Hepatocarcinoma

1. HEPATOCARCINOMAHEPATOCARCINOMA
C. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
2015

2. 1. GLOBOCAN 2008. 2. SEER stat fact sheets: liver and intrahepatic bile duct. 3. Llovet JM. J
Gastroenterol. 2005;40:225-235. 4. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2010.
A nivel mundial causa 694,000 muertes[1]
Incidencia ajustada por edad en EEUU se ha incrementado en
2 veces entre 1985-1998[2]
El incremento continuara hasta el 2015-2020[3]
Para cancer hepatico el 2010, la American Cancer Society:
Estima 24,120 casos nuevos
Estima 18,910 muertes
La 5º causa de muertes por cáncer en hombres
Epidemiologia del HCC

3. • 5ª Neoplasia más frecuente en varones 6ª en mujeres.
(1 millón de defunciones/año)
• 5% de todos los Cánceres en el mundo.
• HVC 60-80% de pacientes Occidentales y Japón:
Promedio de edad 61-64 años
• HVB 60-70% en Asia y África: Promedio de edad 50
años. ( 10 años antes que HVC)
Bosch FX, et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and
trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-S16
HEPATOCARCINOMA INCIDENCIA

5. Mortalidad por HCC ajustado por edad, por 100,000 habitantes
MORTALIDAD POR CARCINOMA HEPATOCELULAR

6. EDAD
Hepatitis B y C.
Cirrosis Hepática.
Alcohol. (Hepatitis B y C + 80g Alcohol/día = 7.5 riesgo)
Aflatoxina
Exposición a Vinilos.
Parásitos
NASH
Hemocromatosis
Hormornales sexuales
Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 1992; 15: 948-63.
FACTORES DE RIESGO

7. Tumores que afectan al hígado

9. • Asintomática incluso en estadios avanzados
 hallazgos
• Síntomas y signos  inespecíficos
– Ictericia
– Dolor abdominal
– EH
– Hemorragia digestiva
– Masa palpable en HD
Estado actual del hepatocarcinoma y perspectivas futuras
I. Bilbao Aguirre, J.L. Lázaro Fernández, L. Castells Fuste y R. Charco Torras ; Hospital Vall d ́Hebrón. Barcelona.2010

10. Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969
Síntomas Pacientes %
Asintomáticos 129 24
Dolor abdominal 219 40
Otro (Anemia etc.) 64 12
PFH alteradas 129 24
Pérdida de peso 112 20
Pérdida del apetito 59 11
Debilidad/ cansancio 83 15
Ictericia 30 5
TC alterada de rutina en
cirróticos
92 17
Síntomas de cirrosis 98 18
Diarrea 7 1
Ruptura del tumor 1
CH: Presentación Clínica en 547 paciente
U. de Pittsburghs

11. Puntos blancos potenciales
Estress oxidativo
e inflamacion
Oncogenes
Virales
Carcinogenos
Factores de
crecimiento
Acortameniento
de Telomeros
Celulas madrre
de cancer
Perdidad de
checkpoints del
ciclo celular
Antiapoptosis Angiogenesis
Higado
Normal
Cirrosis hepatica
Hepatitis C
Hepatitis B
Etanol
NASH
Alteraciones epigeneticas
Alteraciones geneticas
HCC[2]
Nodulos displasicos[1]
1. Tornillo L, et al. Lab Invest. 2002;82:547-553.
2. Verslype C, et al. AASLD 2007. Abstract 24.
Secuencia de Transformacion maligna

12. Screening
• Ecografía abdominal + AFP cada 6 meses en pacientes con
alto riesgo HCC  Disminuyó 37% Mortalidad
Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Ran- domized controlled trial of screening
for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22
• Ecografía abdominal + AFP cada 6 -12 meses en pacientes
con cirrosis o fibrosis hepática avanzada (independienta de
causa)
N Engl J Med 2011;365:1118-27. Hepatocellular Carcinoma Hashem B. El-Serag, M.D., M.P.H.

