1. Esta introducción es para que comiencen a razonar la aplicación clínica de la
farmacocinética y farmacodinamia.
Lo deberán presentar el miércoles 29 de agosto
Como ejercicio deberán buscar
1 : Drogas agonistas totales, agonistas parciales, agonistas antagonistas y antagonistas
puros de los opioides
2: Distintas drogas que actual sobre el receptor Gaba A y sus acciones farmacológicas.
LOS RECEPTORES GABA A COMO OBJETIVO DE DIFERENTES
CLASES DE FÁRMACOS
Fármacos selectivos sobre receptores Gaba A como alternativa terapéutica en diferentes
patologías.
Aspectos farmacológicos de los receptores Gaba
Introducción
El ácido γ-aminobutírico (Gaba) es el neurotransmisor inhibitorio más abundante en el
sistema nervioso central, y la mayor parte de sus acciones fisiológicas son mediadas por los
receptores GabaA. Estos receptores constituyen canales para el ión cloro, están compuestos
por 5 subunidades proteicas, pueden ser abiertos por el Gaba y modificados por diversos
fármacos de importancia en la práctica médica. El efecto clínico de las benzodiazepinas, los
barbitúricos, los anestésicos, los anticonvulsivantes y los corticosteroides se debe, en parte, a
su interacción con sitios específicos de unión alostérica de los receptores GabaA. También se
ha demostrado que participan en el control de la excitabilidad cerebral, en la regulación de la
ansiedad, de la conducta alimentaria y de los ritmos circadianos, y que también desempeñan
un papel en el estado de vigilia, la cognición, la memoria y el aprendizaje.
Algunas pruebas recientes señalan la existencia de múltiples subtipos de receptores GabaA,
con distinta distribución regional en el cerebro y también en poblaciones celulares. Cada uno
de estos subtipos posee una estructura diferente y, por lo tanto, sus propiedades
farmacológicas también difieren. Algunos estudios han confirmado que el efecto de ciertos
agentes farmacológicos es mediado por su acción selectiva sobre determinada clase de
receptores GabaA, hecho que ha impulsado la búsqueda de fármacos con capacidad para

2. unirse a un subtipo específico de estos receptores, lo que permitiría proporcionar tratamiento
a numerosas enfermedades, con menor incidencia de efectos secundarios.
M ULTIPLICIDAD DE LOS SUBTIPOS DE RECEPTORES G ABA A
Los receptores Gaba A están constituidos por 5 subunidades proteicas, que forman un canal
central para el ión cloro. Una variedad considerable de isoformas de las subunidades
denominadas α, β, γ, δ, ε, π, θ y ρ han sido clonadas y secuenciadas en tejido nervioso de
mamíferos, que muestran distribución variable regional, celular y subcelular. Algunas
neuronas expresan sólo ciertas clases de subunidades, mientras que otras lo hacen con la
mayoría o todas ellas, lo que origina la existencia de distintos subtipos de receptores.
La mayor parte de los receptores Gaba A contienen 2 subunidades α, 2 del tipo β y 1 de clase
γ, pero se ha calculado que existen más de 500 variedades de estos receptores en el cerebro.
Debido a la importancia cuantitativa del sistema gabaérgico cerebral, aun las variedades de
receptores menos frecuentes podrían resultar tan abundantes como algunas clases de
dopaminérgicos o serotoninérgicos. Además, la localización particular de algunos receptores a
nivel regional y celular podría ofrecer la oportunidad de elaborar compuestos con acción
altamente específica.
L OS SUBTIPOS DE RECEPTORES G ABA A MEDIAN DIFERENTES EFECTOS
FARMACOLÓGICOS
Las pruebas acerca de la especificidad de acción mediada por los diferentes subtipos de los
receptores Gaba A provienen de estudios donde se utilizaron la genética molecular y la
farmacología, combinadas. De acuerdo con este enfoque, se producen mutaciones puntuales
en regiones que codifican determinadas subunidades del receptor, de manera que este último
es insensible a la modulación a través del sitio alostérico. Luego se compara la respuesta
conductual inducida por un fármaco determinado, entre los animales que expresan la
mutación y aquellos genéticamente intactos. De este modo, en relación con el diazepam, por
ejemplo, ha sido posible establecer que los receptores compuestos por las subunidades α1, β y
γ2 median la acción sedante, la memoria anterógrada y, en parte, el efecto anticonvulsivante;
por su parte, los receptores formados por las subunidades α2, β y γ2 son responsables del
efecto ansiolítico y la relajación muscular, y aquellos integrados por las subunidades α5, β y
γ2 participan en los procesos de la memoria y el aprendizaje. Varios estudios adicionales han
evaluado las respuestas mediadas por variantes de otras subunidades de los receptores Gaba
A y por otros compuestos.
