Coinfección hepatitis y VIHSergio Lupo
Causas de enfermedad hepática en el pacientecon VIH
Común Poco comúnHepatitis C Hepatitis autoinmuneHepatitis B Cirrosis biliar primariaHepatitis alcohólica Colangitis biliar...
Agentes viralesHepatitis aguda(42)Virus B(64)Virus A(73)VIH(83)Virus E(91)1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000(87)B.Molecula...
VirusHepatitisGenoma Contagio PeriodoIncubación(días)HepatitisfulminanteCronicidad AcAARN Fecal-oral 15-45 1% No AntiHAVBA...
Diferencias en los objetivos terapéuticos
Coinfección VIH y hepatitis C
Coinfección HCV-VIH170 millones depacientes HCV36 millones depacientes VIH12 millonesde pacientescoinfectados1. World Heal...
Prevalencia de Anti-HCV (+) y HCV-RNA(+) en coinfectados (Argentina)42.019.453.321.240.05.020.06.719.429.630.48.42015.1535...
Coinfección hepatitis C y VIHEpidemiología La coinfección VIH/HCV es frecuente enadictos EV (50-90%) y en hemofílicos(con...
Características distintivas entre ambos virusHCV HIV RNA Flavivirus Viriones: 10 12 Complejidad6 genotipos Tropismo: h...
 El virus C es 10 veces más transmisible que elHIV por pinchazo accidental (2 a 8 % vs 0,3 %) El HIV es más infectivo po...
Virus hepatitis C : complejidad6 genotipos y 30 subtiposGenotipo 1: 67%
1a, 1b2a, 2b,3a1b2a, 2b, 2c,3a45a1b1b,61b,3a1b,3a3b2a4Infección por HCV:Distribución mundial por genotipo¿
1a/1bgenotipoGrupo 1n (%)11a/1bng4c/4d1a/3a1/4a1/3a3a1b1agenotipo n (%)2 (2.4)2(2.4)10(11.7)1(1.2)1(1.2)1(1.2)17(20.5)13(1...
Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazoHepatitis crónica: 85%Cirrosis: 20-50%
Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazoHepatocarcinoma:2 al 5%
Coinfección hepatitis C y VIHEvidencias a favor de una enfermedad hepática más agresivaTelfer P. et alBr J Hematol 1994Eys...
Coinfección hepatitis C y VIHEvidencias a favor de una enfermedad hepática más agresivaLa infección por el VIH aumenta la...
Coinfección hepatitis C y VIHEvidencias a favor de una enfermedad hepática más agresivaDarby S.Lancet 1997La mortalidad po...
Coinfección hepatitis C y VIHEvidencias a favor de una enfermedad hepática más agresivaAunque los estudios son controvert...
Factores asociados a la progresión en la coinfección HCV-HIVCoinfección HCV-HIV< de 200 CD4> 50 g/día de alcohol16 años...
 Daño viral directo por HIV ? Daño mixto ? Efecto citopático por HCV ?Probable patogénesis del daño hepáticoen el recue...
TAAE = Reconstitución inmunológica Disminución de morbi-mortalidad por el VIH Complicaciones a largo plazo de las hepati...
Importancia del TAR en el paciente con hepatitis↑ carga viral y transmisiónHCV↑ progresión a cirrosisVIHHCVMenor fibrosisM...
Coinfección hepatitis C y VIHCausas de muerte en VIH Infecciones Oportunistas Hepatopatía crónica por virus C y B Neopl...
Tratamiento HCV: Peg.Interferón Vida media prolongada Menor inmunogenecidad Mayor intervalo de dosis (semanal) Mayor p...
Peg interferon alfa -2aTamaño: 40 kDaEliminación hepáticaDosis fija: 180 microGr/SPeg interferon alfa -2bTamaño: 12 kDaEli...
Tratamiento HCV: Ribavirina Análogo nucleósido con actividad contra ARN yADN virus Administración oral Buena biodisponi...
Coinfección hepatitis C y VIHEfectos adversos de la combinación Pseudogripales Hematológicos (pancitopenia) Gastrointes...
TAR en coinfección por virus CInteracciones Ribavirina Disminuye la fosforilación del AZT y d4T (invitro) Aumenta la fos...
Ramos B et al; Critical role of ribavirin for the achievement of early virological response to HCV therapyin HCV/HIV-coinf...
Posible competencia intracelular entre abacavir y ribavirinaBani-Sadr et al. J Acq.Immune Def. Synd. 2007;45:123-125
TAR en coinfección por virus C : INTR No utilizar ddI ni d4T Evitar en lo posible el AZT Abacavir: prudencia hasta tene...
TAR en coinfección por virus C: INNTR Efavirenz más segura que nevirapina ¿ Nuevos INNTR más seguros?Kontorinis et al.AI...
TAR en coinfección por virus C: IPContraindicado: RTVCon precaución:IDV/rATZ/rSQV/rLPV/rFPV/rDRV/rActitud Expectante:TP...
Drogas antirretrovirales y toxicidad hepáticaAño 2013INTR INNTR IP IF II IR5AZTddIddC3TCd4TABVFTCINTRTFVNEVIRAPINADELAVIRD...