13. • Varones asiaticos portadores de HBV mayores de 40 años
• Mujeres asiaticas portadoras de HBV mayores de 50 años
• Portadores de HBV con historia familiar de HCC
• Africanos/norte americanos negros con HBV
• Cirroticos por HBV
• Hepatitis C con cirrosis
• Cirrosis biliar primaria en estadio 4
• Hemocromatosis genetica y cirrosis
• Deficit de alfa-1 antitripsina y cirrosis
• Otras cirrosis
• 80% de pacientes con HCC tienen cirrosis defondo
Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.
Simonetti RS, et al. Dig Dis Sci. 1991;36:962-972.
¿En quienes hacer Screening de HCC?

15. Ecografía
• La imagen ecográfica
puede ser hipoecoica,
isoecoica o hiperecoica.
• Se le atribuye una
sensibilidad del 60% y
una especificidad del
97%.
Colli A, Fraquelli M, Casazza G, Massironi S, Colucci A, Conte D, et al. Accuracy of ultrasonography, spiral CT,
magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J
Gastroenterol. 2006;101:513-23
masa hipoecoica de 5x10 cm

16. Tomografía computarizada
Abdominal
• Sensibilidad 68% y
Especificidad del 93%.
• La hiperintensidad en fase
arterial con hipointensidad
en fase portal y venosa
permite el diagnóstico en
tumores > 2 cm.
• En HCC menos
vascularizados < 2 cm la
dificultad diagnóstica puede
ser mayor.
Colli A, Fraquelli M, Casazza G, Massironi S, Colucci A, Conte D, et al. Accuracy of ultrasonography, spiral CT,
magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J
Gastroenterol. 2006;101:513-23

17. Tomografia mostrando HCC encapsulado con patron de mosaico
y trombo en porta

18. RM
• Se le atribuye una
sensibilidad de 81% y
una especificidad del
85%.
Colli A, Fraquelli M, Casazza G, Massironi S, Colucci A, Conte D, et al. Accuracy of ultrasonography, spiral CT,
magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J
Gastroenterol. 2006;101:513-23

19. Diagnóstico
Los marcadores serológicos ayudan a
Complementar el Diagnóstico por Imagen.
alfa- fetoproteína
glucoproteína que se produce durante la gestación
por el hígado fetal y el saco vitelino.
Su elevación en la edad adulta sugiere la presencia de
tumores de origen gonadal, hepatopatía crónica y/o
hepatocarcinoma.
Niveles >=400 ng/mililitro altamente predictivo de
HCC.
N Engl J Med 2011;365:1118-27. Hepatocellular Carcinoma Hashem B. El-Serag, M.D., M.P.H.

20. AFP > 400
N Engl J Med 2011;365:1118-27. Hepatocellular Carcinoma Hashem B. El-Serag, M.D., M.P.H.

22. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-716.
Sistema Estadio del tumor Funcion hepatica Estado de salud
Europa-EEUU
GETCH/ French Trombosis de vena porta ; AFP < 35 or >
35 ug/L
Bilirubina, Fosfatasa
alcalina
Karnofsky
CLIP Numero de nodulos, tumor > o < 50% de
area hepatica, y trombosis de vena porta ;
AFP< 400 o ≥ 400 ng/mL
CTP No
BCLC Tamaño del tumor, numero de nodulos y
trombosis de vena porta
CTP PST
TNM Numero de nodulos, tamaño del tumor,
presencia de trombosis de vena porta, y
presencia de metastasis
No No
Asia
JIS TNM CTP No
Okuda/ Tokyo Tumor > o < 50% de area de seccion
transversal del higado
Ascitis, albumina, y
bilirubina
No
CUPI TNM; AFP< 500 or ≥ 500 ng/mL Bilirubina, ascitis,
fosfatasa alcalina
Sintomas
Sistemas de estadiaje en HCC y variables que usan

23. Clasificacion Tipo Estadios
Okuda 3 Estadios Estadios I, II, III
French 3 grupos
A: 0 puntos
B: 1–5 puntos
C: ≥6 puntos
CLIP 7 puntos 0, 1, 2, 3,4, 5, 6
BCLC 5 estadios
0: Muy temprano
A: Temprano
B: Intermedio
C: Avanzado
D: Terminal
CUPI 3 grupos
Bajo riesgo: score ≤1
Riesgo intermedio: score 2–7
Riesgo alto: score ≥8
TNM 3 estadios Estadios I, II, III
JIS 4 estadios Estadios I, II, III, IV
ER 2 grupos
ER tipo salvaje
ER variante
Sistemas de estadiaje por HCC

