindrome di Eaton Lambert

30. Sindrome di Eaton Lambert
fisiopatologia
Disturbo presinaptico
Riduzione del numero dei canali del Ca++
presinaptici
Riduzione dei quanti di ACh Ca++dip.
Anticorpi IgG antiVGCC (canali del calcio
voltaggio-dipendenti)

31. Miastenie congenite
Difetti pre-sinaptici (8%)
– Ridotto rilascio dei quanti di ACh
– Ridotto numero di vescicole pre-sinaptiche
– Difetto nella sintesi di Ach (mutazioni della
ChAT)
– Miastenia congenita con apnea episodica
– Lambert-Eaton congenita

32. Miastenie congenite
Difetto della lamina basale sinaptica (16%)
– Deficit di acetilcolinesterasi a livello della
giunzione neuromuscolare

33. Miastenie congenite
Difetti post-sinaptici (76%)
– Anomalie della cinesi dell’AChR
Ritardata chiusura del canale
Ripetute riaperture
Sindrome dei canali rapidi
– Assenza di anomalie cinetiche
Modificazioni strutturali delle subunità
– Mutazioni della rapsina
– Deficit di plectina
– Mutazione MuSK

34. Polineuropatia cronica
infiammatoria demielinizzante
Colpisce il sesso maschile > sesso femminile
Età media di esordio 50 anni
Prevalenza 1/100000

35. CIDP
quadro clinico
Progressiva astenia per almeno o più di due
mesi
Astenia diffusa e simmetrica
Ipoestesia distale > aa inferiori
Disautonomia
Ipo-areflessia
Raramente coinvolti i nn. cranici

36. CIDP
Dissociazione albumino-citologica nel
liquor
EMG suggestivo di demielinizzazione
(riduzione della VC motoria e sensitiva;
aumento della latenza distale; onde F
assenti o di latenza prolungata)
Biopsia di nervo (demielinizzazione nel
50% circa): serve per escludere altro…

38. CIDP
fisiopatologia
Demielinizzazione su base autoimmune
– Infiltrati di linfociti T nell’epinervio,
nell’endonervio e perivascolari
– Macrofagi attivati che esprimono l’antigene di
II classe MCH
– Anticorpi serici (anti-tubulina, anti-
eparansolfato, leganti il prolungamento della
cellula di Schwann)

42. Multineuropatia motoria
multifocale (MMN)
Prevalenza 1/100000
Maschi > femmine (2:1)
Età media di esordio 40 anni
Esordio prevalentamente agli arti superiori

43. MMN
quadro clinico
Astenia
– Distale, Asimmetrica, Prevalente agli arti
superiori
Atrofia muscolare
Fascicolazioni e crampi
Riflessi preservati nei distretti non coinvolti
Lentamente progressiva

44. MMN
reperti neurofisiologici
Blocco focale di conduzione
Demielinizzazione focale
Perdita assonale motoria nelle fasi tardive
Conduzione sensitiva normale

45. MMN
blocco focale di conduzione

46. MMN
fisiopatologia
Demielinizzazione segmentaria
immunomediata
Anticorpi IgM anti-GM1 (ganglioside) in
> 98 % pt.
Infiltrati infiammatori a livello di epinervio
e perivascolari
Perdita di assoni motori nel tempo

47. MMN

48. Polineuropatia con anti MAG
Esordio dopo i 50 anni
Polineuropatia mista sensitivo-motoria
(prevalentemente sensitiva)
Prevalentemente demielinizzante
Presenza di IgM anti-MAG (glicoproteina
associata alla mielina)
Separazione degli strati di mielina

50. Altre polineuropatie
immunomediate
Neuropatia con IgM anti-solfatide
Neuropatia atassica con IgM anti-GalNAc-
GD1a ed anti-GM2
Neuropatia con IgM anti-GD1a, antiGM3,
antiGD1q, antiGT1b

51. Neuropatie ereditarie
Prevalenza variabile da 15 a 7/100000
Neuropatie miste sensitivo-motorie
– Demielinizzanti
– Assonali
Neuropatie sensitive
Neuropatie autonomiche

52. Neuropatie miste s.m.
CMT1: dominante demielinizzante (CMT1A,
1B, 1C, 1D, CMTX, HNPP, Dejerine-Sottas)
CMT2: dominante assonale (CMT2A, 2B, 2C,
2D, 2E, 2F, 2G, 2L, HMSN-P, CMTP0)
AR-CMT2: recessiva assonale (AR-CMT2A,
2B, 2 Ouvrier, Andermann, Cowchock)
CMT4: recessiva demielinizzante (CMT4A,
4B, 4B2, 4C, 4D, 4E, 4F,…, ipomielinizzante)

53. CMT-1A
Mutazioni del gene PMP-22
– Duplicazione
– Mutazione puntiforme
Proteina PMP-22
– Appartiene alla superfamiglia Ig
– Situata sulla membrana
Funzione strutturale nella mielinizzazione
Regola la crescita e la differenziazione
cellulare della cellula di Schwann

54. HNPP
Paralisi da compressione del tronco nervoso
ricorrenti
Presenza di tomacula
Mutazione del gene PMP-22
– delezione

55. CMT-1B
Mutazioni del gene per la proteina P0
Proteina P0 simile alla catena variabile Ig
Necessaria a mantenere la struttura
compatta della mielina

56. POLINEUROPATIA
AMILOIDOTICA FAMILIARE
Tipo I (Andrade) transtiretina
Tipo II (Svizzero) transtiretina
Tipo III (Iowa- van Allen) apolipoproteina A1
Tipo IV (finlandese) gelsolina
Tutte a trasmissione autosomica dominante