sindrome heolitico uremico atipico...

1. FORMAS NO INFECCIOSAS DE SHU (SHUa) SGUa se asocia con mutaciones en genes del complemento 50% de los px con SHUa portan mutaciones en genes de complemento.

2. Codifican proteinas reguladoras Factor H (15-20% de px) MCP (10-15% de px) Factor I (5%) O proteinas que participan en la formacion de C3-convertasa de la vía alternativa: Factor B (2%) C3 (5%)

3. Lo relevante de este estudio en relacion a los mecanismos patogénicos del SHUa fue: Las mutaciones no se distribuyen de forma uniforme en la molécula del factor H. Se agrupan en la región C-terminal: Lugar donde se sugiere esta la alteración funcional implicada en la protección de superficies, lo que desencadena a la patología.

4. Las mutaciones asociadas a SHUa que: Las mutaciones alteran la capacidad de las proteinas reguladoras de proteger a las celulas y tejidos del organismo. Todo esto frente a la acción del complemento No afectando su capacidad para controlar la homeostasis del complemento en plasma.

5. Entonces: Los px con SHUa tienen niveles normales de C3 y C4 en plasma. Confirmando que el SHUa no se da por una deficiencia clásica del complemento. Es mas una “autolesion” por el sistema del complemento por la perdida de la regulacion de la activacion del complemento sobre las superficies celulares.

6. Esta desorganizacion se da por: disminucion en la actividad de las proteinas reguladoras. Como por una actividad anormalmente elevada de C3-convertasas.

7. Las mutaciones en Factor H, MCP y factor I incapacitan a estas proteinas para efectuar su funcion reguladora. Las del factor B y en C3 resultan en una C3-convertasa mas activa.

8. En el 5-17% de los px sin mutaciones en factor H o en otros genes, presentan anticuerpos contra el factor H. Y estos causan las mismas consecuencias en el extremo C-terminal del factor H. Posiblemente bloqueen la capacidad del factor H de regular la activacion del complemento sobre las superficies celulares.

9. En conclusión: Perdida de actividad en: Factor H o I, de MCP en las superficies celulares Anticuerpos Anti-factor H O presencia de mutaciones activadoras en factor B o en C3 Predisponen a SHUa Impidiendo la regulacion adecuada del complemento sobre las superficies celulares.

10. El disparo de la activacion del complemento en la microvasculatura no se podrá controlar apropiadamente. Lesionando las celulas del endotelio vascular y ocasionando la destruccion del tejido.

11. TX Gracias al conocimiento de estas proteinas, justifica la aplicación de terapias que reemplazen las defectuosas por funcionales soluble. La plasmaferesis y la infusion de plasma fresco 1ª. Opcion. Eficaz Contribucion a disminuir la mortalidad del SHUa.

12. El trasplante esta influenciado por el tipo de mutacion en las proteinas. En Factor H, Factor I y Factor B es frecuente la recidiva de la enfermedad en el órgano trasplantado. En regulador de membrana MCP, el éxito es elevado. Para evitar las recidivas en px con mutaciones en el gen CFH se hacen trasplantes simultaneos de riñon e higado. Por ser fuente de factor H circulante

13. No ha dado resultados buenos Pero apoyado con plasmaferesis preoperatoria aportando proteinas reguladoras funcionales. Por el papel de los factores geneticos en el desarrollo del SHUa Desaconsejable el transplante de familiares vivos Por riesgos al receptor por recidiva Y en el donante al desarrollo en novo de SUHa

14. En contraste con SUHa, la Suh asociada a diarrea evidencia la ausencia de recurrencia de la enfermedad en el trasplante

15. Recomendaciones actuales: No existe contraindicacion para transplante renal en el SUH asociado a STEC, aun con el uso de inhibidores de la calcineurina. Trasplante esta indicado en los casos de SUHa asociados al deficit de MCP En los SUHa asociados a alteraciones de los factores solubles del complemento factor H y factor I el riesgo de evolucion y recurrencia de los injertos ha sido mala, desaconsejando el trasplante.

