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Comunicación celular/Cellular communication
- 1. COMUNICACIÓN CELULAR Bibliografía: Curtis et al, 2008. 7ª edición (Capítulo 12, Comunicación celular) Purves et al, 1997. Capítulo 38 (Animal Hormones) Alberts et al, 2006. 2ª Edición (Capítulo 16: Comunicación celular) Guía de estudio: http://biol.fq.edu.uy/icb2/icb2_m.htm Introducción a la Biología II Unidad 6: Comunicación celular Carmen Rossini
- 2. Unidad 1 (Ciclo celular, Mitosis/Meiosis) y Módulo 2: Cómo las células se comportan en diferentes estadios del Ciclo vital Mitosis: Células se dividen, generando dos células genéticamente idénticas* a la célula madre Organismo se mantiene y crece Meiosis: células hijas son diferentes genéticamente a células madres Organismo se reproduce (eventualmente) Unidad 2 y Módulo 2: Variación genética y sus consecuencias Unidad 3: Evolución Unidad 6: Mantenimiento de la organización en organismos pluricelulares: comunicación * Salvo mutaciones somáticas por errores en la fase S (duplicación del ADN) no reparados Pluricelularidad (Unidad 5): Poniendo los temas en contexto
- 3. Células (organismos) procariotas Células (organismos) eucariotas Colonias Organismos pluricelulares Origen de la vida (Unidad 3) ¿Cómo aparecieron los organismos pluricelulares?
- 4. Resumen “hasta ahora” Durante el crecimiento y el mantenimiento del individuo pluricelular es fundamental mantener la organización de los tejidos, controlando el número y la diferenciación de las células, así como la adhesión entre sí control por mecanismos de Comunicación Celular Apoptosis Supervivencia Proliferación Control por mecanismos de Memoria Celular + Comunicación Celular Control por mecanismos de Memoria Celular Unidades 1, 2 y 5 4
- 5. Comunicación intra-organismo 5 Necesidad de comunicación entre partes de un mismo organismo: •Desarrollo •Diferenciación •Ubicación •División •Mantenimiento •Homeostasis •Muerte Comunicación celular: cada célula especializada sondea su entorno por señales como factores de crecimiento y mitógenos (de otras células) y ajusta su proliferación y propiedades. La comunicación celular asegura que solo se produzcan células cuándo y dónde el organismo las necesita. Unidad 6: Com. Cel.
- 6. Comunicación celular 6 Señal Célula señalizadora Células diana Receptores celulares Fisiológica Comportamiento (en el organismo) Respuesta Transducción de la señal Transducción de señal: Proceso en el que el mensaje original llega al interior de la célula diana, aún sin que la molécula original lo haga. Durante la transducción se producen: * mensajeros intracelulares (“secundarios”) * amplificación de la señal (cascada de señalización) * integración de diferentes señales Unidad 6: Com. Cel.
- 7. Transducción de la señal 7Unidad 6: Com. Cel. Transduccióndelaseñal Posibles respuestas celulares Molécula señal extracelular Proteína receptora Señales intracelulares Proteínas diana Metabolis mo Cambio en: Expresión génica Forma ó Movim. Proceso en el que el mensaje original llega al interior de la célula diana, aún sin que la molécula original lo haga.
- 8. ¿Misma señal = misma respuesta? 8Unidad 6: Com. Cel. O N+ O acetilcolina Miocardio Célula salivar Músculo esquelético acetilcolina Disminución de frecuencia y fuerza de contracción Secreción Contracción
- 9. ¿Misma señal = misma respuesta? 9Unidad 6: Com. Cel. O N+ O acetilcolina Miocardio Célula salivar Músculo esquelético acetilcolina Disminución de frecuencia y fuerza de contracción Secreción Contracción
- 10. 1 Comunicación por contacto celular Comunicación nerviosa Comunicación hormonal (sentido amplio) Por señales: • proteínas de membrana • iones • gases • proteínas circulantes • aminoácidos • esteroides • etc., etc..... Naturaleza de la señal * Señales eléctricas * Señales y mensajeros químicos Señal Célula señalizadora Células diana Receptores celulares Fisiológica Comportamiento (en el organismo) Respuesta Transducción de la señal Comunicación celular Unidad 6: Com. Cel.
- 11. Comunicación por contacto celular Comunicación nerviosa Comunicación hormonal (sentido amplio) Por señales: • proteínas de membrana • iones • gases • proteínas circulantes • aminoácidos • esteroides • etc., etc..... Naturaleza de la señal * Señales eléctricas * Señales y mensajeros químicos Señal Célula señalizadora Células diana Receptores celulares Fisiológica Comportamiento (en el organismo) Respuesta Transducción de la señal Comunicación celular Unidad 6: Com. Cel.
- 12. Comunicación dependiente de contacto celular 12 • La comunicación de más corto alcance • No requiere liberación de moléculas al medio • Importante en : • diferenciación celular • respuesta inmune Modificado de Alberts et al., 1999 Señal (unida a membrana, en rojo) Célula señalizadora Célula blanco Células no diferenciadas Célula nerviosa en desarrollo Señal (en rojo) unida a membrana Receptor (en verde) de membrana Célula inhibida Ejemplo: Unidad 6: Com. Cel.
- 13. Ejemplo de comunicación por contacto celular 13 • Participación de células T en la respuesta inmune – Respuesta inmune: • Humoral: mediada por células B (forman anticuerpos contra antígenos libres presentes en fluidos corporales) • Celular: mediada por las células T (responden a antígenos presentados en la superficie de células con patógenos intracelulares) Unidad 6: Com. Cel. Esquema simplificado al máximo: participan muchas otras señales
- 14. 14 Comunicación celular por señales secretadas Unidad 6: Com. Cel.