Variables a considerar antes de indicar tratamiento en lacoinfección HCV/HIV Recuento de CD4 Carga viral de HIV TAAE G...
¿Que dosis se debe utilizar?IFN PEG (una dosis semanal) +RBV (1000/1200 mg según < 75 Kg > de peso
Hepatitis Crónica HCV Respuesta virológica rápida Respuesta virológica temprana Respuesta virológica de fin de tratamie...
Tratamiento del HCV en paciente HIVACTG 5071IFN Peg 2a + RBV600 mg-1 g/dRIBAVICIFN Peg 2b + RBV800 mg/dAPRICOTIFN Peg 2a +...
Coinfección hepatitis C y VIHTratamientoEstudios Genotipo1:RVSGenotipo2/3:RVSDiscontinuacionesACTG 5071 14% 73% 12%APRICOT...
Altas cargas virales pretratamientoBajas dosis de ribavirinaMenor adherenciaPobre tolerancia al tratamientoDiscontinu...
Perfil del mejor candidato para responder altratamiento Genotipo 2 o 3 Baja carga viral de HCV Ausencia de cirrosis Ed...
Algorritmo para el manejo de la coinfección VIH/HCV
Elastografia de transicion (fibroscan hepático)
Elastografia de transición (fibroscan hepático)La figura muestra la posición correcta de la sonda emisora-receptora. La on...
Ciclo de vida del HCV
Ciclo de vida del HCV
NS3 Protease TargetsSerine proteinasecatalytic site(Pawlotsky JM, et al Gastroenterology 2007;132:1979-98)
IP aprobados por FDA Telaprevir (VX950, Vertex &Tibotec) Boceprevir (SCH503034, Merck)
Telaprevir: eficacia y dosis T/PR aumenta lastasas de respuestavirológica sostenida eninfecciones por G1,tanto en en paci...
Telaprevir: efectos adversos Trastornos GI Anemia Rash y prurito Hiperuricemia Hiperbilirrubinemia
Study 110: Telaprevir + PegIFN/RBV in G1HCV Therapy–Naive HIV/HCV CoinfectionDieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.*...
Higher SVR12 Rates With TVR + P/R vs P/RAlone in HIV/HCV Coinfection• Rebound in HIV-1 RNA not observed in any patientDiet...
Boceprevir + PegIFN/RBV in G1 HCVTherapy–Naive HIV/HCV CoinfectionSulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.BOC 800 mg T...
Boceprevir y telaprevir :nuevos estudiosBoceprevir:64 pacientes (1/3 nulos y 2/3 parcial o recurrentes)A las 16 semanas, 6...
Efecto de los polimorfismos en el gen de laIL28B en coinfectados Como sucede en los monoinfectadospor el virus C, los pac...
IL28B y respuesta virológicaDiferentes polimorfismosC/C Buena respuestaC/TT/TPobre respuesta
2010 2011 2020StandardIFN-PegRBVPrimeros antiviralesasociados altratamiento standardPresente y futuro del tratamiento HCVC...
Evolución del tratamiento de lahepatitis C1.McHutchison JG, et al. NEJM 1998; 2. Fried M, et al. NEJM 2002; 3. Manns MP, e...
¿Qué hacer hoy?Pacientes naive• Genotipo 2-3: Tratar con IFN Peg más RBV• Genotipo 1-4:INF Peg mas RBV? o esperar nuevos a...
¿Qué hacer hoy?Pacientes no respondedores1)Evaluar tratamiento previo: Adherencia Dosis de RBV Factores predictivos mod...
Drogas en desarrollo para el tratamiento del HCV
Clase Droga Intervalo dosis Genotipo EstadioinvestigacionNS5BInhibidorpolimerasa(análogonucleósido)Sofosbuvir(Gilead)QD Pa...
Coinfección VIH y hepatitis B
Prevalencia de Anti-HBc (+) en Argentina% Anti-HBc (+)32.47%40.47% 40.00%48.48%30.00%20.00%33.33%10.00%41.67%35.54%0.00%10...
% HBsAg (+)4.90% 4.68%6.67%9.09%0.00%5.00%0.00% 0.00%5.56%4.28%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%BsAsCapitalChacoCórdobaMendo...
Prevalencia global de coinfección HBV-VIH300 millones depacientes HCV36 millones depacientes VIH3.6 millonesde pacientesco...
Las relaciones sexuales son la principal vía deadquisición, seguida por adicción EVTV en Africa subsahariana y Asia50 a...
 No existen suficientes evidencias quedemuestren influencia del virus B para alterar lahistoria natural del VIH Puede ha...
 Menor resolución espontánea de la infección aguda Diferente comportamiento de los portadorescrónicos1) Mayores niveles ...
Coinfección HIV/Virus B• La enfermedad hepática puedeprogresar aún con cargas virales bajasHBV DNA < 104 copias/mL (~ 2000...
1) Suprimir la replicación del HBV (negativizacion del DNA-HBVsérico)Se consigue mejoría del cuadro histológico2) Obtener ...
