Hipersensibilidad Mecanismos que provocan daño tisular Inmunología

1. MECANISMOS INMUNOLÓGICOS QUE PRODUCEN DAÑO TISULAR

2. En 1963 Gell y Coombs clasificaron a los mecanismos que producen daño tisular en 4 diferentes tipos: Tipo I , anafiláctico o mediado por reaginas (Hipersensibilidad inmediata) Tipo II, o citotóxico. Tipo III o mediado por complejos inmunes. Tipo IV Mediado por células o Hipersensibilidad Tardía. Todas las patologías se inician después de un primocontacto con el antígeno responsable.

3. TIPO I: Conocido también por reacción de hipersensibilidad inmediata. Estos daños son producidos por sustancias farmacológicas activadas que son liberadas por células basófilas en sangre o células cebadas en tejidos. Dependiendo de la vía de entrada del antígeno la reacción puede ser: Generalizada o localizada.

4. S E N S I B I L I Z A C I Ó N IgE ESPECÍFICA REACCIÓN IgE-Ag ANTÍGENO AMBIENTAL CUADRO ALÉRGICO OTROS FACTORES

5. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 ALERGENO SOLUCIÓN SALINA FEV 1 REACCIÓN INMEDIATA REACCIÓN TARDÍA HORAS FEV 1 = VOLUMEN ESPIRATORIO FORZADO EN UN SEGUNDO REACCIONES INMEDIATA Y TARDÍA

6. ANTÍGENOS AMBIENTALES AEROALERGENOS PÓLENES ESPORAS DE HONGOS ÁCAROS CUCARACHAS EXCRETAS DE ANIMALES 15% ABEJA AVISPA VENENOS DE INSECTOS ALIMENTOS CACAHUATE PESCADO MARISCOS HUEVO LÁCTEOS FRESA MEDICAMENTOS PENICILINAS

7. ALERGENOS √ SON PROTEÍNAS Y MUCHOS TAMBIÉN ENZIMAS √ NO HAY DIFERENCIAS ESTRUCTURALES ENTRE ALERGENOS Y ANTÍGENOS √ MUCHOS SE HAN YA CARACTERIZADO : Der p 1, 2 Dermatophagoides pteronyssinus Fel d 1 Felis domesticus Amb a 1, 2, 3… Ambrosia artemisiifolia Hev b 1, 2, 3… Hevea brasiliensis Ara h 1, 2, 3 Arachis hypogaea

8. Los antígenos que inducen Tipo I se conocen como alergenos y pueden ser: polvo casero (dermatofagoides o acaro, pelo de animales , plumas). Antisueros, hormonas, enzimas. Polen (alternaria, diente de león). Alimentos (huevo, leche, chocolate, nuéz, pescado). Anestécicos Anticéptico Farmacos.- Aspergillus , Penicillium = peniciloil+albumina, Sulfas, vitaminas. Venenos (alacrán, abejas).

9. ALERGIA Y AMBIENTE FRECUENCIA RELATIVA FAMILIAS CON MASCOTAS EN CASA HIJOS MENORES PRIMOGENITOS CAMPESINOS OBREROS PROFESIONALES REGIONES DESARROLLADAS REGIONES EN DESARROLLO

10. AMBIENTE CONTAMINADO Th2 INMUNIZACIÓN IN UTERO AMBIENTE LIMPIO Th1 Th1 Th1 Th1 Th AGENTES INFECCIOSOS Th2 INMUNIZACIÓN IN UTERO Th B Th2 ALERGENOS IgE Th2 Th ALERGENOS ALERGIA Y AMBIENTE IFN- 

11. PRUEBAS CUTÁNEAS

12. RESPUESTA ALÉRGICA exceso Fibro EOTAXINAS TNFa, IL4 REACCIÓN INMEDIATA M E D I A D O R E S IL-5 IL-4 IL-13 II Th2 CD4+ II CPA CelP IgE B CC CC ALERGENO ALERGENO ALERGENO Eo REACCIÓN TARDÍA M E D I A D O R E S IL-5

13. Mecanismo de patogenisidad . Basófilos y células cebadas contienen anticuerpos receptores para IgE en la membrana, en concentraciones equilibradas. La IgE se conoce como reagina en esta hipersensibilidad y es producida en concentraciones elevadas inducida por el alergeno , aunque la IgG4 puede también estar implicada. La unión del antígeno a la IgE de la célula inicia una serie de cambios bioquímicos que liberan las sustancias vasoactivas. exocitosis   γ Syk fyn PLA2 Ras Pi- PLC γ DAG Ca++ PKC fosforilación gen citokinas PGE…LTC3 y 4 TNFalfa HISTAMINA