- 15. Tipos de señales químicas secretadas Secreción auto/paracrina Neurotransmisor Secreción local Autocrinas Paracrinas Modificado de Purves et al., 1998 Hormona circulante Neurotransmisor Hormona circulante Unidad 6: Com. Cel.
- 16. Secreciones locales 16 • Mensajeros químicos que se segregan – pequeñas cantidades – son inactivados rápidamente por enzimas degradativas – captadas por la célula diana en la que actúan – inmovilizadas por la matriz extracelular • Respuesta típica en procesos inflamatorios o de cicatrización • Señales locales – autocrinas: actúan sobre la propia célula secretora (feedback, memoria celular) – paracrina: actúan sobre células circundantes con los receptores apropiados – Ejemplo 1: Histamina liberada en tejidos dañados por mastocitos, causando por ej. que los capilares se dilaten permitiendo el pasaje de componentes plasmáticos a la zona dañadas para su reparación – Ejemplo 2: Memoria celular difusión limitada Unidad 6: Com. Cel.
- 17. Memoria celular Ejemplo de comunicación por secreciones locales Otros mecanismos 1Unidad 6: Com. Cel.
- 18. Mecanismos de la memoria celular Citoplasmática: las proteínas producidas actúan directa o indirectamente para perpetuar la expresión de sus genes Nuclear: Cambios intrínsecos en el cromosoma: Autocrina/Paracrina: Similar a la anterior pero las proteínas son secretadas y actúan sobre receptores en la membrana celular de la propia célula (y de células vecinas) - estructura de heterocromatina - sobremetilación del ADN Memoria celular: patrones especializados de expresión génica (por señales que actúan durante todo el desarrollo embrionario, se mantienen estables durante el resto de la vida), de manera que las células conservan su carácter distintivo y lo trasladan a su linaje ¿Cómo una célula especializada, por ej. un fibroblasto, sólo se divide para dar fibroblastos? (Siendo que posee toda la información genética) Unidad 6: Com. Cel. 18
- 19. señal temporal activa expresión de proteína A todas las células descendientes, reciben proteína A células diferenciadas célula diferenciadacélula no diferenciada Memoria celular citoplasmática: mecanismo de retroalimentación positiva 19Unidad 6: Com. Cel. n o
- 20. célula embrionaria Inducción de la proteína Inducción de las proteínas y Inducción de las proteínas y con 25 proteínas reguladoras se pueden generar unos 8,000 tipos de células diferentes: control combinatorio División Proteína Cel. Diferentes 1 1 2 2 3 4 3 5 8 4 7 16 5 9 32 6 11 64 7 13 128 8 15 256 9 17 512 10 19 1024 11 21 2048 12 23 4096 13 25 8192 Control génico combinatorio del desarrollo: Combinación de unas cuantas proteínas reguladoras puede generar muchos tipos de células diferentes durante el desarrollo ¿Cuántas proteínas son necesarias? 20
- 21. señal temporal activa expresión de proteína A todas las células descendientes, reciben proteína A células diferenciadas célula diferenciadacélula no diferenciada Memoria celular citoplasmática: mecanismo de retroalimentación positiva 21Unidad 6: Com. Cel. n o
- 22. célula ya diferenciada Acción autocrina Acción paracrina Memoria celular autocrina/paracrina: mecanismo de retroalimentación positiva 22 Clon celular
- 23. Unidad 3: Pluricelularidad célula de un embrión temprano condesación de un X Herencia directa del patrón de condensación de X Herencia directa del patrón de condensación de X clon celular con cromosoma Xm activo condensación de Xp clon celular con cromosoma Xp activo condensación de Xm Ejemplo: Condensación cromosoma X Inactivación de la transcripción Memoria celular nuclear: cambios en el ADN
- 24. Inactivación de uno de los cromosomas X • los clones celulares formados se distribuyen en grupos (de células hijas provenientes de eventos de división) – proceso al azar – Ejemplos: • Gatas de “3” colores • Mujeres con un ojo daltónico 24
- 25. Metilación de la citosina: produce genes no activos (no transcribibles) Las secuencias altamente metiladas, unen una proteína empaquetada, lo que impide la transcripción de esos genes Patrones de metilación se conservan: metilasa de mantenimiento ¿Por qué se da la primera metilación? Probablemente por efecto de señales, pero aún no se entiende. Memoria celular nuclear: Metilación de la citosina 25Unidad 6: Com. Cel.