Drug Dose and Duration* Active Against HIVInterferon alfa-2b5 MU daily or 10 MU 3times/wk by injection(duration: 16-48 wks...
Alfa-Interferon: Fue la primer droga aprobada para el tratamiento de lahepatitis crónica HBV. Su eficacia es mayor en paci...
Lamivudina: su eficacia se demostró en pacientescoinfectados, pero el éxito a largo plazo se velimitado por la selección d...
Adefovir: Fue el primer análogo nucleótido para eltratamiento del virus B. Tiene acción contra las cepasresistentes a la l...
Entecavir: nucleósido análogo de laguanosina, disminuye la carga viral en 5-6,9logaritmos. Tiene una acción moderada frent...
Telbivudina :Telbivudina es un análogo de la timiditaque disminuye la carga viral 5-6,4 logaritmos.A los dos años desarrol...
Tratamiento de la hepatitis B en coinfectadosHbsAg+ DNA+> 2000 copias< 2000 copiasALT elevadaALT normalTratamientobiopsiaB...
Tratamiento de la hepatitis B en coinfectadosVIH/HBV coinfecciónCon indicación TARSin indicación TAR3TC naive3TC previoTAA...
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Coinfección curso bianual 2013

  1. 1. Coinfección hepatitis y VIHSergio Lupo
  2. 2. Causas de enfermedad hepática en el pacientecon VIH
  3. 3. Común Poco comúnHepatitis C Hepatitis autoinmuneHepatitis B Cirrosis biliar primariaHepatitis alcohólica Colangitis biliar primariaCirrosis alcohólica HemocromatosisHígado graso noalcohólicoEnfermedad de WilsonHepatotoxicidad pordrogasDéficit alfa 1 antitripsinaHepatopatías en el paciente VIH positivo
  4. 4. Agentes viralesHepatitis aguda(42)Virus B(64)Virus A(73)VIH(83)Virus E(91)1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000(87)B.MolecularVirus CBaruch BlumbergLuc montagnier-Barre SinussyMichael Houghton
  5. 5. VirusHepatitisGenoma Contagio PeriodoIncubación(días)HepatitisfulminanteCronicidad AcAARN Fecal-oral 15-45 1% No AntiHAVBADN ParenteralSexual30-180 1% 2-7% AntiHBsHBcHBeCARN ParenteralSexual15-150 <0.1% 70-85% AntiHCV(IgG)DARN ParenteralSexual30-150 2-10% 2-7%50%AntiHDVEARN Fecal-oral 30-60 1% No AntiHEV
  6. 6. Diferencias en los objetivos terapéuticos
  7. 7. Coinfección VIH y hepatitis C
  8. 8. Coinfección HCV-VIH170 millones depacientes HCV36 millones depacientes VIH12 millonesde pacientescoinfectados1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002.2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009
  9. 9. Prevalencia de Anti-HCV (+) y HCV-RNA(+) en coinfectados (Argentina)42.019.453.321.240.05.020.06.719.429.630.48.42015.1535513.36.79.719.060.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0070.00BsAsCapitalChacoCórdobaMendozaNeuquenRioNegroSaltaSantaFeGeneralEl 64,4% de los Anti-HCV (+), eran HCV-RNA (+)
  10. 10. Coinfección hepatitis C y VIHEpidemiología La coinfección VIH/HCV es frecuente enadictos EV (50-90%) y en hemofílicos(contagios anteriores a 1987) 3 a 5 % por vía sexual (aumenta encoinfectados) La TV aumenta en mujeres coinfectadas (1.7a 19.4 %)Sulkowski et al. Clin Inf Dis 2000;30:s77-84Thomas et al. J Inf Dis 1998;177:1480.1488
  11. 11. Características distintivas entre ambos virusHCV HIV RNA Flavivirus Viriones: 10 12 Complejidad6 genotipos Tropismo: hepatocitos Receptores: LDL, CD 81 No integrado RNA Retrovirus Viriones: 10 10 - 10 11 Complejidad3 tipos Tropismo: linfoide; SRE Receptores: CD4; R5; X4 Integrado a la célulaEnfermedad curable Enfermedad no curable
  12. 12.  El virus C es 10 veces más transmisible que elHIV por pinchazo accidental (2 a 8 % vs 0,3 %) El HIV es más infectivo por vía sexual y perinatal Mayor contagio perinatal en la coinfección queen HCV (+) monoinfectadosSimilitudes y diferencias entre el virus HIV yel virus de la hepatitis C
  13. 13. Virus hepatitis C : complejidad6 genotipos y 30 subtiposGenotipo 1: 67%
  14. 14. 1a, 1b2a, 2b,3a1b2a, 2b, 2c,3a45a1b1b,61b,3a1b,3a3b2a4Infección por HCV:Distribución mundial por genotipo¿
  15. 15. 1a/1bgenotipoGrupo 1n (%)11a/1bng4c/4d1a/3a1/4a1/3a3a1b1agenotipo n (%)2 (2.4)2(2.4)10(11.7)1(1.2)1(1.2)1(1.2)17(20.5)13(15.2)Grupo 2Distribución genotipos HCV Argentina3(3.5)1ng3a2b2a/2c2a22(1.4)2(1.4)1(0.7)18(12.5)3(2.1)5(3.5)14(9.7)13(9.0)n=85 n=1441b/3 1(1.2)1a 34(40) 1a1b29(20.1)57(39.6)****