16. Alternativa: Doble trasplante de riñon y de hígado Se desaconseja en cualquier caso trasplante de donantes vivos familiares del px.

17. PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA Enfermedad poco frecuente De comienzo brusco Con mortalidad del 90% Puede asociarse a LES, trasplante de medula osea o de organossolidos, quimioterapia, coagulacionintravascular diseminada, pancreatitis y tumores metastasicos.

18. Formas ultragrandes del factor vonWillebrand (UlvWF) de la PTT. Esto se debe a un proceso adquirido, por anticuerpos (90% de los casos) o génico, producto de la deficiencia de una proteasa (vWF-CP) que esciende al vWF generada por mutaciones del gen adamts13.

19. La metaloproteasa que escinde a vWF (vWF-CP) la degrada por sintesis y secrecion por el endotelio. Al ser decifiente la vWF-CP las Ui-vWF persisten en los sitios de cizallamiento intavascular elevada. Dando como resultado trombos plaquetariospotencialment obstructivos.

20. Al caer los valores por debajo de 15-20% se desvia hacia la produccion de multimeros de gran tamaño. Y cuando disminuyen al 10% aparecen con trombosis y trombocitopenia.

21. Adamts13 Familia de metaloproteasas de Zn con dominios extracelulares. Las construcciones truncadas de ADAMST13 en el dominio transpondina central retiene una fraccion de actividad de escision de vWF. Los dominios separadores son esenciales para la interaccion con los anticuerpos anti ADAMST!# de PTT, las variantes de ADAMST que no tienen separadores no se reconocen o suprimidas por las IgG de PTT.

22. Las variantes no suprimibles de ADAMST13 pueden ser usadasen dificultades de PTT motivadas por anticuerpos antiADAMST13. DEFICIENCIA HEREDITARIA 55 mutaciones del gen ADAMST13 en mas de 60 px. 26 polimorfismos en este gen.

23. Los px neonatos suelen presentar trombocitopenia y hemolisis microangiopatica, que mejora despues de una transfusion de plasma. En px menos graves la PTT se presenta tarde en la vida y recidivar esporádicamente.

24. En una serie de 25 casos de PTT hereditaria. 30% con deficitneurologico por ictus isquémico o kernicterus. IRA en 1 de 5 casos reversible a la infusion de plasma. Se describio IRC en px sin infusion de plasma Tx a largo plazo con plasma terapia efectiva pero peligrosa para la PTT hereditaria. El riesgo de complicaciones y coexistencia de otros trastornos se evaluan para mejor opcion de tx.

25. DEFICIENCIA ADQUIRIDA Presencia de inhibidores (IgG) de ADAMST 13 en 50-90% de casos. Los anticuerpos son detectables por ensayo de inmunoadsorcion de enzimas en el 97-100% em px con deficiencia adquirida de ADAMST13 Puede dar falsos positivos en un 5-15% en poblacion sin PTT.

26. Etiologias de los anticuepos desconocidas en su mayoria. Abuso de Ticlopidina en los 90’s aumento la prevalencia de PTT en 1 de 2000-4000 de los px tratados. VIH aumenta el riesgo de padecer PTT

27. Plasmaferesis controla la trombosis al reponer la enzima con deficit hasta que ADAMST13 se recupere de los inhibidores. En PTT cronica los inhibidores de ADAMST13 persiste en niveles altos impidiendo su recuperacion a niveles detectables. En estos px se usa Rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, reduce los linfocitos B e induce la remision de PTT.

28. Se han descrito 2 casos de PTT asociada a LES con mejor respuesta al combinar plasmaferesis con ciclofosfamida y esteroides. La ciclosporina puede suprimir los anticuerpos. Se propone que la gravedad de la PTT podria estimarse por la relacion entre vWFy ADAMST13.