- 26. Mecanismos de la memoria celular Citoplasmática: las proteínas producidas actúan directa o indirectamente para perpetuar la expresión de sus genes Nuclear: Cambios intrínsecos en el cromosoma: Autocrina/Paracrina: Similar a la anterior pero las proteínas son secretadas y actúan sobre receptores en la membrana celular de la propia célula (y de células vecinas) - estructura de heterocromatina - sobremetilación del ADN Memoria celular: patrones especializados de expresión génica (por señales que actúan durante todo el desarrollo embrionario, se mantienen estables durante el resto de la vida), de manera que las células conservan su carácter distintivo y lo trasladan a su linaje ¿Cómo una célula especializada, por ej. un fibroblasto, sólo se divide para dar fibroblastos? (Siendo que posee toda la información genética) Unidad 6: Com. Cel. 26
- 27. COMUNICACIÓN CELULAR POR SEÑALES CIRCULANTES Bibliografía: Curtis et al, 2008, 7ª Ed. (Capítulo 12 y 34. Comunicación celular y Sistema Endócrino) Purves et al, 1997. Capítulo 38 (Animal Hormones) Alberts et al, 2006. 2ª Ed. (Cap. 16. Comunicación celular) Guía de estudio: http://biol.fq.edu.uy/icb2/icb2_m.htm Introducción a la Biología II Unidad 7: Comunicación celular (señales químicas hormonales)
Notas del editor
- Cómo se engancha esto con el resto de lo que van viendo? En la unidad 1 y en el módulo 2 del práctico ustedes vieron diferentes ciclos vitales, y las diferentes formas en que una célula se comporta de acuerdo a ese ciclo vital. Estudiaron en detalle el ciclo celular que comprende mitosis, por el cual una célula se divide y origina así dos células hijas idénticas genéticamente a la célula madre. Mediante este ciclo de división celular las células de un organismo pluricelular proliferan, de manera que este organismo puede mantenerse e ir creciendo. También vieron la meiosis, proceso en el cual las células hijas son diferentes a la madre, teniendo una dotación cromosómica haploide. Esto originaba células como las esporas o los gametos. Siendo estos últimos las células que posibilitan la reproducción sexual en diferentes organismos. Vieron entonces durante el estudio de la unidad 2 y lo verán en más detalle en el módulo 3, como la fecundación posibilita que los organismos hijos difieran de sus células progenitoras (y por lo tanto organismos progenitores), lo que da variedad a la progenie. Así mismo vieron otros mecanismos de variación en la progenie respecto a los padres (recombinación, etc.). Ahora, pasamos a ver un poco más en detalle cómo los organismos pluricelulares logran mantener su organización. Cómo a partir de una única célula (el huevo fecundado) se originan diferentes tipos de células que se organizan de manera coherente para dar lugar a un organismo pluricelular. Esa coherencia, esa organización interna de las diferentes células de un mismo organismo (que cumplen diferentes funciones, a pesar de poseer la misma información genética) se da por procesos muy complejos en el centro de los cuales se halla el proceso de comunicación celular.
- Entonces, empezando con pluricelularidad, Primero tuvimos las células procariotas (organismos unicelulares que aún existen), que eran organismos en sí mismos, luego las eucariotas (también organismos unicelulares, que aún existen), luego las células eucariotas fueron capaces de juntarse y organizarse en colonias, y finalmente surgió la verdadera pluricelularidad. Los procesos a escala evolutiva, los van a ver en mayor detalles en la Unidad 4 de ICB II, Evolución.
- Comunicación celular: cada célula especializada sondea su entorno por señales con factores de crecimiento (de otras células) y ajusta su proliferación y propiedades. La comunicación celular asegura que solo se produzcan células cuándo y dónde el organismo las necesita Memoria celular: por ejemplo cuando un fibroblasto (que tiene todo el ADN del individuo) se divide genera un fibroblasto: esto mantiene la diversidad de los tejidos (diferenciación). Esto es así por la especialización de los fibroblastos dad por la expresión génica selectiva de parte de su ADN. Esta expresión génica selectiva de parte de su ADN queda marcada durante su desarrollo. Adhesión celular: evita que los distintos tipos de células de un tejido se mezclen desordenadamente porque los distintos tipos de células tienen distintas cadherinas y otras proteínas de adhesión. Que se expresen las proteínas correctas de adhesión depende de la memoria celular
- factores de crecimiento y mitógenos no es exactamente lo mismo según alberts: lso primerso aumentarían tamaño celuilar los segundos inducirían division Comunicación celular: cada célula especializada sondea su entorno por señales con factores de crecimiento (de otras células) y ajusta su proliferación y propiedades. La comunicación celular asegura que solo se produzcan células cuándo y dónde el organismo las necesita Entonces, pasamos ahora a la comunicación que se establece entre células del mismo organismo. Las células individuales al igual que los organismos pluricelulares necesitan reconocer y responder a su entorno, esto se realiza por comunicación entre células. Esta comunicación determina el desarrollo, diferenciación, división y hasta la muerte celular. Para ello existen diferentes tipos de señales: Homeostasis: ejecución coordinada de funciones
- Las células de organismos superiores se comunican entre sí mediante centenares de señales diferentes (ver siguiente): La célula señalizadora secreta la sustancia señal por exocitosis (en la mayoría sino todos los procesos de comunicación celular a larga distancia en organismos pluricelulares). En unos pocos la señal se libera de la célula señalizadora por simple difusión (por ej. el NO). En las células diana se encuentran los receptores (proteínas) para tales señales, que son proteínas transmembrana o proteínas intracelulares que se activan por unión a la señal (ligando) provocando la respuesta en la célula diana por generación de una cascada de señalización. En el proceso de comunicación celular un mensaje es codificado en una señal. Esta señal al pasar de un punto a otro se transforma, la transformación, sin embargo, aún acarrea el mismo mensaje original, a este proceso se le llama TRANSDUCCION DE SEÑAL. Cualquier célula está expuesta a centenares de señales de su entorno y debe responder a ellos en forma selectiva de acuerdo a su función. Esta respuesta depende de: Posesión de receptores para la señal (no hay receptor no hay respuesta) Luego de la unión de la señal al receptor, las respuesta intracelulares a una misma unión generadas pueden ser diferentes en diferentes células: esto corresponde al proceso de transducción de señal Ejemplo: Fig. 15.5. Acetilcolina actúa sobre: Miocardio: la frecuencia de contracción Glándula salival: secreción Músculo esquelético Posesión de un conjunto de receptores de membrana particular en una célula: la integración de las diferentes señales es más que una suma aritmética de los efectos de las señales individuales. Aclaración: Transducción de señales: proceso por el cual se produce la respuesta a una señal en forma intracelular Traducción: conversión de la información aportada por el m-ARN en una secuencia específica de aminoácidos * integración de diferentes señales:
- Figure 15-1A simple intracellular signaling pathway activated by an extracellular signal molecule The signal molecule binds to a receptor protein (which is usually embedded in the plasma membrane), thereby activating an intracellular signaling pathway that is mediated by a series of signaling proteins. Finally, one or more of these intracellular signaling proteins interacts with a target protein, altering the target protein so that it helps to change the behavior of the cell. Y donde esta la mitosis como respuesta celular? En la expresion de genes. Esos 3 tipos de respuestas ilustarn que una misma señal puede hacer distinats cosas en diferentes células diana (próxima):
- Different cell types are specialized to respond to acetylcholine in different ways. (A and B) For these two cell types, acetylcholine binds to similar receptor proteins, but the intracellular signals produced are interpreted differently in cells specialized for different functions. (C) This muscle cell produces a distinct type of receptor protein for acetylcholine, which generates different intracellular signals from the receptor shown in (A) and (B), and results in a different effect. (D) The chemical structure of acetylcholine.
