BC. Migueláñez Medrán
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 Clasicaciones de la Muerte Celular
 Formas de Muerte Celular
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 Morfología de la apoptosis:
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Bibliography
[1] Horvitz HR. A rst insight into the molecular mechanisms of apoptosis Cell. 2004
Jan 23;116(2 Suppl):S53-6...
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Biologia Grado 11 2 tema muerte celular IV periodo

  1. 1. BC. Migueláñez Medrán Anexo al TEMA 1: Muerte celular. Apoptosis y otras formas alternativas de muerte celular. Enero de 2007, Revisado Enero de 2008
  2. 2. 8 Denición de Muerte Celular Clasicaciones de la Muerte Celular Formas de Muerte Celular Apoptosis (Muerte celular del desarrollo o muerte celular inducida por disminución de la IL-3) + Autofagia + Necrosis, Oncosis y Necroptosis Piroptosis Paroptosis Catástrofe Mitótica Mitoptosis Organelos involulcrados en la Apoptosis Morfología de la apoptosis Resumen de la biología molecular de la apoptosis Regulación genética de la apoptosis Moléculas anti-apoptóticas y señalización de la supervivencia celular Denición muerte celular: La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso celular genética- mente controlado por el que las células inducen su propia muerte en respuesta a determinados estímulos. De ahí que frecuentemente se describa el proceso apoptótico como suicidio celular a la hora de denirlo conceptualmente. La metaforización suicidio celular es doblemente signicativa si consideramos que la muerte celular programada es un proceso irreversible, al menos durante sus etapas iniciales. Conceptualmente la apoptosis puede ser considerada opuesta a la muerte celular por necrosis, en la que las células son sujetos pasivos irremedia- blemente abocados a morir. En este sentido, lo distintivo de la apoptosis radica en el control que ejercen las células sobre su propio destino, cuando deciden seguir el camino apoptótico. En condiciones normales la apoptosis constituye un mecanismo fundamental para el mantenimiento de la homeostasis del organismo. Pongamos un ejemplo: como respuesta frente a la agresión que supone la entrada de un microorganismo, las células encargadas de la defensa del organismo, las células del sistema inmune, son activadas. Dicha activación supondrá, entre otras cosas, la proliferación de aquellas células del sistema inmune capaces de parar de forma especíca dicha agresión. Como resultado, buena parte de estas células, que en su momento eran necesarias, dejan entonces de serlo, iniciando muchas de ellas el proceso de muerte celular programada, en este caso inducido por la ausencia del estímulo agresor. En otras palabras, cuando una infección es controlada, gran parte de las células del sistema inmune que contribuyeron a atajar dicha infección, dejan de ser necesarias, siendo eliminado el excedente celular generado por apoptosis. Durante el desarrollo embrionario, los patrones morfofuncionales denitivos de los órganos son modelados gracias a la muerte por apoptosis de un buen número de células que inicialmente contribuyeron a la formación de las mismas. Se estima que aproximadamente la mitad de las neuronas que inicialmente contribuyen a la formación del sistema nervioso mueren por apoptosis durante el desarrollo. También en diversas situaciones patológicas la apoptosis desempeña una importante función. Así, en el cáncer y en las infecciones víricas la apoptosis constituye un mecanismo de defensa por el que se eliminan células neoplásicas y se pretende evitar la propagación de virus. De otro lado, la apoptosis supone la última causa responsable de ciertas enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades propias del envejecimiento.
