1. Thèse de Doctorat
Laboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
y g q , ,
 LE MOTIF 1,3 ENYNE : UN MOTIF POLYVALENT
1,3-ENYNE
 Nouvelles méthodes de synthèse : Synthèse d’époxyallénynols
d époxyallénynols
 Synthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issus
des algues Caulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera

2. Thèse de Doctorat
Laboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
y g q , ,
 Nouvelles méthodes de synthèse : Synthèse d’époxyallénynols
 Applications : ● Nouvelle famille d’-hydroxyallénynols
● Mise en évidence de la formation in situ d’un acétylure de cuivre
durant les réactions d catalyse Pd/C d’é
d tl é ti de t l Pd/Cu d’énynes
 Mécanisme proposé
P. Bertus, F. Fécourt, C. Bauder, P. Pale, New. J. Chem. 2004, 28, 12-14.

3. Thèse de Doctorat
Laboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
y g q , ,
 Synthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issus des algues
Caulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera
 Applications: Agents anticancéreux
 Objectifs : Synthèse rapide des métabolites minoritaires
Vérification de la configuration structurale de Taxifolial D
AcO AcO AcO
CHO CHO
OAc
OAc OAc OAc
Caulerpényne Taxifolial A
Oxytoxine 1
Inhibition neuroblastome SK-N-SH: 8 M
Inhibition polymérisation microtubuline: 21M
AcO AcO
OHC OAc
OR OAc OR
OAc OAc OAc
Métabolite lipidique de C. prolif era Taxifolial C Métabolite lipidique de C. prolif era
O
O
O
Taxifolial D Isotaxifolial D Taxifolione
(non naturel)

4.  Synthèse du Taxifolial D
Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470.  Voie A: 38% en 5 étapes
 Voie B: 73% en 2 étapes
 Synthèse d’ IsoTaxifolial D (Composé non naturel): Vérification de la configuration
OH Br OH O
PdCl2(PPh3)2, CuI, Et2NH MnO2, CH2Cl2
45% 95%
 44% en 2 étapes
 Confrontation des spectres RMN 1H et 13C avec spectres de la substance naturelle:
 Taxifolial D est bien de configuration Z
 Synthèse de Taxifolione
Br
OH OH O
PDC
PdCl2(PPh3)2 CH2Cl2
CuI, Et2NH 82%
72%
F. Fécourt, C. Carlier, P. Pale Lett. Org. Chem. 2009, 6, 65-70.

5. Thèse de Doctorat
Laboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
y g q , ,
 Synthèse de sesquiterpènes
 Objectifs: Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritaires
Retrosynthèse
AcO OAc AcO
AcO
X
X OCOR
X O
AcO
O O
X O
X
AcO
O
X OCO
OCOR OAc
X = Métal, Hal. X OAc
HO OH

6. Thèse de Doctorat
Laboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE
y g q , ,
 Synthèse de sesquiterpènes
 Objectifs : Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritaires
Synthèse
PMBO OTBDPS O
HO OAc
OAc
Bu3Sn
OH OAc
Taxifolial C
PMBOC(NH)CCl3
PPTS, CH2Cl2
73%
1) PdCl2(PPh3)2 cat. AcO OTBDPS
HO OTBDPS Ac2O
Bu3SnH THF 92%
SnH, THF,
Pyridine Bu3Sn
2) TBDPSCl, Bu3Sn
Imidazole, DMF, 97% 93%
I2/ CH2Cl2 I2/ CH2Cl2
93% 91%
HO OTBDPS AcO OTBDPS
I I
O
AcO AcO
O R
CHO
OAc
OAc
R = Chaine grasse de C12 à C19
Taxifolial A
V. Fargeas, P. Le Ménez, I. Berque, J. Ardisson, A. Pancrazi Tetrahedron 1996, 52, 6613-6634. H. X. Zhang, F. Guibé, G. Balavoine J. Org. Chem. 1990, 55, 1857-1867.

7.  Synthèse de sesquiterpènes
 13% en 10 étapes  11% en 10 étapes

8. A.T.E.R.
Laboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté p
g q p q , pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
, , p g
 Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides
 Applications : agents anticancéreux
L-Ala
D-NMe-Phe
acide
NH D-Hydoxyisocaproïque
N
O O O
O O
y
NMe-Gly N
O
NH O OH
L-Ile Hmoya
y
N O
O
L-NMe-Ala Palau'amide Trungapeptin A
Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1
Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya majuscula)3
Extraction : Palau’amide représente 0,2% (2,8 mg)2
Extraction : Trungapeptin A représente 1,6% (31,6 mg)
Activités : IC50 = 13 nM sur cellules KB
Activités : Faible cytotoxicité (cellules KB et Lovo
Objectifs: à 10 mg/mL)
 Détermination exacte des centres chiraux Objectifs:
 Synthèse modulable pour envisager des pharmacomodulations  Tests sur autres cellules cancéreuses
 Evaluation sur d’autres cellules cancéreuses  Mécanisme d’action ?
 Connaître le mécanisme d’action
1 P. G. Williams, W. Y. Yoshida, M. K. Quon, R. E. Moore, V. J. Paul, J. Nat. Prod., 2003, 66, 651-654. S. Bunyajetpong, W. Y. Yoshida, N.Sitachitta, K. Kaya J. Nat. Prod., 2006, 69, 1539-1542.
2 P. G. Williams, W. Y. Yoshida, M. K. Quon, R. E. Moore, V. J. Paul, J. Nat. Prod., 2003, 66, 1545-1549.