- Different cell types are specialized to respond to acetylcholine in different ways. (A and B) For these two cell types, acetylcholine binds to similar receptor proteins, but the intracellular signals produced are interpreted differently in cells specialized for different functions. (C) This muscle cell produces a distinct type of receptor protein for acetylcholine, which generates different intracellular signals from the receptor shown in (A) and (B), and results in a different effect. (D) The chemical structure of acetylcholine.
- Las moléculas segregadas son mucho mas fáciles de estudiar que las moléculas unidas a membrana, por ello hoy se conoce mucho más de los detalles de comunicación celular mediada por moléculas segregadas que la comunicación celular por contacto directo. Sin embargo se cree que la base molecular de estos sistemas de comunicación son similares a los de la señalización por moléculas secretadas. Otra forma de coordinar actividades entre células. Intermedio a la comunicación por contacto celular y señales segregadas, existe el mecanismo de uniones GAP (comunicantes ) por el cual dos células (o más) pueden estar en contacto íntimo, de manera que algo de sus contenidos citoplasmáticos pueden difundir de una a otra). Estas uniones son pequeños canales llenos de agua que permiten la difusión de moléculas pequeñas hidrosolubles: Ca, AMPc. Wish you were here Pink Floyd: The album's cover image was inspired by the idea that people tend to conceal their true feelings, for fear of "getting burned", and thus two businessmen were pictured shaking hands, one man on fire. "Getting burned" was also a common phrase in the music industry, used often by artists denied royalty payments. Two stuntmen were used (Ronnie Rondell and Danny Rogers), one dressed in a fire-retardant suit covered by a business suit. His head was protected by a hood, underneath a wig. The photograph was taken at the Warner Bros. studios in Los Angeles.[36][37] Initially the wind was blowing in the wrong direction, and the flames were forced into Rondell's face, burning his moustache. The two stuntmen changed positions, and the image was later reversed
- Figure 24-62. The two signals that activate a helper T cell. (A) A mature antigen-presenting cell can deliver both signal 1 and 2 and thereby activate the T cell. (B) An immature antigen-presenting cell delivers signal 1 without signal 2, which can kill or inactivate the T cell; this is one mechanism for immunological tolerance to self antigens. One model for the role of signal 2 is that it induces the active transport of signaling proteins in the T cell plasma membrane to the site of contact between the T cell and the antigen-presenting cell. The accumulation of signaling proteins around the T cell receptor is thought to greatly enhance the intensity and duration of the signaling process activated by signal 1. In this way, "immunological synapses" form in the contact zone, with the T cell receptors (and their associated proteins see Figure 24-63) and co-receptors in the center and cell-cell adhesion proteins forming a peripheral ring (not shown). Está también: Figure 24-70. Comparison of the signals required to activate a helper T cell and a B cell. Note that in both cases secreted and membrane-bound molecules can cooperate to provide signal 2. Although not shown, CD40 is also expressed on the surface of mature dendritic cells and helps maintain helper T cells in an active state. The native protein antigen is endocytosed by both the dendritic cell and the B cell and is degraded in endosomes (not shown). The T cell antigenic determinant is presented on the surface of both the dendritic cell and the B cell as a peptide fragment bound to a class II MHC protein. By contrast, the B cell recognizes an antigenic determinant on the surface of the folded protein.
- 1 Mediadores locales: Secreciones autocrinas y paracrinas Son mensajeros químicos que se segregan en pequeñas cantidades o son inactivados rápidamente por enzimas degradativas, captadas por la célula diana en la que actúan, o inmovilizadas por la matriz extracelular (en cualquier caso su difusión a lugares alejados es limitada), por ello nunca entran la circulación general y por lo tanto solo actúan a nivel local. Esta respuesta es típica en procesos inflamatorios o de cicatrización. Esta acción local puede ser: a. autocrina: cuando actúan sobre la propia célula secretora de manera de autoregular su secreción (feedback negativo)/memoria citoplasmática Ejemplo: eicosanoides derivados de ácidos grasos, sintetizados principalmente del ácido araquidónico, influyen sobre una variedad e procesos (contracción de músculo liso, agregación de plaquetas, respuesta inflamatoria y febril) b. paracrina: cuando la acción es sobre células circundantes con los receptores apropiados. C. elegans Vulva (sonia) Ejemplos:* Histamina es liberada en tejidos dañados por células mastocitos, causando por ej. que los capilares se dilaten permitiendo el pasaje de componentes plasmáticos a la zona dañadas para su reparación. * Prostaglandinas: ác. grasos liberados por variedad de órganos que actúan localmente imitando acciones del cAMP, con diferentes resultados fisiológicos según el órgano. La aspirina inhibe la síntesis de las prostaglandinas sintetizadas por el centro regulador de la T en el hipotálamo por lo cual es antipirética. 2. Señalización neuronal con neurotransmisores: Mensajes a distancia pero que en cada punto son, técnicamente, secreciones paracrinas (los vemos más tarde), ya que la información (el mensaje) no pasa a circulación general. Sin embargo a pesar de ser paracrinas en su alcance de una célula a otra, esta señalización debe considerarse en algunos casos una señalización a distancia (del orden de las hormonas circulatorias) dado que o bien las terminales que liberan los eurotransmisores están muy alejados de los cuerpos celulares que los sintetizan o bien un conjunto de estas células neuronales en serie (una detrás de la otra) logra comunicar un mensaje a distancia. 3. Hormonas circulatorias: señales que controlan el comportamineto del organismo como un todo Clásicamente: mensajeros químicos liberados a circulación produciendo el efecto sobre células distantes con los receptores apropiados. La señalización endocrian depende de la difusión y el flujo sanguíneo, por ello es relativamente lenta. Dado que las hormonas deben ser secretadas al torrente sanguíneo para ejercer su acción a distancia, las concentraciones liberadas son relativamente altas (porque se diluyen mucho) En animales las células productoras de hormonas se denominan endocrinas. La naturaleza de la respuesta es intrínseca de la célula diana. Ejemplo: epinefrina (adrenalina) Sobre corazón y sistema circulatorio: mayor y más rápida contracción del corazón de manera de bombear mas sangre a sistemas efectores periféricos: respuesta de miedo (escapar) Sobre hígado: hidrólisis de glucógeno como forma de obtener glucosa para fuente rápida de energía La misma molécula puede actuar en varios de estos modos a la vez.