  3. 3. 9 Clasicación muerte celular Una de las primeras clasicaciones de la muerte celular viene de mano de Schweichel y Merker que identicaron tres tipos distintos de muerte celular: Tipo 1. Se maniesta por: Condensación nuclear y picnosis con reducción del volumen citoplasmático, con fragmentación celular tardía y fagocitosis. Tipo 2 o también llamada degeneración autofágica, se caracteriza por la vacuolización autofágica del citoplasma. Tipo 3 o muerte citoplasmática, se caracteriza por una desintegración general con perdida de los organelos. Leist y Jäättelä han propuesto un modelo descriptivo, el cual clasica la muerte celular en 4 subclases según su morfología nuclear: La apoptósis es denida por una cromatina condensada en guras compactas, a menudo globulares o con forma de medialuna. Levemente diferente es la MCP Apoptosis-símil, que se caracteriza por una cromatina condensada más laxamente. En contraste, la MCP necrosis-símil no presenta condensación de la cro- matina, sino que su apariencia va desde una cromatina agrupada a una con gránulos laxos. Por último la necrosis se caracteriza por el edema celular con ruptura de la membrana. Formas de muerte celular Autofagia: Signica autodigestión. Este proceso ocurre virtualmente en todas las células eucariotas. Es un proceso en el cual citoplasma y organelos son secuestrados en vesículas con membrana celular duplicada, liberando su contenido dentro de lisosomas, para su posterior degradación y reciclaje de macromoléculas. La autofagia sirve como respuesta al estrés producido por la falta de alimen- tos y es uno de sus principales roles en los organismos unicelulares. A nivel de membrana, existen moléculas que actúan como sensores del medio extracelular, activando vías regulatorias intracelulares. Uno de estos sensores es la proteína TOR (Target de rapamicina) el cual inhibe la Autofagia en un medio rico en nutrientes. La autofagia también tiene funciones homeostáticas y de biosíntesis. Por ejemplo en condiciones en las cuales los peroxisomas no son necesitados, son degradados a través de un tipo especico de autofagia denominado pexofagia. Además la autofagia puede pro- mover un tipo de muerte celular programada El mecanismo mediante el cual se lleva a cabo la autofagia se divide en estos 7 pasos secuenciales: 1. Inducción 2. Selección carga y embalaje 3. Nucleación y formación de la vesícula 4. Expansión de la vesícula y maduración 5. Direccionamiento 6. Contacto y fusión de la vesícula con el lisosoma 7. Quiebre de la vesícula intraluminal con formación del cuerpo autofágico y reciclaje de las macromoléculas constituyentes. Necrosis, oncosis y necroptosis: La oncosis sirve para designar cualquier muerte celular caracterizada por una importante tumefacción, ruptura de la membrana plasmática, dilatación de organelos citoplasmáticos (mitocondria, retículo endoplasmático y Golgi), así como una moderada condensación de la cromatina.
  4. 4. 10 Necrosis: La característica fundamental que distingue la mayoría de las formas de necrosis de la apoptosis es la rápida perdida de los potenciales de membrana. Esto puede ser consecuencia de depleción de la energía celular, daño en los lípidos de membrana y/o perdida de la función de bombas iónicas o canales homeostáticos. Entre ellos hay sinergia, ya que la alteración de uno produce un efecto en la función de los otros. Necroptosis: Es la muerte celular estimulada por TNF-/alpha, con una in- hibición previa de caspa, adquiriendo una morfología necrótica. Esta vía de muerte celular puede ser inhibida por medio de una sustancia denominada Necrostatin-1. Piroptosis: Esta vía de muerte celular es dependiente únicamente de la cas- pasa 1. Esta caspasa no esta involucrada en la muerte celular apoptótica y su función es procesar los precursores de las citoquinas inamatorias, activándolos. Paraptosis: La Paraptosis ha sido recientemente caracterizada como la vac- uolizacion con aumento de volumen mitocondrial y de retículo endoplasmático, el cual no responde a la inhibición de las caspasas. No existe formación de cuerpos apoptóticos. Catástrofe mitótica: Se produce por fallas en los sistemas de chequeo del ciclo celular (checkpoints), que fallan en detener la mitosis antes o durante el proceso, permitiendo una segregación aberrante de los cromosomas, lo que determina la activación de una apoptosis