24. Variable 1 Punto 2 Puntos 3 puntos
Bilirubina (total),
μmol/L (mg/dL)
< 34 (< 2) 34-50 (2-3) > 50 (> 3)
Serum albumin, g/L > 35 28-35 < 28
INR < 1.7 1.71-2.20 > 2.20
Ascitis No
Cede con
medicacion
Refractaria
Encefalopatia hepatica
encephalopathy
No
Grado 1-2
(o mejora con
medicacion)
Grade 3-4
(o refractaria)
INR, international normalized ratio.
Sistema Child-Pugh

25. Sistema de estadiaje de Okuda
Variables
Puntos
0 1
Tamaño del tumor* <= 50% del higado > 50%
Ascitis No Si
Albumina (g/dl) >=3 < 3
Bilirrubina (mg/dl) <= 3 > 3
Estadio I 0 puntos,
Estadio II 1 a 2 puntos,
Estadio III 3 o 4 puntos
* La mayor area de seccion cruzada del tumor al area de seccion cruzada del higado

26. Eta escala se usa para ver progresion de enfermedad, ver como la enfermedad afecta el
quehacer cotidiano del paciente, y para el tratamiento y pronostico
Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Grado Performance Status (PS)
0
Totalmente activo, capaz de llevar a cabo todas las actividades previas a la
enfermedad sin restriccion alguna
1
Restriccion de actividades forzadas, ambulatorio y puede realizar actividades ligeras o
de naturaleza sedentaria, e.g., trabajo de casa simple, trabajo de oficina
2
Ambulatorio y capaz de prodigarse autocuidados pero incapaz de trabajar. En pie y asi
mas del 50% de las horas que esta despierto.
3
Capacidad de autocuidado solo limitadamente, confinado en cama o en una silla mas
del 50% de las horas que esta depierto
4
Completamente incapaz. No puede prodigarse autocuidado, totalmente confinado a
la cama o en una silla
5 Muerto*.
Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, Toxicity And Response Criteria Of
The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655,
1982.

27. Terminal (D)
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B
Intermedio (B)
Multinodular, PST
0
Okuda 3, PS > 2,
Child-Pugh C
Muy temprano (0)
1 nodulo < 2 cm
Carcinoma in situ
Temprano (A)
0 a 3 nodulos
< 3 cm, PST 0
Avanzado (C)
Invasion portal,
N1, M1, PST 1-2
PS 0, Child-Pugh A
HCC
Llovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National
Cancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.
Estadio 0 Estadio A-C Estadio D
Sistema de estadiaje de BCLC
(Barcelona-Clínic Liver Cancer)
HCC No resecable
PS: performance status , PST: performance status test

30. Resección
• La resección hepática es la primera opción
terapéutica curativa para el HCC
• Estaría indicada en:
– Tumores únicos hepáticos
– Sin invasión vascular.
– Sin hipertensión portal.
– Con buena función hepática y bilirrubina normal.
• Recurrencia CHC a 5 años post resección 70%

31. Trasplante hepatico para HCC:
Criterios de Milan (Estadios 1 y 2)
• Supervivencia a 5-años con transplante: ~ 70%
• Tasa de recurrencia a los 5-años: < 15%
+
Ausenciaa de invasion vascular macroscopica,
Ausencia de diseminacion extrahepatica
Tumor unico , no > 5 cm Hasta 3 tumores, ninguno > 3 cm
Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334:693-699.
Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.