- La memoria celular era el tercer hecho evolutivo que permitió la aparición de los organismos celulares. Memoria celular: Los patrones especializados de la expresión génica, configurados por señales que actúan durante todo el desarrollo embrionario, se mantienen estables durante el resto de la vida, de manera que las células conservan cada una su carácter distintivo y lo trasladan a su linaje, manteniendo así la diversidad de los tipos celulares. Cuando una célula de un org. plur. se ha diferenciado en un tipo celular particular, generalmente permanecerá diferenciada, y si se divide toda su progenie será del mismo tipo celular (algunas células muy especializadas como neuronas o tej. muscular esquelético no pueden dividirse una vez diferenciadas). Otras (fibroblastos, músculo liso, hepatocitos) se dividen mucho (ver abajo). En este sentido los cambios en la diferenciación deben conservarse para ser transmitidos a la progenie celular, esto es, los cambios en la expresión génica que originan la especialización deben ser “recordados”. * Las diferentes células se dividen con diferente velocidad (lo vieron con GS, unidad 1), dándose por ej. la renovación total en: Intestino: 3-4 días Epidermis: completamente en 2 meses Eritrocitos: 120 días Hueso: 10 años Nervioso: no se renuevan Cell Memory Permits the Development of Complex Patterns: The cells of almost every multicellular organism are generated by repeated division from a single precursor cell; they constitute a clone. As proliferation continues and the clone grows, some of the cells, as we have seen, become differentiated from others, adopting a different structure, a different chemistry, and a different function, usually in response to cues from their neighbors. It is remarkable that eucaryotic cells and their progeny will usually persist in their differently specialized states even after the influences that originally directed their differentiation have disappeared - in other words, these cells have a memory. Consequently, their final character is not determined simply by their final environment, but rather by the entire sequence of influences to which the cells have been exposed in the course of development. Thus as the body grows and matures, progressively finer details of the adult body pattern become specified, creating an organism of gradually increasing complexity whose ultimate form is the expression of a long developmental history.
- La proteína A es una proteína reguladora de genes que activa su propia transcripción, además de la transcripción de otros genes. Todos los descendientes de la célula original “recordarán” que la célula progenitora recibió una señal temporal que inició la diferenciación (y la producción de A). Este es un mecanismo de feedback positivo. La proteína A es una proteína reguladora de la expresión génica que activa su propia transcripción. Al mismo tiempo esta proteína podría actuar inhibiendo la transcripción de genes que codifican otro tipo de proteínas, limitando así determinadas funciones que no son necesarias en esta célula ya especializada. Memoria Citoplasmática o Ciclo re retroalimentación positiva: proteínas claves reguladoras de genes específicos activan la transcripción del propio gen.
- Figura 9-63. Control génico combinatorio del desarrollo: Combinación de unas cuantas proteínas reguladoras puede generar muchos tipos de células diferentes durante el desarrollo La expresión de unas pocas proteínas reguladoras (5) da como resultado el desarrollo de muchos tipos de células diferentes (8 finales, 4 y 2 en el medio). Después de cada división celular, las células hijas expresan uno u otro gen (dando diferentes proteínas) de acuerdo a su posición relativa en el embrión. El producto de la expresión de cada una de estas proteínas reguladoras contribuye a la memoria celular (se perpetúa hacia la siguiente generación de células hijas). Por lo que cuánto más especializado un linaje, mayor el número de proteínas reguladoras expresadas. Si continuáramos este tipo de cascada veríamos que con por ejemplo 25 proteínas reguladoras se pueden generar más de 10,000 tipos de células diferentes: de ahí el concepto de control combinatorio. Esto tiene que ver con la transparencia de células sanguíneas y con la de memoria celular citoplasmática. Figure 7-73. The importance of combinatorial gene control for development. Combinations of a few gene regulatory proteins can generate many cell types during development. In this simple, idealized scheme a "decision" to make one of a pair of different gene regulatory proteins (shown as numbered circles) is made after each cell division. Sensing its relative position in the embryo, the daughter cell toward the left side of the embryo is always induced to synthesize the even-numbered protein of each pair, while the daughter cell toward the right side of the embryo is induced to synthesize the odd-numbered protein. The production of each gene regulatory protein is assumed to be self-perpetuating once it has become initiated (see Figure 7-68). In this way, through cell memory, the final combinatorial specification is built up step by step. In this purely hypothetical example, eight final cell types (G-N) have been created using five different gene regulatory proteins. Combinatorial Gene Control Creates Many Different Cell Types in Eucaryotes: We have already discussed how multiple gene regulatory proteins can act in combination to regulate the expression of an individual gene. But, as the example of the myogenic proteins shows, combinatorial gene control means more than this: not only does each gene have many gene regulatory proteins to control it, but each regulatory protein contributes to the control of many genes. Moreover, although some gene regulatory proteins are specific to a single cell type, most are switched on in a variety of cell types, at several sites in the body, and at several times in development. This point is illustrated schematically in Figure 7-73, which shows how combinatorial gene control makes it possible to generate a great deal of biological complexity with relatively few gene regulatory proteins. With combinatorial control, a given gene regulatory protein does not necessarily have a single, simply definable function as commander of a particular battery of genes or specifier of a particular cell type. Rather, gene regulatory proteins can be likened to the words of a language: they are used with different meanings in a variety