defectuosa y muerte celular. Se forman células con múltiples micronúcleos y cromatina no condensada. Mitoptosis: Suicidio mitocondrial debido a la sobreproducción de ROS. Una masiva mitoptosis desencadena una muerte celular programada por liberación masiva de proteínas mitocondriales y el bloqueo de la vía apoptótica ha de- mostrado que la células siguen produciendo energía a través de la autofagia de sus propias mitocondrias. Organelos involucrados en la apoptósis Característica especíca de la apoptosis es la preservación, al menos en la fase inicial de la apoptosis, de la integridad estructural y de la mayoría de las funciones de la membrana plasmática. La célula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para su buen funcionamiento. Los componentes de la célula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la membrana plasmática, el citoesqueleto los lisosomas y el retículo endoplasmático. El daño al citoesqueleto a su vez, causará daño a la membrana plasmática. Los lisosomas contienen enzimas digestivas y su destrucción causará que estas enzimas se liberen produciendo lesiones graves en el citoplasma. La célula necesita tener los siguientes caminos metabólicos en buen estado: la producción de ATP mitocondrial, el metabolismo de calcio, la síntesis de proteínas, la regulación del ADN, la glicólisis y el ciclo del ácido cítrico o ci- clo de Krebs. Estos dos últimos proporcionan los precursores para síntesis de aminoácidos y los equivalentes reducidos cuya oxidación genera la mayoría de los ATP. Los daños a la membrana plasmática, a la producción de ATP mitocon- drial y al control de los niveles de calcio intracelular son rutas comunes para la destrucción nal de la célula. Membrana plasmática Es utilizada por la célula para mantener los gradientes iónicos que a su vez regulan el volumen celular. Si se daña la membrana entran iones Na y Ca y salen iones K (responsables de los fenómenos de polarización y despolarización de la membrana y, en denitiva, de la transmisión eléctrica del impulso nervioso). El agua y los cloruros se redistribuyen de acuerdo al gradiente electroquímico y hay incremento neto intracelular del agua. El aumento de agua intracelular es visible al microscopio por el aumento de tamaño de la célula que se hincha. Si ésto no se corrige la célula se puede romper. Hay varios mecanismos que
  5. 5. 11 pueden inducir estos cambios, algunos ejemplos son el trauma físico, uidización de la membrana, peroxidación de lípidos (tetracloruro de carbono), daño al citoesqueleto, bloqueo de canales y ataque viral. Independiente de la agresión tóxica, la membrana plasmática es uno de los componentes que primero responde al daño y la pérdida de integridad es el punto nal del daño. En la mayoría de las células las mitocondrias son responsables de la síntesis de ATP vía la respiración aeróbica. El ATP es la fuente de energía más importante de la célula, se utiliza en las reacciones biosintéticas, y es nece- sario para la activación de compuestos endógenos por fosforilación o adenilación, para incorporarse en cofactores, para la funcionabilidad del citoesqueleto y para operar las bombas iónicas de la membrana celular. La producción de ATP por las mitocondrias requiere oxígeno para funcionar, así que una de las rutas para dañar el proceso es la hipoxia (baja concentración de oxígeno). El principal agente que priva a la célula de oxígeno es el monóxido de carbono el cual se liga a la hemoglobina inhibiendo la unión de ésta con el oxígeno. La anemia (baja concentración de hemoglobina en la sangre) y la isquemia (bajo ujo arterial o del drenaje venoso), reducen la capacidad de transporte de oxígeno y pueden contribuir a la deciencia de este compuesto a nivel celular. La producción de ATP también se puede impedir por: agentes que inter- rumpen la cadena de transportes de electrones a través de inhibidores de enzimas como la rotenona (inhibe la NADH-coenzima Q reductasa) y el cianuro (inhibe la citocromo oxidasa). por substancias que inhiben o desacoplan la fosforilación oxidativa tales como el DDT (inhibe la ATP sintetasa) y el arsenato (substituye al fósforo y produce intermediarios de baja energía). El incremento del nivel de Calcio intracelular produce la disociación de la actina de los microlamentos en el citoesqueleto y la activación de fosfolipasas y proteasas. Estos