  16. 16. Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazoHepatitis crónica: 85%Cirrosis: 20-50%
  17. 17. Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazoHepatocarcinoma:2 al 5%
  18. 18. Coinfección hepatitis C y VIHEvidencias a favor de una enfermedad hepática más agresivaTelfer P. et alBr J Hematol 1994Eyster M. et alJ. AIDS 1993Darby S.Lancet 1997116 pacientes32 pacientesEl tiempo entre el contagiodel HCV y la cirrosis fue máscorto en los pacientes condoble infecciónLa mortalidad por causa hepática ocurrió10 años antes en HCV + HIV (+)
  19. 19. Coinfección hepatitis C y VIHEvidencias a favor de una enfermedad hepática más agresivaLa infección por el VIH aumenta la viremiadel C entre dos y ocho veces produciendouna disminución de la recuperación en lahepatitis viral aguda y acelera entre dos ycinco veces la evolución a cirrosis.El clearence del HCV está asociado conregresión de la fibrosis y del riesgo dehepatotoxicidad por drogasSulkowski MS. Management of hepatic complications in HIV-infected persons. J Infect Dis.2008; 197(suppl 3):S279-S293.Labarga P, Soriano V, et al. Hepatotoxicity of antiretroviral drugs is reduced after successfultreatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. J Infect Dis. 2007;196(5):670-676.
  20. 20. Coinfección hepatitis C y VIHEvidencias a favor de una enfermedad hepática más agresivaDarby S.Lancet 1997La mortalidad por causa hepática ocurrió10 años antes en HCV + HIV (+)PinedaHepatol. 2007Sobre 1001 pacientes, 6%sufrieron descompenzación y3 % murieron en 5 años
  21. 21. Coinfección hepatitis C y VIHEvidencias a favor de una enfermedad hepática más agresivaAunque los estudios son controvertidos no pudoser demostrado mayor progresión de la infecciónpor VIH en HCV (+) ( Estudio longitudinal en 416pacientes )Dorrucci M. J Infect. Dis 1995No hubo asociación entre HCV/VIH enprogresión de enfermedad por VIH en mujeresHershow RC; Clin Infect Dis. 2005;40:859-867.
  22. 22. Factores asociados a la progresión en la coinfección HCV-HIVCoinfección HCV-HIV< de 200 CD4> 50 g/día de alcohol16 años deexpectativa devidaCoinfección HCV-HIV> de 200 CD 4< 50 g/día de alcohol36 años deexpectativa devidaBenhamou Y and col; Hepatology 1999
  23. 23.  Daño viral directo por HIV ? Daño mixto ? Efecto citopático por HCV ?Probable patogénesis del daño hepáticoen el recuento de CD4Pérdida de la presión inmuneGeneración de quasiespecies del HCV más agresivasHongxing Q :HCV quasispecies evolution : association wit progressionto end stageliver disease in hemophiliacs infected with HCV or HCV/HIV. Blood 2005
  24. 24. TAAE = Reconstitución inmunológica Disminución de morbi-mortalidad por el VIH Complicaciones a largo plazo de las hepatitiscrónicas viralesImportancia del TAR en el paciente con hepatitis
  25. 25. Importancia del TAR en el paciente con hepatitis↑ carga viral y transmisiónHCV↑ progresión a cirrosisVIHHCVMenor fibrosisMayor sobrevidaInsuficiencia HepáticaReconstitución inmune
  26. 26. Coinfección hepatitis C y VIHCausas de muerte en VIH Infecciones Oportunistas Hepatopatía crónica por virus C y B Neoplasias relacionadas al VIH Enfermedad CV Suicidios Accidentes Efectos adversos a drogas usadas en eltratamiento
  27. 27. Tratamiento HCV: Peg.Interferón Vida media prolongada Menor inmunogenecidad Mayor intervalo de dosis (semanal) Mayor porcentaje de respuesta sostenida Potente inhibidor del HCV e inmunomoduladorPresentaciones disponibles: PEG IFN alfa-2a (40 KD) Pegasys (Roche) PEG IFN alfa-2b (12KD) Peg-Intrón (Shering)