En resumen, los diferentes subtipos de receptores median distintas acciones farmacológicas,

3. hecho que ha sugerido que el empleo de fármacos con selectividad para una clase de receptor
podría resultar más efectivo y asociarse con menor incidencia de eventos adversos.
F ARMACOLOGÍA DE LOS RECEPTORES G ABA A
La interacción de cualquier otra sustancia con estos receptores puede examinarse únicamente
con técnicas menos precisas, por lo que se desconoce el número total de sitios de unión
alostéricos.
Otras dificultades en la investigación en esta área se relacionan con el hecho de que algunos
agentes farmacológicos producen, según su concentración, efectos opuestos sobre el flujo de
cloro mediado por el Gaba, o activan directamente al receptor en ausencia de este
neurotransmisor. Por todo esto, es necesario estudiar el efecto individual de cada fármaco
sobre los subtipos de receptores, obtenidos mediante recombinación genética. Los estudios
funcionales sobre su farmacología son recientes y aún se carece de información suficiente.
F ÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON EL SITIO DE UNIÓN PARA G ABA
Los compuestos que muestran efecto agonista puro sobre el sitio de unión para el Gaba no
exhiben selectividad por ningún subtipo de receptor. Debido a la amplia distribución cerebral
de los receptores GabaA, estas sustancias causan inhibición de la mayoría de los sistemas
neuronales, con sedación, trastornos del movimiento y otros efectos secundarios graves; por
el contrario, los antagonistas de estos receptores desencadenan ansiedad y convulsiones. Se
han creado algunos agonistas parciales del sitio de unión mencionado, cuya utilidad se
encuentra en experimentación.
F ÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON EL SITIO DE UNIÓN PARA BENZODIAZEPINAS
Las benzodiazepinas y otros agentes que actúan a través del mismo sitio de unión sólo pueden
modular la actividad gabaérgica en curso, es decir, no pueden modificar el flujo de cloro en
ausencia del Gaba, por lo que muestran muy baja toxicidad.
Los compuestos que refuerzan el efecto del Gaba (“agonistas”), al actuar sobre el sitio de
unión para benzodiazepinas, producen efecto ansiolítico, anticonvulsivante, relajante
muscular y sedante/hipnótico; las sustancias que generan el efecto opuesto al unirse a este

4. sitio (“agonistas inversos”) causan ansiedad, convulsiones, refuerzan el estado de alerta, el
aprendizaje y la memoria. Un tercer grupo de agentes, capaces de unirse al mismo sitio
referido, no alteran el flujo de cloro ni poseen efecto sobre la conducta por sí mismos, pero
impiden la interacción del receptor con otros compuestos (“antagonistas alostéricos”).
Algunas sustancias son menos eficaces para modificar el efecto del Gaba y constituyen, por
ejemplo, agonistas parciales; además, un mismo agente puede ejercer distintas acciones sobre
diferentes subtipos de receptores (agonista absoluto para un subtipo de receptor y agonista
parcial o inverso para otro).
Las pruebas disponibles indican que el sitio de unión para benzodiazepinas se encuentra en la
interfase α/γ de los receptores GabaA. Dado que estos receptores pueden estar formados por
cualquiera de las 6 isoformas conocidas de la subunidad α y cualquiera de las 3 descritas para
la subunidad γ, podrían existir hasta 18 sitios de unión para benzodiazepinas, que podrían
emplearse para modular la actividad gabaérgica si se dispusiera de fármacos con selectividad
para unirse a ellos.
Los receptores que contienen subunidades α1 median principalmente los efectos sedantes de
las benzodiazepinas, mientras que aquellos que incluyen subunidades α2, α3 o α5 serían
responsables de su acción ansiolítica.
Una línea de investigación farmacológica, relacionada con la creación de agonistas parciales
del sitio de unión para benzodiazepinas, podría permitir disponer de nuevos agentes con
acción ansiolítica, altamente selectivos, con baja potencia y menor capacidad para producir
efectos secundarios.
F ÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON SITIOS DE UNIÓN NO IDENTIFICADOS
Se ha demostrado que una variedad de fármacos ejercen su efecto al interactuar con
receptores GabaA, pero se desconoce su sitio de unión específico. El hecho de que ciertos
compuestos exhiban selectividad por las subunidades β o δ, u otros sitios distintos, amplía la
posibilidad de crear medicamentos con elevada afinidad y eficacia para ejercer su acción.
A VANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES G ABA A
Los receptores Gaba A forman parte de la superfamilia de canales iónicos dependientes de
ligandos, que incluye los receptores nicotínicos para acetilcolina, algunos para serotonina y
aquellos para glicina.

5. La reciente creación de un modelo estructural, tridimensional, del receptor Gaba A ha
revelado la presencia de al menos 15 “bolsillos” diferentes, que pueden ser utilizados como
sitios de unión para fármacos y son necesarios para los cambios conformacionales del
receptor. Algunos están localizados en el dominio extracelular o en la interfase entre las
subunidades del receptor y, otros, en el dominio transmembrana de estas subunidades.
La información aportada por el conocimiento más detallado de la estructura de los receptores
también podría resultar valiosa en la búsqueda de compuestos con elevada selectividad por
algún subtipo de receptor.
C ONCLUSIONES
Los sitios de unión para fármacos en los receptores Gaba A son mucho más numerosos de lo
que se creía previamente. La confirmación que señala que diferentes subtipos de receptores
median efectos farmacológicos particulares y la disponibilidad de un modelo estructural del
receptor han impulsado la búsqueda de nuevos compuestos altamente selectivos en cuanto a
su sitio de unión y acción, y con menor probabilidad de inducir eventos adversos. Esta
estrategia de investigación puede aportar importantes avances en el tratamiento de diversas
enfermedades.
Los receptores Gaba A no sólo pueden ser activados o inhibidos directamente por el Gaba a
través de su sitio de unión específico sino que pueden ser modulados alostéricamente por una
variedad de compuestos diferentes. Lamentablemente, en la actualidad, sólo 3 sitios de unión
distintos pueden investigarse directamente mediante técnicas de fijación con radioligandos:
aquellos para Gaba/muscimol, para benzodiazepinas y para TBPS/picrotoxina.
RECEPTORES OPIOIDES
Las drogas derivadas de la morfina producen analgesia por interacción con uno o más de los
receptores opioides imitando la acción de los péptidos opioides endógenos.
La investigación extensiva durante éstas dos últimas décadas desde el
descubrimiento de los receptores opioides ha dado inequívoca evidencia de la
existencia de tres tipos de receptores opioides, µ , δ y κ y evidencia substancial de
subtipos de cada uno de ellos .
Los receptores opioides son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G,
los cuales consisten de siete dominios hidrofóbicos que atraviesan la bicapa lipídica de la

6. membrana celular. El receptor sigma, propuesto por Martin et al para explicar los efectos
disfóricos de la nalorfina y la ketamina, entre otras drogas no morfínicas, no es un receptor
opioide desde que las acciones mediadas por él no son revertidas por la naloxona, y muestra
una especial afinidad por el dextro más que por los levo isómeros de algunos benzomorfanos.
Hay evidencia de que el receptor sigma está asociado con el receptor NMDA y que
puede estar envuelto en el procesamiento de la información nociceptiva en la médula
espinal.
Los receptores opioides están ampliamente distribuidos en el SNC , la densidad de los
receptores µ es mayor en aquellas regiones del SNC asociada con la regulación de la
nocicepción y de la integración “sensoriomotora” . La distribución de los receptores δ es
menos extensa que la de los µ . Dentro del cerebro los
El cerebro humano
receptores κ están localizados principalmente en áreas
contiene 29% de
asociadas con la nocicepción, como la sustancia gris
receptores µ , 34% de
periacueductal, y con la regulación del balance hídrico y la
receptores δ y 37% de
ingesta de alimentos Hay importantes diferencias entre especies
κ . En contraste el en la distribución y concentración de los receptores opioides, y
cerebro de rata esto debe ser tenido en cuenta cuando se extrapolan los
contiene 41% de µ , resultados de estudios desde el animal al hombre.
50% de δ y sólo 9% de
receptores κ .