14. Citocinas reguladodras= IL-4. IL-13 e IFN-gamma ALERGENO C L O N A B B M CP Th2 IL-4 IL-13 IgM IgG4 IgE IFN-  RESPUESTA ALÉRGICA CCR6 CXCR4 CXCR5 EXCESO DE IL-4 e IL-13 CAMBIO DE IgM-IgE IFN-  CXCL12 CCL20 CXCL15 CD40L - CD40 TCR- EP - CII CD4

15. CCR3 CCR3 CCR3 IL-5 IL-4 IL-13 MCP-3 (CCL7) EOTAXINA (CCL11) RANTES (CCL5) EOTAXINA-2 (CCL24) EOTAXINA-3 (CCL26) IL-5 IL-13 IL-4 Th2 CD4+ CC INFLAMACIÓN LTC 4 PAF FIBROSIS TGF-  EOSINOFILIA LESIÓN TISULAR PBP PCE POE NDE Metaloproteinasas EPITELIOS ENDOTELIOS VCAM-1 VLA-4 CCR3

16. Mediadores . Preformados. Histamina, serotonina, factor de reacción lenta de anafilaxia, factor quimiotáctico de eosinófilos. Síntesis de novo. Factor activador de plaquetas, derivados del ácido araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas).

17. ATOPIA ÁCAROS CUCARACHAS CASPA DE ANIMALES DOMÉSTICOS PÓLENES ESPORAS DE HONGOS ALIMENTOS MEDICAMENTOS ASMA RINITIS DERMATITIS ATÓPICA URTICARIA ECCEMA ANGIOEDEMA CHOQUE ANAFILÁCTICO ALERGENOS Y ENFERMEDAD

18. PROSTAGLANDINA D 2 LEUCOTRIENOS LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 MINUTOS PROTEASAS NEUTRAS TRIPTASA, QUIMASA HISTAMINA SEGUNDOS SALIDA DE MEDIADORES ESTÍMULO CC TNF-  GM-CSF IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 CCL3/ MIP-1  CCL4/ MIP1  CCL5/ RANTES CCL7/ MCP-3 CCL11/ Eotaxina-1 CCL24 / Eotaxina-2 CCL26/ Eotaxina-3 HORAS

19. Formas Clínicas . a) Anafilaxia . Es una respuesta de hipersensibilidad inmediata y puede inducirse sin previa sensibilización, puede presentarse como choque anafiláctico. Se caracterizarse por contracción de músculo liso y aumento en la fragilidad capilar. Los órganos blanco o de shock: pulmón, corazón o hígado. Signos y síntomas: Comezón, estornudo, incontención, convulsiones… muerte; severas contracciones de bronquios y músculo liso y se atrapa aire en pulmones. b) Atopia . Descrita por Coca y Cooke en 1923. Es necesario un contacto previo con el antígeno . (son mas comunes), el 75% de las alergias son te este tipo y se caracterizan por: Asma, rinitis alérgica, fiebre, urticaria, angioedema y dermatitis atópica. Se presenta contracción de músculo liso, aumento en la permeabilidad capilar y edema local.

20. Factores predisponentes : La atopias son heredadas por lo que el historial familiar resulta de gran aporte. Se sabe que la predisposición genética está controlada por MHC asociado a HLA-DR3/DW3 y DHL-B8. Sin embargo es un gen no ligado a MHC quien regula la producción de IgE. Medidas Terapéuticas : Control del alergeno en el medio ambiente Hipersensibilización (aumentos graduales de alergenos comunes = inducir IgG) Tratamiento con drogas como: Anti-histamina, corticoides, bloqueadores de la eliminación de mediadores (cromolín sodico). Diagnóstico. IDR para detectar la sensibilidad al alergeno ELISA para cuantificar niveles de IgE sérica.

21. CONTROL ANTIGÉNICO DESENSIBILIZACIÓN HIPOSENSIBILIZACIÓN INMUNOTERAPIA DOSIS DE ALERGENO SINTOMAS EFECTIVIDAD: 60-70% II B Eo IL-13 IL-4 CP IgG II CD4 Th2 CD4+ CPA CC IL-5 Th1 CD4+ II CD4 T reg CD4+ IFN-  TGF-  IL-10 CPA IL-12 ¿?