  28. 28. Peg interferon alfa -2aTamaño: 40 kDaEliminación hepáticaDosis fija: 180 microGr/SPeg interferon alfa -2bTamaño: 12 kDaEliminación renalDosis: 1,5 micro Gr/k/SInterferon 3 MIU given three times a week(Mon-Wed-Fri)024681012140 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one weekInterferon(U/mL)Mon Tues Wed Thurs Fri Sat SunPEGASYS 180 ug subcutaneouslygiven once weekly05101520250 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one weekPEG-IFN(ng/mL)Mon Tues Wed Thurs Fri Sat SunPEG-Intron 1.5 ug/kg SubcutaneouslyGiven Once Weekly00.511.522.50 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one weekPEG-Intron(ng/mL)Mon Tues Wed Thurs Fri Sat SunInterferon 3 MIU given three times a week(Mon-Wed-Fri)024681012140 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one weekInterferon(U/mL)Mon Tues Wed Thurs Fri Sat SunPEGASYS 180 ug subcutaneouslygiven once weekly05101520250 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one weekPEG-IFN(ng/mL)Mon Tues Wed Thurs Fri Sat SunPEG-Intron 1.5 ug/kg SubcutaneouslyGiven Once Weekly00.511.522.50 25 50 75 100 125 150Time (hours) over one weekPEG-Intron(ng/mL)Mon Tues Wed Thurs Fri Sat Sun
  29. 29. Tratamiento HCV: Ribavirina Análogo nucleósido con actividad contra ARN yADN virus Administración oral Buena biodisponibilidad Normaliza las transaminasas pero no inhibe lareplicación viral Mecanismo de acción desconocido. Tiene eficaciaantiviral únicamente asociado a IFN Baja toxicidad (náuseas, hiperuricemia y anemiahemolítica) Antagonismo in vitro con AZT y d4T y > riesgo detoxicidad mitocondrial asociada a INTR
  30. 30. Coinfección hepatitis C y VIHEfectos adversos de la combinación Pseudogripales Hematológicos (pancitopenia) Gastrointestinales Psiquiátricos (depresión irritabilidad einsomnio) Reacción inflamatoria local
  31. 31. TAR en coinfección por virus CInteracciones Ribavirina Disminuye la fosforilación del AZT y d4T (invitro) Aumenta la fosforilación del ddI (in vitro) Aumento del riesgo de acidosis láctica conddI/d4T Mayor riesgo de toxicidad medular con AZTKakuda et al. Lancet 2001:357:1802-1803
  32. 32. Ramos B et al; Critical role of ribavirin for the achievement of early virological response to HCV therapyin HCV/HIV-coinfected patients. J Viral Hepat. 2007 Jun;14(6):387-91TAR en coinfección por virus C: interacciones ribavirina
  33. 33. Posible competencia intracelular entre abacavir y ribavirinaBani-Sadr et al. J Acq.Immune Def. Synd. 2007;45:123-125
  34. 34. TAR en coinfección por virus C : INTR No utilizar ddI ni d4T Evitar en lo posible el AZT Abacavir: prudencia hasta tener nuevos datosV Soriano, M Puoti, M Sulkowski, and others. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis Cvirus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 21(9): 1073-1089.May 31, 2007
  35. 35. TAR en coinfección por virus C: INNTR Efavirenz más segura que nevirapina ¿ Nuevos INNTR más seguros?Kontorinis et al.AIDS Rev 2003;5:36-43Sulkowski et al. Clin. Inf. Dis 2004;38:S135-142
  36. 36. TAR en coinfección por virus C: IPContraindicado: RTVCon precaución:IDV/rATZ/rSQV/rLPV/rFPV/rDRV/rActitud Expectante:TPV/R
  37. 37. Drogas antirretrovirales y toxicidad hepáticaAño 2013INTR INNTR IP IF II IR5AZTddIddC3TCd4TABVFTCINTRTFVNEVIRAPINADELAVIRDINAEFAVIRENZETRAVIRINASAQUINAVIR/rRITONAVIRINDINAVIR/rNELFINAVIRAMPRENAVIRLOPINAVIR/rATAZANAVIR/rFOSAMP/rDARUNAVIR/rTIPRANAVIR/rT20 RALTEGRAVIR MARAVIROCRILPIVIRINA
  38. 38. Variables a considerar antes de indicar tratamiento en lacoinfección HCV/HIV Recuento de CD4 Carga viral de HIV TAAE Genotipo Carga viral de HCV ALT/AST Histología Historia psiquiátrica Adicción a drogas yalcoholRelacionadas al HIVRelacionadas al higadoAntecedentes
  39. 39. ¿Que dosis se debe utilizar?IFN PEG (una dosis semanal) +RBV (1000/1200 mg según < 75 Kg > de peso
  40. 40. Hepatitis Crónica HCV Respuesta virológica rápida Respuesta virológica temprana Respuesta virológica de fin de tratamiento Respuesta virológica sostenida No respondedor parcial (Relapser) No respondedorEvaluación de respuesta virológica
  41. 41. Tratamiento del HCV en paciente HIVACTG 5071IFN Peg 2a + RBV600 mg-1 g/dRIBAVICIFN Peg 2b + RBV800 mg/dAPRICOTIFN Peg 2a +RBV800 mg/dChung et al. Carrat F Torriani et al.NEJM 2004 JAMA 2004 NEJM 2004
  42. 42. Coinfección hepatitis C y VIHTratamientoEstudios Genotipo1:RVSGenotipo2/3:RVSDiscontinuacionesACTG 5071 14% 73% 12%APRICOT 29% 62% 15%RIBAVIC 15% 44% 31%
  43. 43. Altas cargas virales pretratamientoBajas dosis de ribavirinaMenor adherenciaPobre tolerancia al tratamientoDiscontinuación por efectos adversosInteracción del HIV y HCV en célulasinfectadas> esteatosis y resistencia insulínicaPawlovsky JM NEJM 2004Causas de peor respuesta virológica