32. Radiofrecuencia
• Aplicación de ondas alternantes de alta frecuencia que
produce ionización de los componentes celulares con fricción
y calentamiento de los tejidos por encima de 60º
• Indicaciones:
– No candidatos a cirugía con tumores < 3-4 cm y Child- Pugh A o B.
– También estaría indicado en pacientes con recidiva de la enfermedad
tras haber sido sometidos a resección o TH.
• La recurrencia local varía de 0 a 28%.
• La supervivencia actual uno, tres y cinco años es del 92, el 62
y el 38%.
Estado actual del hepatocarcinoma y perspectivas futuras
I. Bilbao Aguirre, J.L. Lázaro Fernández, L. Castells Fuste y R. Charco Torras ; Hospital Vall d ́Hebrón. Barcelona.2010

33. Quimioembolización transarterial
• Consiste en la aplicación intra-arterial de un agente
quimioterápico y material procoagulante.
• El material procoagulante se utiliza para producir oclusión y
trombosis de la rama arterial correspondiente al tumor.
• Indicaciones:
a) HCC de gran tamaño no candidatos a cirugía;
b) como tratamiento puente en pacientes a la espera de un TH;
c) para reducir la estadificación del HCC y cumplir los criterios de TH
d) previamente a la resección o la RFA, para aumentar la
supervivencia.

34. Llovet JM, et al. Hepatology. 2003;37:429-442.
Modelo de efectos aleatorios,
OR (95% CI)
Autor, Revista año Pacientes,
n
Lin, Gastroenterology 1988 63
GETCH, NEJM 1995 96
Bruix, Hepatology 1998 80
Pelletier, J Hepatol 1998 73
Lo, Hepatology 2002 79
Llovet, Lancet 2002 112
Global 503
Supervivencia mediana: ~ 20 meses
0.01 0.1 0.5 1 2 10 100
Z = -2.3
P = .017
FavoreceTratamiento Favorece Control
Embolizacion arterial en HCC
Meta-analisis de 6 RCTs (Supervivencia a 2-años)

35. Sorafenib
• Inhibidor multiquinasas de bajo peso
molecular y de gran biodisponibilidad que se
administra por vía oral.
• Sus acciones fundamentales son reducir la
angiogénesis y enlentecer la proliferación
celular
• Supervivencia mediana 10,7 meses
Recommendations for the management of Sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma;elsevier
vol.33;2010

36. Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;29:62-67.
• 102 cirroticos con HCC no resecable
– Solo con tratamiento sintomatico
• Mediana de supervivencia 17 meses
(rango: 1-60 meses)
– Supervivencia a 1-año 54%
– Supervivencia a 2-años 40%
– Supervivencia a 3-años 28%
Historia natural de HCC no resecable

38. Terminal (D)Intermedio (B)
Multinodular, PS 0
Muy temprano (0)
1 nodulo < 2 cm
Carcinoma in situ
Temprano (A)
0 a 3 nodulos
< 3 cm, PS 0
Avanzado (C)
Invasion portal,
N1, M1, PS 1-2
HCC
Estadio 0
PS 0, Child-Pugh A
Estadio A-C
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B
Estadio D
Okuda 3, PS > 2,
Child-Pugh C
Estadiaje BCLC y tratamiento
Trasplante
hepatico
RFA/PEI
Tratamiento curativo (30%); sobrevida a 5-años : 40%-70%
TACE
Aumentada
Enfermedad
asociada
Normal
No SI
Sorafenib
Presion
portal
bilirubina
Reseccion
Sintomaticos (20%);
sobrevida < 3 meses
RCTs (50%); sobrevida a 3 años 10%-40%
PS: performance status , PST: performance status test, RFA: radiofrecuencia,
PEI: percutaneos ethanol injection TACE: Transarterial embolization

39. HCC
Stadio 0
PS 0, Child-Pugh A
Stadio D
Okuda 3, PS > 2, Child-Pugh C
Stadio A-C
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B
Muy temprano (0)
1 nodulo < 2 cm
Carcinoma in situ
Temprano (A)
1 a 3 nodulos
< 3 cm, PS 0
Intermedio (B)
Multinodular, PS 0
Avanzado (C)
Invasion portal ,
N1, M1, PS 1-2
Terminal (D)
2010
2020 60% 20% 20%
Historia
Natural
Con Tto
Estadio al
diagnostico
Courtesy of Josep M. Llovet, MD.
Sobrevida en pacientes con HCC
Mediana > 36 meses Mediana 16 meses
Mediana 6 meses (4-8
meses)
Con terapias curativas
> 60 meses
Quimioembolizacion
transarterial 20 meses
Con Sorafenib 10.7 meses
2011 40% 20% 40%
Supervivencia global

40. HEPATOCARCINOMAHEPATOCARCINOMA
C. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
2015