of contexts and rarely alone; it is the well-chosen combination that conveys the information that specifies a gene regulatory event. One requirement of combinatorial control is that many gene regulatory proteins must be able to work together to influence the final rate of transcription. To a remarkable extent, this principle is true: even unrelated gene regulatory proteins from widely different eucaryotic species can cooperate when experimentally introduced into the same cell. This situation reflects both the high degree of conservation of the transcription machinery and the nature of transcriptional activation itself. As we have seen, transcriptional synergy, in which multiple activator proteins can show more than additive effects on the final state of transcription, results from the ability of the transcription machinery to respond to multiple inputs (see Figure 7-47). It seems that the multifunctional, combinatorial mode of action of gene regulatory proteins has put a tight constraint on their evolution: they must interact with other gene regulatory proteins, the general transcription factors, the RNA polymerase holoenzyme, and the chromatin-modifying enzymes. An important consequence of combinatorial gene control is that the effect of adding a new gene regulatory protein to a cell will depend on the cell's past history, since this history will determine which gene regulatory proteins are already present. Thus during development a cell can accumulate a series of gene regulatory proteins that need not initially alter gene expression. When the final member of the requisite combination of gene regulatory proteins is added, however, the regulatory message is completed, leading to large changes in gene expression. Such a scheme, as we have seen, helps to explain how the addition of a single regulatory protein to a fibroblast can produce the dramatic transformation of the fibroblast into a muscle cell. It also can account for the important difference, discussed in Chapter 21, between the process of cell determination where a cell becomes committed to a particular developmental fate and the process of cell differentiation, where a committed cell expresses its specialized character.
- La proteína A es una proteína reguladora de genes que activa su propia transcripción, además de la transcripción de otros genes. Todos los descendientes de la célula original “recordarán” que la célula progenitora recibió una señal temporal que inició la diferenciación (y la producción de A). Este es un mecanismo de feedback positivo. La proteína A es una proteína reguladora de la expresión génica que activa su propia transcripción. Al mismo tiempo esta proteína podría actuar inhibiendo la transcripción de genes que codifican otro tipo de proteínas, limitando así determinadas funciones que no son necesarias en esta célula ya especializada. Memoria Citoplasmática o Ciclo re retroalimentación positiva: proteínas claves reguladoras de genes específicos activan la transcripción del propio gen.
- Mecanismo de memoria autocrina: Variante del mecanismo de citoplasmático en que la síntesis de productos estimula su propia producción, pero ahora en lugar de actuar sobre el ADN, estos productos se secretan al entorno celular donde se unen a receptores de membrana llevando así a la activación de una cascada intracelular de señales que mantiene la diferenciación de la célula-. Puede potenciar la expresión de células adyacentes para ser lo mismo o para ser otra cosa (mas adelante se ve). Yo agrego, que también puede ser paracrina, por otras señales secretadas por células vecinas. Figure 15-6. Autocrine signaling. A group of identical cells produces a higher concentration of a secreted signal than does a single cell. When this signal binds back to a receptor on the same cell type, it encourages the cells to respond coordinately as a group.
- Las células hijas heredan directamente los estados de expresión génica durante la replicación del ADN. Una de las formas posibles de hacer esto es heredando los estados en los que se encuentra la cromatina, lo que asegura (o impide) la expresión de la información genética en ese estado especial. Ejemplo clásico: herencia de uno de los cromosomas X desactivados (no entendemos aún bien cómo funciona), al que se le llama corpúsculo de Barr, en el cual la cromatina se encuentra condensada en una forma especial durante toda la vida celular, por lo tanto en este cromosoma la mayor parte del ADN no puede ser transcripto. Este ejemplo ocurre en mamíferos, donde la alteración de la cromatina de un cromosoma se usa para determinar la expresión de todos los genes de ese cromosoma. Las hembras contiene el doble de copias de cromosomas X que los machos (y por tanto el doble de alelos). El cromosoma X tiene unos 1000 genes, el Y unos 100. Los mamíferos han evolucionado un mecanismo de “compensación de dosis” en cuanto a la formación de los productos génicos provenientes de los cromosomas sexuales, impidiendo que uno de los cromosomas X de las hembras se exprese. Mutations that interfere with dosage compensation are lethal, demonstrating the necessity of maintaining the correct ratio of X chromosome to autosome (non-sex chromosome) gene products. In mammals dosage compensation is achieved by the transcriptional inactivation of one of the two X chromosomes in female somatic cells, a process known as X-inactivation. Early in the development of a female embryo, when it consists of a few thousand cells, one of the two X chromosomes in each cell becomes highly condensed into a type of heterochromatin. The condensed X chromosome can be easily seen under the light microscope in interphase cells; it was originally called a Barr body and is located near the nuclear membrane. As a result of X-inactivation, two X chromosomes can coexist within the same nucleus exposed to the same transcriptional regulatory proteins, yet differ entirely in their expression. The initial choice of which X chromosome to inactivate, the maternally inherited one (Xm) or the paternally inherited one (Xp), is random. Once either Xp or Xm has been inactivated, it remains silent throughout all subsequent cell divisions of that cell and its progeny, indicating that the inactive state is faithfully maintained through many cycles of DNA replication and mitosis. Because X- inactivation is random and takes place after several thousand cells have already formed in the embryo, every female is a mosaic of clonal