cambios producen fragmentación del ADN, condensación de la cromatina, ruptura de membranas y degradación de proteínas. El control de calcio se puede romper por el incremento del ingreso o por la salida de este ión de sus depósitos celulares. Los agentes que inducen la entrada de calcio son metilmercurio que produce poros y, el tetracloruro de carbono que rompe la membrana. Los agentes que inhiben la exportación de calcio del citoplasma son inhibidores de la calcio-ATPasa en la membrana celular o en el retículo endoplásmico. Morfología de la apoptósis Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinolia y retrac- ción citoplasmáticas con fragmentación nuclear (cariorrexis) desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Estas señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras células. La apoptósis tiene un signicado biológico muy importante, que es opuesto al de la necrosis en la regulación del volumen tisular. La apoptósis contribuye a dar la forma a los órganos durante la morfogénesis y elimina células inmunológicamente autorre- activas, las células infectadas y las genéticamente dañadas, cuya existencia es potencialmente dañina para el huésped. La apoptósis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrólisis. Los signos morfológicos de la apoptósis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptósis las alteraciones nucleares representan los cambios más signicativos e importantes de la célula muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptóticos. En la apoptósis destacan las alteraciones morfológicas del núcleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptósis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es conse- cuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración denitiva de la función normal en un daño irreversible; este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos
  6. 6. 12 mecánicos. Digestión enzimática del citoplasma y núcleo, fuga de compuestos intracelulares y entrada de macromoléculas extracelulares. La apoptósis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hígado), cuerpos cari- olíticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linfático), cuerpos de Civatte (piel), cuerpos hematoxilínicos (varios) Al microscopio de luz, las células apoptóticas se observan como células pe- queñas, hipereosinólas, de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basólo. El citoplasma en fases más avanzadas aparece fragmentado, que varían de tamaño considerablemente. La cromatina aparece como masas hiperbasóas, densas. La fagocitosis de los cuerpos apoptóticos no induce a los macrófagos para que estimulen una respuesta inamatoria. Al microscopio electrónico, en la fase temprana hay condensación de la cro- matina, para formar masas crescénticas uniformemente densas, delimitadas; el nucleolo presenta disposición periférica de la cromatina con formación de gránu- los osmiofílicos hacia el centro del núcleo; el núcleo brilar proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la supercie interna de la cro- matina condensada. Los desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de supercie como microvellosidades están desorganizadas. El volumen celular está disminuido y la densidad celular aumentada, los organelos citoplasmáticos aparecen compactos y la silueta de la célula (citoplasma y núcleo) está convoluta. En la fase avanzada el núcleo se observa fragmentado y con condensación de la cromatina. En el citoplasma hay agregación de lamentos intermedios, formación de grumos de proteínas ribosomales, agrupación concéntrica de retículo endoplás- mico rugoso, las células con abundante citoplasma forman prolongaciones muy prominentes. Finalmente éstas se separan para formar los fragmentos denomi- nados cuerpos apoptóticos. In vivo, estos cuerpos son rápidamente fagocitados por células epiteliales adyacentes, fagocitos mononucleares e incluso células neo- plásicas. Esta fagocitosis y degradación rápida pueden explicar la ausencia de inamación en este fenómeno. Esta secuencia de alteraciones ocurre muy ráp- idamente: la retracción citoplasmática y la aparición de prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos apoptóticos son digeridos en algunas horas. La fragmentación rápida y regular del ADN es característica. Hay frag- mentación inicialmente en trozos de 300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con división del ADN internucleosomal de doble hebra. Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y múltiplos de ellos (multímeros), lo cual se observa en electroforesis en gel de agarosa como el llamado patrón en escalera. La fragmentación se produce por activación de endonucleasas dependientes de calcio. Muchos de los cambios celulares se atribuyen a la acción de enzima convertidora de interleuquina 1b y granzima B. La transglutaminasa tisular produce agregados proteicos que evitan la liberación de enzimas intracelulares particularmente dañinas. Resumen de la biología molecular de la apoptosis. Regulación genética de la apoptosis Señalización de la supervivencia celular Las caspasas son proteasas que juegan un papel clave en el proceso de apop- tosis. La familia de las caspasas está constituida por más de doce proteasas caracterizadas por la presencia de residuos de cisteína en su sitio activo. Estas proteínas están ampliamente conservadas en el proceso evolutivo y comparten secuencias estructurales comunes. Las caspasas se sintetizan como precursores inactivos que se convierten en la forma activa por rotura proteolítica. Una vez activas, las caspasas producen la hidrólisis a partir de residuos de ácido aspártico en la proteína sustrato. Así, la activación inicial de una caspasa provoca una reacción en cadena que conduce a la activación de otras caspasas y a la muerte
  7. 7. 13 de la célula. Por lo tanto, la regulación de la activación de las caspasas es fundamental para determinar la supervivencia celular. Aunque la familia de las caspasas comparte una estructura común, los análi- sis logenéticos han demostrado la existencia de subfamilias que presentan difer- entes características y que por lo tanto pueden tener distinto papel en el proceso de apoptosis. Así, las caspasas iniciadoras (caspasas -2, -8, -9, -10) presentan pro-dominios funcionales que permiten la asociación de estas moléculas con com- plejos de señalización; las caspasas ejecutoras (caspasas -3, -6 -7) son activadas por las caspasas iniciadoras y son las responsables de la interacción con otras moléculas que desencadenan la apoptosis. La tercera subfamilia de caspasas es la de las caspasas procesadoras de citoquinas (caspasas-1, -4, -5, -12, -13, -14). Se ha descrito que las caspasa 1 se activa por la ausencia de factores de crecimiento, que hidroliza a la caspasa 3 in vitro y que promueve el proce- samiento y activación de la interleucina-1b (IL-1b), sustancia implicada en la muerte neuronal. En cuanto a la caspasa 2, se sabe que se activa tras su unión a una molécula adaptadora que a su vez se une a una parte del complejo de señalización del receptor de factor de necrosis tumoral (TNF). La caspasa 2 activa puede procesar su propio precursor. La caspasa 9, que en situación siológica se encuentra en su forma inactiva en el citosol, se activa tras la salida de citocromo c desde la mitocondria. Ante un determinado daño se produce una alteración en la membrana mitocondrial que desencadena la salida de citocromo c al citosol. El citocromo c forma entonces un complejo con el factor activador de proteasa (Apaf-1), dATP y procaspasa 9, lo que conduce a la activación de la caspasa. Una vez activa, la caspasa 9 puede activar otras caspasas. Las caspasas 3, 6 y 7 son las principales responsables de los cambios mor- fológicos y bioquímicos que ocurren en las células apoptóticas. Entre sus sus- tratos se encuentran un factor responsable de la fragmentación del ADN. Además las caspasas eliminan la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), molécula impli- cada en la maquinaria celular que repara el daño en el ADN. Por otro lado, activan la vía que conduce a la condensación de la cromatina y participan en la destrucción de la lámina nuclear y de las proteínas del citoesqueleto. Moléculas anti-apoptóticas La apoptosis está reducida por el efecto de ciertas drogas que inhiben las topoisomerasas, por la exposición o acción de diversos inhibidores de las cinasas, por la interferencia en la homeostasis del calcio, por el efecto de un shock térmico breve, en algunas infecciones virales o la exposición a linfocitos T citotóxicos. En algunos casos, la muerte celular programada está controlada genética- mente o por la acción de diversas moléculas anti-apoptóticas: Las proteínas de la familia Bcl-2, derivadas del proto-oncogén blc-2, inter- vienen en la regulación de la apoptosis. Aquellas células que expresan Bcl-2, fácilmente demostrable mediante inmunohistoquímica, son resistentes a la apop- tosis promoviendo de esta manera la supervivencia celular, pero también facil- itando con esa supervivencia la adquisición de mutaciones y la transformación maligna. La proteína Myc, derivada del proto-oncogén myc, promueve, según las cir- cunstancias, la muerte celular o su proliferación. La proteína p53, producida por el gen supresor de tumores p53, estabiliza a la célula en la fase G1 del ciclo a n de controlar la existencia de daños en el ADN; pero en sentido contrario, si éstos fueran peligrosos para las células hijas, activaría la apoptosis. La proteína p35, descubierta en los bacuolavirus pero presente también en los vertebrados superiores, inhibe la apoptosis. Los virus mutantes que no poseen el gen p35 provocarían la muerte de las células huésped por apoptosis, pero las formas salvajes inhibirían ésta. Los mamíferos (aunque también se ha demostrado en Drosophyla), poseen una familia de genes que codican potentes inhibidores de las caspasas, cuyos
  8. 8. 14 productos de expresión se conocen como proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) A propósito de éstos inhibidores, también se conocen sus correspondientes neutralizadores de la actividad anti-apoptótica como serían las proteínas Smac (second mitochondrial-derived activator of caspases) o DIABLO (direct IAP-binding Protein with low pI) Se han descrito también moléculas bajo el nombre de receptores cebo como el DcR3 (decoy receptor 3) que se sobre-expresan en algunas neoplasias como las de pulmón o las de colon y que actuarían uniéndose al FasL, bloqueando con ello su unión con el receptor Fas, con la consiguiente inhibición de la apoptosis. ENFERMEDADES ASOCIADAS A INHIBICION DE APOPTOSIS (aumento de la proliferación). 1. Cancer linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +) carcinoma (p53 +) tumores hormono-dependientes carcinoma de mama carcinoma de próstata carcinoma de ovario 2. Enfermedades Autoinmunitarias Lupus eritematoso sistémico Glomerulonefritis autoinmunitaria 3. Infecciones Virales virus herpes poxvirus adenovirus (E1B) ENFERMEDADES ASOCIADAS A AUMENTO DE APOPTOSIS (disminución de proliferación = aumento de muerte celular) 1. Sida a) Enfermedades Neurodegenerativa Enf. de Alzheimer Enf. de Parkinson Esclerosis lateral amiotróca Retinitis pigmentosa Degeneración cerebelosa 2. Sindrome Mielosdisplásticos Anemia Aplástica 3. Daño Isquemico Infarto del miocardio Apoplejía Daño por reperfusión 4. Daño Hepatico por Alcohol Fuentes Denición muerte celular: http://elies.rediris.es/elies6/cap4211.htm Resumen general: http://es.wikipedia.org/wiki/Apoptosis
  9. 9. 15 Morfología de la apoptosis: http://superfund.pharmacy.arizona.edu/toxamb/c2-4-1-2.html Vías de señalización implicadas en la supervivencia: http://www.bq.uam.es/doctorado/cursos/actual/muertecelular/mfernandez.pdf Señalización de l supervivencia celular: http://www.oftalmo.com/seo/2003/07jul03/04.htm Vías de señalización de la apoptosis: http://www.bq.uam.es/doctorado/cursos/actual/muertecelular/senalizacionapoptosis.pdf Datos de la apoptosis: http://escuela.med.puc.cl/publ/PatologiaGeneral/Patol_033.html Horvitz HR. A rst insight into the molecular mechanisms of apoptosis Cell. 2004 Jan 23;116(2 Suppl):S53-6, 1 p following S59. Lawen A. Apoptosis-an introduction Bioessays. 2003 Sep25(9):888-96. Regulación genética de la apoptosis: http://www.campusvirtual.urjc.es/SCRIPT/2006-07_1004407_1/scripts/student/dropbox_stud_home. Formas de muerte celular: http://www.uchile.cl/instituto/medicina/boletin/boletin36/conf4.html Organelos involucrados en la apoptósis: http://www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/caracteristicas.htm http://www2.uah.es/sancho/quimica/Tema%2015/TEMA%2015.pdf
  10. 10. Bibliography [1] Horvitz HR. A rst insight into the molecular mechanisms of apoptosis Cell. 2004 Jan 23;116(2 Suppl):S53-6, 1 p following S59. [2] Lawen A. Apoptosis-an introduction Bioessays. 2003 Sep25(9):888-96. [3] Robbins Patología Humana. Kumar. I.S.B.N.:8481746665. 7a ed. 2003, Español. [4] Principios de Patología. Pérez Tamayo

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