9. A.T.E.R.
Laboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté p
g q p q , pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
, , p g
 Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides
 Applications : agents anticancéreux
O
L-Ala
D-NMe-Phe
acide HO OH
NH D-Hydoxyisocaproïque
4
N
O O O HO
O O
y
NMe-Gly N O O
Estérification
O OSiMe3
O
NH O OH OEt
L-Ile Hmoya
y
N O Aldolisation 5
O HO OH
L-NMe-Ala Palau'amide
Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1
3
Extraction : Palau’amide représente 0,2% (2,8 mg)2
Activités : IC50 = 13 nM sur cellules KB
MeOOC OH
Objectifs:
 Détermination exacte des centres chiraux
 Synthèse modulable pour envisager pharmacomodulations
6
 Evaluation sur d’autres cellules cancéreuses
 Connaître le mécanisme d’action

10. A.T.E.R.
Laboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté p
g q p q , pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
, , p g
 Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides
 Applications : agents anticancéreux
4
G. Bitan, C. Gilon, Tetrahedron, 1995, 51(38), 10513-10522.
J. A. McCubbin, M. L. Maddess, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8(14), 2993-2996.
J A McC bbin M L Maddess M La tens Org Lett 2006 8(14) 2993 2996
OTMS
OEt
5
O 1) LDA, THF, OTMS
Zn/THF ZnBr ClCO2Et -78°C, 1h
Br
OEt OEt
5C
5°C THF, -10°C
, 0C 2) TMSCl, THF,
30 min. à T.A. 3h à T.A. -78°C, 20 min.
41% 1h30 à T.A.
85%
a) M Gaudemar Bull Soc Chim Fr 1962 974 987
M. Gaudemar, Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 974-987.
b) P. Miginiac, G. Zamlouty, J. Organometallic Chem., 1975, 96, 163-168.
c) J. Savard, P. Brassard, Tetrahedron, 1984, 40(18), 3455-3464.

11. A.T.E.R.
Laboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté p
g q p q , pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
, , p g
 Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides
Synthèse des 4 diastéréoisomères par une équipe Japonaise
y p q p p
H. Sugiyama, A. Watanabe, T. Teruya, K. Suenaya Tet. Lett. 2009, 50, 7343-7345

12. A.T.E.R.
Laboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté p
g q p q , pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet
, , p g
D-NMe-Phe
L-Ala acide
acide L-(3)-phenyllactique L-Pro
NH D-Hydoxyisocaproïque
N
O O O N O
O O L-allo-Ile
N O O HN
NMe-Gly
O
O L-N Me-Val
L N Me Val O
O
NH O OH N
H
L-Ile Hmoya O N
N O Hmoya
y
O O
L-NMe-Ala Palau'amide L-Val Trungapeptin A
F. Fécourt, J. Sapi, E. Bourguet Synlett 2010, 3, 399-402.

13. Stage Post-Doctoral
ICOA, Université d’Orléans, Dr F. Suzenet, Prof. G. Guillaumet
, , ,
Collaboration avec les laboratoires SERVIER (confidentiel)
 Chimie médicinale : Synthèse de ligands SPPARMs (Selective Peroxisome Proliferator-
Activated Receptor Modulator)
 Applications : Traitement du diabète de type II
 Composés bioactifs obtenus entre 15 et 20 étapes
p p
 Pharmacomodulations réalisées en concertation avec une pharmacologue de chez
Servier
Mots-clefs: Synthèse multi-étapes
Réaction de Wittig-Horner
Réaction de Mitsunobu,
Formation d’oximes et d’éthers d’oxime.

14. Stage Post-Doctoral
IBMM, Université Montpellier 2, Prof. G. Dewynter
, p , y
Collaboration avec PCAS biosolution (confidentiel)
 Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications
• Applications : ● Plateforme hétérocyclique
R1 Propriétés bi l i
P iété biologiques :
HN N R3  Agonistes de récepteur 5-HT1D (Régulateur de la sérotonine)
S  Inhibiteurs HIV, serine protéase, métalloprotéase
O O R2  Inhibiteurs -sécrétase (anti-Alzheimer)
Cyclosulfamides  Peptides cycliques contraints

15. Stage Post-Doctoral
IBMM, Université Montpellier 2, Prof. G. Dewynter
, p , y
Collaboration avec PCAS biosolution (confidentiel)
 Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications
 Applications :
Utilisation d’un cyclosulfamide comme auxiliaire chiral
Utili ti d’ l lf id ili i hi l
 Réactions d’aldolisation et d’alkylation
Cyclosulfamide = Auxiliaire chiral, chimère d’une oxazolidinone et d un camphorsultame
chiral d une d’un
H3C CH3
R
HN O
HN
O S
O O
F. Fécourt, G. Lopez, A. Van Der Lee, J. Martinez, G. Dewynter Tetrahedron Asymmetry 2010 21 2361–2366

16. Stage Post-Doctoral
Department of Chemistry, Texas Christian University (USA) , Prof J L MONTCHAMP
Chemistry Prof. J.-L.
 Chimie du Phosphore et organométallique : Activation de la liaison P-H
 Applications : Formation d’acides phosphiniques et de phosphinates disubstitués
Pd2db 3/X t h
dba /Xantphos O O
O P Saponification P
2 mol % Pd R1 O R1 OH
P + R3
R1 OR2 OH OH
H Toluène /
OH R3 R3
R2 = H, OEt
Pd2dba3/Xantphos O
O 2 mol % Pd
P + R4 R3 P
R1 OR2 R1 O
H Toluène / OH
OH R3 OH
R4
 Utilisation du Propylène Glycol comme cosolvant non-toxique
18