groups of cells in which either Xp or Xm is silenced Figure 7-77: Figure 7-77, la mostrada). These clonal groups are distributed in small clusters in the adult animal because sister cells tend to remain close together during later stages of development. For example, X-chromosome inactivation causes the red and black "tortoise-shell" coat coloration of some female cats. In these cats, one X chromosome carries a gene that produces red hair color, and the other X chromosome carries an allele of the same gene that results in black hair color; it is the random X-inactivation that produces patches of cells of two distinctive colors. In contrast to the females, male cats of this genetic stock are either solid red or solid black, depending on which X chromosome they inherit from their mothers. Although X-chromosome inactivation is maintained over thousands of cell divisions, it is not always permanent. In particular, it is reversed during germ cell formation, so that all haploid oocytes contain an active X chromosome and can express X-linked gene products. How is an entire chromosome transcriptionally inactivated? X-chromosome inactivation is initiated and spreads from a single site in the middle of the X chromosome, the X-inactivation center (XIC). Portions of the X chromosome that are removed from the XIC and fused to an autosome escape inactivation. In contrast, autosomes that are fused to the XIC of an inactive X chromosome are transcriptionally silenced. The XIC (a DNA sequence of approximately 106 nucleotide pairs) can therefore be considered as a large regulatory element that seeds the formation of heterochromatin and facilitates its bi-directional spread along the entire chromosome. Encoded within the XIC is an unusual RNA molecule, XIST RNA, which is expressed solely from the inactive X chromosome and whose expression is necessary for X-inactivation. It does not get translated into protein; rather the XIST RNA remains in the nucleus, where it eventually coats the inactive X chromosome. The spread of XIST RNA from the XIC over the entire chromosome correlates with the spread of gene silencing, indicating that XIST RNA participates in the formation and spread of heterochromatin (Figure 7-78). In addition to containing XIST RNA, the X-chromosome heterochromatin is characterized by a specific variant of histone 2A, by hypoacetylation of histones H3 and H4, by methylation of a specific position on histone H3 and by methylation of the underlying DNA, a topic we will discuss below. Presumably all these features make the inactive X chromosome unusually resistant to transcription. Many features of mammalian X-chromosome inactivation remain to be discovered. How is the initial decision made as to which X chromosome to inactivate? What mechanism prevents the other X chromosome from also being inactivated? How does XIST RNA coordinate the formation of heterochromatin? How is the inactive chromosome maintained through many cell divisions? We are just beginning to understand this mechanism of gene regulation that is crucial for the survival of our own species. X-chromosome inactivation in females is only one way that sexually reproducing organisms solve the problem of dosage compensation. In Drosophila, all the genes on the single X chromosome present in male cells are transcribed at two-fold higher levels than their counterparts in female cells. This male-specific "up-regulation" of transcription results from an alteration in chromatin structure over the entire male X chromosome. As in mammals, this alteration involves the association of a specific RNA molecule with the X chromosome; however, in Drosophila, the X-chromosome-associated RNA increases gene activity rather than blocking it. The male X chromosome also contains a specific pattern of histone acetylation which may help to attract the transcription machinery to this chromosome (see Figures 4-35 and 7-46). Dosage compensation in the nematode worm occurs by a third strategy. Here, the two sexes are male (with one X chromosome) and hermaphrodite (with two X chromosomes), and dosage compensation occurs by a two-fold "down-regulation" of transcription from each of the two X chromosomes in cells of the hermaphrodite. This is brought about through chromosome-wide structural changes in the X chromosomes of hermaphrodites (Figure 7-79). These changes involve the X-specific assembly of proteins, some of which are shared with the condensins that helps condense chromosomes during mitosis (see Figures 4-56 and 18-3). Although the strategies for dosage compensation differ between mammals, flies, and worms, they all involve structural alterations over the entire X chromosome. It is likely that features of chromosome structure that are quite general were adapted and harnessed during evolution to overcome a highly specific problem in gene regulation encountered by sexually reproducing animals Figure 7-83. Imprinting in the mouse. The top portion of the figure shows a pair of homologous chromosomes in the somatic cells of two adult mice, one male and one female. In this example, both mice have inherited the top homolog from their father and the bottom homolog from their mother, and the paternal copy of a gene subject to imprinting (indicated in orange) is methylated, which prevents its expression. The maternally-derived copy of the same gene (yellow) is expressed. The remainder of the figure shows the outcome of a cross between these two mice. During meiosis and germ cell formation, the imprints are first erased and then reimposed (middle portion of figure). In eggs produced from the female, neither allele of the A gene is methylated. In sperm from the male, both alleles of gene A are methylated. Shown at the bottom of the figure are two of the possible imprinting patterns inherited by the progeny mice; the mouse on the left has the same imprinting pattern as each of the parents, whereas the mouse on the right has the opposite pattern. If the two alleles of A gene are distinct, these different imprinting patterns can cause phenotypic differences in the progeny mice, even though they carry exactly the same DNA sequences of the two A gene alleles. Imprinting provides an important exception to classical genetic behavior, and more than 100 mouse genes are thought to be affected in this way. However, the great majority of mouse genes are not imprinted, and therefore the rules of Mendelian inheritance apply to most of the mouse genome.