  44. 44. Perfil del mejor candidato para responder altratamiento Genotipo 2 o 3 Baja carga viral de HCV Ausencia de cirrosis Edad < a 40 años ALT elevada Elevado recuento de CD4 Carga viral de HIV baja o no detectable
  45. 45. Algorritmo para el manejo de la coinfección VIH/HCV
  46. 46. Elastografia de transicion (fibroscan hepático)
  47. 47. Elastografia de transición (fibroscan hepático)La figura muestra la posición correcta de la sonda emisora-receptora. La onda mecánica se propaga dentro delhígado evaluando un volumen de parénquima 100 veces superior al de la biopsia. El valor de rigidez hepáticaexpresado en kPas es proporcional al grado de fibrosis hepática. La rigidez hepática en sujetos sanos es deaproximadamente 5.5 ± 1.6 kPa
  48. 48. Ciclo de vida del HCV
  49. 49. Ciclo de vida del HCV
  50. 50. NS3 Protease TargetsSerine proteinasecatalytic site(Pawlotsky JM, et al Gastroenterology 2007;132:1979-98)
  51. 51. IP aprobados por FDA Telaprevir (VX950, Vertex &Tibotec) Boceprevir (SCH503034, Merck)
  52. 52. Telaprevir: eficacia y dosis T/PR aumenta lastasas de respuestavirológica sostenida eninfecciones por G1,tanto en en pacientesvírgenes detratamiento como enpretratados (75/80%de RVS). Estudios prove 1, 2 yRealize. 750 mg cada 8 horas
  53. 53. Telaprevir: efectos adversos Trastornos GI Anemia Rash y prurito Hiperuricemia Hiperbilirrubinemia
  54. 54. Study 110: Telaprevir + PegIFN/RBV in G1HCV Therapy–Naive HIV/HCV CoinfectionDieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.*Either EFV/TDF/FTC or ATV/RTV + TDF + (FTC or 3TC).†TVR dose increased to 1125 mg q8h with EFV.‡PegIFN 180 µg/wk; RBV 800 mg/day or weight based in France and Germany (1000 mg/day if weight < 75 kg;1200 mg/day if weight ≥ 75 kg). No response-guided therapy.Placebo +PegIFN/RBV‡(n = 16)Placebo +PegIFN/RBV‡(n = 6)PegIFN/RBV‡(n = 16)Part B: Stable ARTHIV/HCV-coinfected patientson stable ART*,CD4+ count ≥ 300cells/mm3, HIV-1 RNA ≤ 50c/mL(N = 47)Follow-upPart A: No current ARTHIV/HCV-coinfectedpatients, CD4+ count ≥ 500cells/mm3, HIV-1 RNA ≤100,000 c/mL(N = 13)Follow-upPegIFN/RBV‡(n = 6)PegIFN/RBV‡(n = 7)TVR† 750 mgq8h +PegIFN/RBV‡(n = 7)PegIFN/RBV‡(n = 31)Wk 12 Wk 48WK 72(SVR24)Wk 60(SVR12)TVR† 750 mgq8h +PegIFN/RBV‡(n = 31)
  55. 55. Higher SVR12 Rates With TVR + P/R vs P/RAlone in HIV/HCV Coinfection• Rebound in HIV-1 RNA not observed in any patientDieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.713369508050020406080100TVR + P/R Placebo + P/RNo antiretroviral therapyEFV-based antiretroviral therapyATV-based antiretroviral therapyPatientsWithSVR12(%)n/N = 5/7 11/16 12/15 2/6 4/8 4/8
  56. 56. Boceprevir + PegIFN/RBV in G1 HCVTherapy–Naive HIV/HCV CoinfectionSulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.BOC 800 mg TID +PegIFN/RBV*(n = 64)Placebo† + PegIFN/RBV*(n = 34)HIV/genotype 1HCV–coinfectedpatients naive toHCVtreatment, receivingeffectiveantiretroviraltherapy(N = 100)*PegIFN 1.5 µg/kg/wk; RBV 600-1400 mg/day, according to weight, in divided twice-daily dose.†Patients in placebo arm with HCV RNA ≥ lower limit of quantification at Wk 24 eligible to receive open-label BOC pluspegIFN/RBV.PegIFN/RBV*lead-in(n = 64)PegIFN/RBV*lead-in(n = 34)Randomized 2:1; stratifiedby cirrhosis/fibrosis andHCV RNA(< vs ≥ 800,000 IU/mL) Wk 4 Wk 48Wk 72(SVR24)Wk 60(SVR12)Follow-up
  57. 57. Boceprevir y telaprevir :nuevos estudiosBoceprevir:64 pacientes (1/3 nulos y 2/3 parcial o recurrentes)A las 16 semanas, 63% de respuesta ( 90 % en los relapser)Telaprevir:69 pacientes (nulos, relapser y respuesta parcial)A las 16 semanas, 88% de eficacia virológica.En ambos estudios buena respuesta en pacientes con cirrosis o fibrosisavanzada.CROI 2013
  58. 58. Efecto de los polimorfismos en el gen de laIL28B en coinfectados Como sucede en los monoinfectadospor el virus C, los pacientes conalelos protectores en la IL28B sonlos que alcanzan indetectabilidadmás rápidamente. De este modo, respuesta precozpredice respuesta sostenida y eldeterminante principal son lospolimorfismos en el gen de la IL28B. Con esta información, se ha creadoel índice Prometheus, que predice laprobabilidad de curación de lahepatitis C en función de 4 variables:IL28B, fibrosis hepática (porFibroScan), carga viral C basal ygenotipo del virus C. Rallon N, Benito L et al CROI 2011; p948