22. CITOTÓXICO CITONEUTRALIZANTE CITOESTIMULANTE TIPO II ANTICUERPOS CONTRA ANTÍGENOS DE MEMBRANA

23. TIPO II O CITOTÓXICA. Este tipo de hipersensibilidad es iniciada por el incremento de anticuerpos de la clase IgG o IgM en contra de antígenos propios unidos a células nativos o modificados así como de antígenos extraños que se adsorbieron a la superficie de tejidos o membranas con el subsecuente pegado del anticuerpo al antígeno.

24. Mecanísmo de patogenisidad. Lísis o inactivación de la célula, vía activación de C’ Fagocitosis de la célula con o sin activación del C’ Lísis o inactivación de la célula por Citotoxicidad Mediada por Células, Dependiente de Anticuerpos (ADCC), a través de células NK. TIPO II IgG CONSTITUTIVO MEMBRANA CELULAR ANTÍGENO DE SUPERFICIE ADSORBIDO NEOANTÍGENO MEMBRANA CELULAR ANTÍGENO DE SUPERFICIE RESPUESTA ACTIVA TRANSFERENCIA PASIVA

25. CITOTÓXICO C3b C3b C3b CITOTOXICIDAD POR COMPLEMENTO FcR FcR FcR CR CR C3b C3b C3b C3b C3b C3b FcR CR FcR CR FcR CR FcR CR FcR CR FcR FcR OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS ATAQUE CITOTÓXICO FcR FcR CR CR FcR CR NK FasL FasL C3b C3b C3b C3b Fas CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS TIPO II IgG

26. TIPO II CITOTÓXICO ORIGEN DE LOS ANTICUERPOS RESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICA RESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICA RESPUESTA ACTIVA CRUZADA RESPUESTA ACTIVA CRUZADA TRANSFERENCIA PASIVA NATURAL TRANSFERENCIA PASIVA NATURAL TRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIAL TRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIAL ORIGEN ORIGEN EJEMPLO EJEMPLO RESULTADO RESULTADO Anti-substancias de grupo sanguíneo Anti-substancias de grupo sanguíneo Anti-proteína M de Streptococcus pyogenes Anti-proteína M de Streptococcus pyogenes Anti-substancia Rh Anti-substancia Rh Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B) Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B) Anemia hemolítica autoinmune Anemia hemolítica autoinmune Fiebre reumática Fiebre reumática Eritroblastosis fetal Eritroblastosis fetal Reacción hemolítica postransfusional Reacción hemolítica postransfusional TIPO II

27. RECEPTOR LIGANDO SEБL SEБL CAMBIO FISIOLOGICO ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR AUSENCIA DE SEБL SIN CAMBIO FISIOLOGICO CITONEUTRALIZANTE CITONEUTRALIZANTE TIPO II TIPO II

28. CITOESTIMULANTE CITOESTIMULANTE TIPO II TIPO II RECEPTOR LIGANDO SEБL SEБL CAMBIO FISIOLOGICO ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR EXCESO DE SEБL CAMBIO PATOLOGICO

29. GRC Formas Clínicas. Hemólisis intravascular rápida . Lisis de células rojas por Reacción de Transfusión. Usualmente asociada a antígenos de histocompatibilidad AB. Hay anticuerpos Anti-A ó Anti-B activan complemento con lísis inmediata de eritrocitos. Eritroblastosis Fetalis . La madre es Rh (-) y el feto es (+), generalmente la sensibilización ocurre durante el parto. Induciéndose en la madre la producción de anticuerpos IgG anti-Rh (+). IgG4 atraviesa placenta y en el 2o embarazo destruye células fetales. Síntomas . En el niño tendrá anemia, hepatoesplenomegalia, encefalitis. Prevención : Aplicación 72 hr antes del primer alumbramiento la IgG anti-Rho para bloquear células del feto. NK IgG o IgM c’ Antígenos

31. Anemia hemolítica por anticuerpos calientes : Recibe este nombre por que los Abs muestran su actividad óptima a loa 47°C. Son IgG que pueden detectarse pegadas a eritrocitos en contra del Rho, también puede activar C’. Los eritrocitos pueden ser fagocitados. Anemia hemolítica por anticuerpos fríos : La Hemólisis es generalmente débil y está confinada a entidades geográficas expuestas al frío. Es una IgM dirigida contra antígeno 1 de eritrocitos cuya óptima reactividad es a 4°C fijan C’ y aglutinas eritrocitos. Hemoglobinuria paroximal fría : IgG frías dirigidas contra el antígeno P de eritrocitos. El paciente presenta síntomas después de la exposición al frío. Púrpura trombocitopénica Idiopática : Puede ser aguda o crónica, mediada por la destrucción de plaquetas a través de Abs. Síntomas : petequias, sangrados en encías, tracto genito-urinario o gastrointestinal por la destrucción de plaquetas. Diagnóstico : Se pueden detectar Ab anti-plaquetas por ELISA. La trombocitopenia también puede ser inducida por drogas como sulfonamidas, antihistaminas y quinina.