- The initial choice of which X chromosome to inactivate, the maternally inherited one (Xm) or the paternally inherited one (Xp), is random. Once either Xp or Xm has been inactivated, it remains silent throughout all subsequent cell divisions of that cell and its progeny, indicating that the inactive state is faithfully maintained through many cycles of DNA replication and mitosis. Because X- inactivation is random and takes place after several thousand cells have already formed in the embryo, every female is a mosaic of clonal groups of cells in which either Xp or Xm is silenced (Figure 7-77, la mostrada). These clonal groups are distributed in small clusters in the adult animal because sister cells tend to remain close together during later stages of development. For example, X-chromosome inactivation causes the red and black "tortoise-shell" coat coloration of some female cats. In these cats, one X chromosome carries a gene that produces red hair color, and the other X chromosome carries an allele of the same gene that results in black hair color; it is the random X-inactivation that produces patches of cells of two distinctive colors. In contrast to the females, male cats of this genetic stock are either solid red or solid black, depending on which X chromosome they inherit from their mothers. Although X-chromosome inactivation is maintained over thousands of cell divisions, it is not always permanent. In particular, it is reversed during germ cell formation, so that all haploid oocytes contain an active X chromosome and can express X-linked gene products. How is an entire chromosome transcriptionally inactivated? X-chromosome inactivation is initiated and spreads from a single site in the middle of the X chromosome, the X-inactivation center (XIC). Portions of the X chromosome that are removed from the XIC and fused to an autosome escape inactivation. In contrast, autosomes that are fused to the XIC of an inactive X chromosome are transcriptionally silenced. The XIC (a DNA sequence of approximately 106 nucleotide pairs) can therefore be considered as a large regulatory element that seeds the formation of heterochromatin and facilitates its bi-directional spread along the entire chromosome. Encoded within the XIC is an unusual RNA molecule, XIST RNA, which is expressed solely from the inactive X chromosome and whose expression is necessary for X-inactivation. It does not get translated into protein; rather the XIST RNA remains in the nucleus, where it eventually coats the inactive X chromosome. The spread of XIST RNA from the XIC over the entire chromosome correlates with the spread of gene silencing, indicating that XIST RNA participates in the formation and spread of heterochromatin (Figure 7-78). In addition to containing XIST RNA, the X-chromosome heterochromatin is characterized by a specific variant of histone 2A, by hypoacetylation of histones H3 and H4, by methylation of a specific position on histone H3 and by methylation of the underlying DNA, a topic we will discuss below. Presumably all these features make the inactive X chromosome unusually resistant to transcription. Many features of mammalian X-chromosome inactivation remain to be discovered. How is the initial decision made as to which X chromosome to inactivate? What mechanism prevents the other X chromosome from also being inactivated? How does XIST RNA coordinate the formation of heterochromatin? How is the inactive chromosome maintained through many cell divisions? We are just beginning to understand this mechanism of gene regulation that is crucial for the survival of our own species. El otro mecanismo de memoria celular nuclear es a través de la metilación de la citosina, produciendo así genes no activos. Cuando el ADN se replica antes de la división celular, los patrones de metilación se conservan por acción de una proteína, la metilasa de mantenimiento. Las secuencias altamente metiladas, unen una proteína empaquetada, lo que impide la transcripción de esos genes. ¿Por qué se da la primera metilación? Probablemente por efecto de señales, pero aún no se entiende.
- Figure 7-81How DNA methylation patterns are faithfully inherited In vertebrate DNAs a large fraction of the cytosine nucleotides in the sequence CG are methylated (see Figure 7-80). Because of the existence of a methyl-directed methylating enzyme (the maintenance methyltransferase), once a pattern of DNA methylation is established, each site of methylation is inherited in the progeny DNA, as shown. From: The Molecular Genetic Mechanisms That Create Specialized Cell Types Molecular Biology of the Cell. 4th edition. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. New York: Garland Science; 2002. Science : Can epigenetics explain homosexuality puzzle
- La memoria celular era el tercer hecho evolutivo que permitió la aparición de los organismos celulares. Memoria celular: Los patrones especializados de la expresión génica, configurados por señales que actúan durante todo el desarrollo embrionario, se mantienen estables durante el resto de la vida, de manera que las células conservan cada una su carácter distintivo y lo trasladan a su linaje, manteniendo así la diversidad de los tipos celulares. Cuando una célula de un org. plur. se ha diferenciado en un tipo celular particular, generalmente permanecerá diferenciada, y si se divide toda su progenie será del mismo tipo celular (algunas células muy especializadas como neuronas o tej. muscular esquelético no pueden dividirse una vez diferenciadas). Otras (fibroblastos, músculo liso, hepatocitos) se dividen mucho (ver abajo). En este sentido los cambios en la diferenciación deben conservarse para ser transmitidos a la progenie celular, esto es, los cambios en la expresión génica que originan la especialización deben ser “recordados”. * Las diferentes células se dividen con diferente velocidad (lo vieron con GS, unidad 1), dándose por ej. la renovación total en: Intestino: 3-4 días Epidermis: completamente en 2 meses Eritrocitos: 120 días Hueso: 10 años Nervioso: no se renuevan Cell Memory Permits the Development of Complex Patterns: The cells of almost every multicellular organism are generated by repeated division from a single precursor cell; they constitute a clone. As proliferation continues and the clone grows, some of the cells, as we have seen, become differentiated from others, adopting a different structure, a different chemistry, and a different function, usually in response to cues from their neighbors. It is remarkable that eucaryotic cells and their progeny will usually persist in their differently specialized states even after the influences that originally directed their differentiation have disappeared - in other words, these cells have a memory. Consequently, their final character is not determined simply by their final environment, but rather by the entire sequence of influences to which the cells have been exposed in the course of development. Thus as the body grows and matures, progressively finer details of the adult body pattern become specified, creating an organism of gradually increasing complexity whose ultimate form is the expression of a long developmental history.