  59. 59. IL28B y respuesta virológicaDiferentes polimorfismosC/C Buena respuestaC/TT/TPobre respuesta
  60. 60. 2010 2011 2020StandardIFN-PegRBVPrimeros antiviralesasociados altratamiento standardPresente y futuro del tratamiento HCVCombinación deorales, más cortotiempo de IFN
  61. 61. Evolución del tratamiento de lahepatitis C1.McHutchison JG, et al. NEJM 1998; 2. Fried M, et al. NEJM 2002; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011RVS(%)Futuro70%5%25%50%>95%
  62. 62. ¿Qué hacer hoy?Pacientes naive• Genotipo 2-3: Tratar con IFN Peg más RBV• Genotipo 1-4:INF Peg mas RBV? o esperar nuevos agentes?Fibrosis (Biopsia,elastometría)IL28bRVRCorrección de predictores
  63. 63. ¿Qué hacer hoy?Pacientes no respondedores1)Evaluar tratamiento previo: Adherencia Dosis de RBV Factores predictivos modificables:Sobrepeso,Insulinoresistencia,Vitamina D2) Esperar nuevos agentes antiviralesTAAE
  64. 64. Drogas en desarrollo para el tratamiento del HCV
  65. 65. Clase Droga Intervalo dosis Genotipo EstadioinvestigacionNS5BInhibidorpolimerasa(análogonucleósido)Sofosbuvir(Gilead)QD Pangenotipo Fase IIIInhibidor deproteasaFaldaprevir(Boehringer)QD 1-4-5-6 Fase IIIInhibidor deproteasaSimeprevir(Jansen y ABMedivir)QD 1-2-4-5-6 Fase IIIInhibidorNS5ALedipasvir(Gilead)Daclastavir(BMS)QD 1-4-5-61-2-3Fase IIINuevas drogas anti HCV
  66. 66. Coinfección VIH y hepatitis B
  67. 67. Prevalencia de Anti-HBc (+) en Argentina% Anti-HBc (+)32.47%40.47% 40.00%48.48%30.00%20.00%33.33%10.00%41.67%35.54%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%BsAsCapitalChacoCórdobaMendozaNeuquenRioNegroSaltaSantaFeGeneral
  68. 68. % HBsAg (+)4.90% 4.68%6.67%9.09%0.00%5.00%0.00% 0.00%5.56%4.28%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%BsAsCapitalChacoCórdobaMendozaNeuquenRioNegroSaltaSantaFeGeneralPrevalencia de HBsAg (+) en Argentina
  69. 69. Prevalencia global de coinfección HBV-VIH300 millones depacientes HCV36 millones depacientes VIH3.6 millonesde pacientescoinfectados1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002.2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009
  70. 70. Las relaciones sexuales son la principal vía deadquisición, seguida por adicción EVTV en Africa subsahariana y Asia50 a 90% de cronicidad en TV5% de cronicidad en adultosHepatitis B: epidemiología e historia natural
  71. 71.  No existen suficientes evidencias quedemuestren influencia del virus B para alterar lahistoria natural del VIH Puede haber mayor hepatotoxicidad por TARCoinfección VIH/ virus B: InteraccionesMathews G J HIV Ther. 2003 Nov; Puoti M AIDS Rev. 2002 Jan-Mar; Gilson RAIDS. 1997 Apr.Wit FW,et al; Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combinationtherapy. J Infect Dis. 2002;186:23-31
  72. 72.  Menor resolución espontánea de la infección aguda Diferente comportamiento de los portadorescrónicos1) Mayores niveles replicativos (altos niveles de DNA-HBV)2) Menor seroconversión espontánea (10% VS 4% enmonoinfectado)3) Daño hepático aumentado (mayor evolución a cirrosis)Coinfección VIH/ virus B: Interacciones
  73. 73. Coinfección HIV/Virus B• La enfermedad hepática puedeprogresar aún con cargas virales bajasHBV DNA < 104 copias/mL (~ 2000IU/mL)• La supresión de la CV disminuye laprogresión de la fibrosis y progresión dela hepatopatía
  74. 74. 1) Suprimir la replicación del HBV (negativizacion del DNA-HBVsérico)Se consigue mejoría del cuadro histológico2) Obtener la seroconversión de HBeAg a anti-HBeSe consigue una supresión de la replicación más duradera3) Conseguir la desaparición de la portación crónica( negativización del HBsAg y la seroconversión a anti-HBs)Objetivo de máxima, poco posibleTratamiento de la hepatitis en la coinfección: objetivos