32. Miastenia Gravis . Enfermedad crónica degenerativa por la falta de transmisión neural. La enfermedad se caracteriza por debilidad muscular, particularmente de músculos que resulta de la depleción de receptores para acetilcolina en la unión mioneural. Se presenta timo alargado, y el autoanticuerpo de la case IgG3 contra receptores acetilcolina. Puede presentarse daño por fijación de C’. Lupus Eritematoso Sistémico . Se puede considerar una mezcla de enfermedades que involucra tipo II y III. Hay anticuerpos anti membrana y componentes citoplásmicos, células citotóxicas anti células blancas anti rojas o anti plaquetas. Los síntomas involucran, mareo, fiebre, letargia y perdida de peso. Es característica en la cara presentar “la mancha de mariposa” que es eritematosa. En riñón hay glomerulonefrítis. En SNC, depresiones, psicosis y neuropatías sensoriomotoras. Se pueden detectar auto- anticuerpos contra: ADN de una o dos hebras (o ambos), ARN, eritrocitos y puede encontrarse Factor Reumatoide (IgG en articulaciones).

33. Síndrome de Goodpasture . Es una rara enfermedad que afecta riñones y pulmones. Se presentan anticuerpos anti- tejido alveolar y anti membrana basal de glomerulos. Síntomas : Pulmonía, Hemorragias, Hemoptisis, Hematuria y Glomerulonefritis.

34. TIPO III POR COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPO

35. TIPO III o REACCIÓN INMUNE MEDIADA POR COMPLEJOS INMUNES. Este tipo de reacciones son iniciadas por complejos inmunes que se forman localmente en el sitio del daño tisular o son depositados ahí desde la circulación. Mecanísmo de patogenisidad. Los desordenes por tipo III están caracterizados por la presencia de complejos inmunes solubles, de bajo peso molecular en presencia de exceso de antígeno , sobre la membrana basal y el basamento glomerular con la activación de C’. La sintomatologia depende de la localización del depósito de los complejos y puede incluir artritis, nefritis, vasculitis o lesiones en la piel . C5a IgG ó IgM C’ Quimiotaxis (PMN) C3b Neutrofilo Basamento Membrana Permeabilidad C3a Anafilatoxinas

36. POR COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPO TIPO III FORMACIÓN LOCAL DE COMPLEJOS COMPLEJOS SOLUBLES CIRCULANTES (EXCESO DE ANTÍGENO)

38. SISTÉMICO FIEBRE VASCULITIS ARTRITIS NEFRITIS COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPO Y ENFERMEDAD COMPLEMENTO ANTICUERPO Dixon, 1963 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 DÍAS ANTÍGENO COMPLEJOS ANTÍGENO- ANTICUERPO

41. Formas clínicas. Reacción de Arthus . Reacción dérmica necrótica caracterizada por depósito de complejos inmunes a nivel local debido a inoculaciones de suero subcutaneo. Se presenta eritema, edema y necrosis, destrucción de basamento membranal de vasos sanguíneos. Enfermedad del suero . Es un síndrome que continúa a la inyección de suero en un humano. Se considera un fenómeno de depósitos de complejos inmunes a nivel Sistémico. Esta enfermedad se observó primero en la administración de suero de caballo anti- toxina difterica en hombre. Observaciones clínicas : Vasculitis asociada con destrucción de membrana basal. Síntomas . El síndrome se caracteriza por fiebre, comezón, esplenomegalia, linfadenopatías, artritis y glomerulonefritis.

42. Glomerulonefritis postestreptococal . Puede continuar después de una faringitis estreptococal, una glomerulonefritis caracterizada por proteinuria y hematuria. Ab, C’ y Ag estreptococal aparecen en la vascularidad renal. Enfermedad Autoinmune . LES y AR en donde están involucrados Ag-Ab- C’. La terapéutica incluye : Reducción de la inflamación con antihistaminicos, aspirinas y corticoides. Supresión de la respuesta inmune con corticoides y ciclofosfamida. Remoción de Complejos vía plasmaforesis.

44. MEDIADOR MEDIADOR RECEPTOR E F E C T O SECUESTRO CAMBIO CONFORMACIONAL NEUTRALIZANTES CÉLULA BLANCO IgG AUTOANTICUERPOS NEUTRALIZANTES E F E C T O