  75. 75. Drug Dose and Duration* Active Against HIVInterferon alfa-2b5 MU daily or 10 MU 3times/wk by injection(duration: 16-48 wks)NoPeginterferonalfa-2a†180 µg weekly by injection(duration: 48 wks)YesAdefovir 10 mg/day in HBVtreatment-naive patientsNo‡Entecavir†0.5 mg/day in lamivudine-naive patients1.0 mg/day in lamivudine-experienced patientsYesLamivudine 300 mg/day in HIV-seropositive individualsYesTelbivudine 600 mg/day in lamivudine-naive patientsNoTenofovir†300 mg/day in HBVtreatment-naive andlamivudine-experiencedpatientsYes*Optimal duration for nucleos(t)ides nucleos(t)ides unknown.†Recommended first-line therapy.‡Not considered active against HIV at dose (10 mg/day) used in HBV therapy.Drogas en Hepatitis B (FDA)
  76. 76. Alfa-Interferon: Fue la primer droga aprobada para el tratamiento de lahepatitis crónica HBV. Su eficacia es mayor en pacientes HBeAg +.En la coinfección HBV-HIV la mayor parte de los estudios fueron realizadosen la época previa al TAAE. (respuesra < al 10%)IFN pegilado: parece ser más eficaz que el estándar de interferón alfa-2b para el tratamiento de VHB monoinfectados. Tienen mayoresposibilidades de respuesta, los pacientes jóvenes, con HBeAg+, nivelesbajos de ADN-VHB, transaminasas elevadas, genotipos A y B yprobablemente mayores recuentos de CD4Utilidad probable: en pacientes que no tengan indicaciones de TARTratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
  77. 77. Lamivudina: su eficacia se demostró en pacientescoinfectados, pero el éxito a largo plazo se velimitado por la selección de mutaciones queproducen resistencia (2 a 17% de coinfectados enpacientes no suprimidos).Emtricitabina (FTC): Tiene un perfil de actividad yresistencia similar a la lamivudina (13% deresistencia a las 48 semanas).Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
  78. 78. Adefovir: Fue el primer análogo nucleótido para eltratamiento del virus B. Tiene acción contra las cepasresistentes a la lamivudina y en población HIV-HBV demostróreducción de CV prolongadas, con menor resistencia que lalamivudina.Tras 5 años de tratamiento, el 20% presenta las mutacionesrtA181V y rtN236TTenofovir: Es efectivo contra el HIV y contra el HBV tanto encepas salvajes como en resistentes a la lamivudina.Las resistencias del HBV al TDF en pacientes coinfectados soninfrecuentes, pero debemos remarcar que casi todos losestudios evaluados fueron realizados en combinación conlamivudina.Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
  79. 79. Entecavir: nucleósido análogo de laguanosina, disminuye la carga viral en 5-6,9logaritmos. Tiene una acción moderada frente al VIHy puede seleccionar la mutación M184V en pacientesen monoterapia con entecavir, con y sin tratamientoprevio con lamivudina.Tres pacientes en tratamiento con entecavir, sin TAR concomitantedisminuyeron un log la CV para VIH y uno de los pacientes presentó unamutación en la 184V. (McMahon M, al. 14th CROI 2007) y reconfirmado enuna presentación del 15th CROI (Audsley J, The anti-HIV activity ofentecavir: Serum HIV RNA decreases and selection of the M184V mutationoccurs in both ART-naive and -experienced HIV/HBV-co-infectedindividuals).Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
  80. 80. Telbivudina :Telbivudina es un análogo de la timiditaque disminuye la carga viral 5-6,4 logaritmos.A los dos años desarrollan resistencias un 25% delos pacientes con HbeAg positivo y un 11% de losnegativos.Durante el tratamiento se pueden elevar los enzimasmusculares. Tiene resistencia cruzada conlamivudina.Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas
  81. 81. Tratamiento de la hepatitis B en coinfectadosHbsAg+ DNA+> 2000 copias< 2000 copiasALT elevadaALT normalTratamientobiopsiaBiopsia si:a) Delta+b) Ag E+Con ALT altaTratar siMetavir A2O F2MonitoreoCada 6 a 12mesesNivel DNAEuropean AIDS Clinical Society
  82. 82. Tratamiento de la hepatitis B en coinfectadosVIH/HBV coinfecciónCon indicación TARSin indicación TAR3TC naive3TC previoTAAE incluyendoTNF/3TC o FTCAgregar/sustituircon TNFTto HBV noIndicadoTto HBVIndicadoMonitoreoa) TAR contruvadab) Peg Int si:Genotipo AALT ElevadaCV baja European AIDS Clinical Society
  83. 83. ¡GRACIAS!

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