El receptor µ ha sido clasificado en 2 subtipos, el receptor µ1 de alta afinidad y el µ2 de baja
afinidad. Los receptores δ han sido subdivididos en los subtipos δ1 y δ2 basados en la
evidencia ganada de los estudios con agonistas y antagonistas selectivos. El DPDPE ([D-Pen2 ,
D-Pen5] encefalina) y el [D-Ala2]deltorfina II son los agonistas selectivos para los receptores
δ1 y δ2 respectivamente , mientras que el DALCE ([D-Ala2 , Leu5 ,Cys6]encefalina) y el
naltrindole 5´-isotiocianato son los respectivos antagonistas selectivos .87 . Han sido
descriptos también tres subtipos de receptores κ ,κ1 , κ2 y κ3 ;y recientemente el κ1 se ha
subdividido en κ1a y κ1b . La significación fisiológica exacta de éstos varios subtipos no ha
sido todavía elucidada. Todos han creído sin embargo, que tienen un rol en la modulación de
la percepción dolorosa, con la posible excepción del receptor κ2, el cual no ha sido
adecuadamente examinado. Los mecanismos supraespinales de analgesia producidos por las
drogas opioides agonistas µ se cree que envuelven al receptor µ1; mientras que la analgesia
espinal, la depresión respiratoria y los efectos opioides en la función gastrointestinal han sido
asociados con el receptor µ2.
MECANISMO DE ACCIÓN
En adición a la acción independiente, los muchos sistemas también actúan sinérgicamente
entre ellos en el complejo proceso de la analgesia. La unión de la encefalina al receptor δ
puede promover o inhibir la actividad del receptor µ , dependiendo de si predomina la leu- o
la met-encefalina . La leuencefalina potencia la analgesia inducida por opioides mientras que

7. la metencefalina la antagoniza. Considerable investigación está siendo dirigida al hallazgo de
agonistas opioides κ los cuales pueden ser buenas alternativas a las drogas analgésicas
morfinosímiles. Los agonistas selectivos κ los cuales producen antinosicepción en animales
pueden tener potencial terapéutico como analgésicos en humanos, sin los efectos adversos
producidos por los actuales agonistas del receptor µ . Desdichadamente, todos los agonistas κ
identificados hasta ahora también producen un espectro de efectos adversos incluyendo
alteraciones locomotoras, sedación, diuresis y disturbios en el SNC.
A pesar de los extensos estudios farmacológicos y funcionales de los receptores opioides, el
entendimiento de las bases estructurales de sus acciones es aún limitada. Ha habido
considerable confianza en los ligandos opioides selectivos en la caracterización farmacológica
de los receptores opioides. Desdichadamente algunos de ellos han sido ciertamente
específicos, y muchos han mostrado un grado de reactividad cruzada con otros receptores
opioides. Otro problema mayor en el estudio de la especificidad farmacológica de los
receptores opioides individuales es que muchos tejidos co expresan varias clases de
receptores. La reciente disponibilidad de receptores opioides clonados ha posibilitado el
examen de cada tipo de receptor de forma independiente. Desde 1992 los tres tipos de
receptores opioides han sido clonados con éxito.
Existe un alto grado de similitud en la secuencia de aminoácidos entre los receptores de
opioides y de somatostatina. El SMS201995, un agonista de la somatostatina, se une a los
receptores clonados µ , pero no se une a los receptores δ y κ . Las neuronas que contienen
somatostatina están ampliamente presentes en las vías centrales y periféricas asociadas con
la transmisión de la información nociceptiva, incluyendo la sustancia gelatinosa del asta
dorsal de la médula espinal. La somatostatina epidural produjo analgesia efectiva sin efectos
adversos en pacientes con dolor luego de cirugía en el abdomen superior.
Los ligandos naturales para los receptores opioides son los péptidos opioides endógenos.
Todos los péptidos opioides de los mamíferos pertenecen a una de éstas tres familias de
péptidos: las endorfinas, las encefalinas o las dinorfinas. Todos los péptidos opioides
endógenos comparten un fragmento tetrapeptídico N-terminal común, con metionina o
leucina Éste terminal parece tener una función de señal o mensajera. La β-endorfina se une
primariamente a los receptores µ mientras que la met y leu-encefalinas se unen a los
receptores µ y δ , pero más a los δ que a los µ .Las dinorfinas parecen ser el ligando natural
para los receptores opioides κ . Cada uno de éstos péptidos opioides son derivados de
distintos precursores , la proopiomelanocortina ( POCM ) , proencefalina y prodinorfina La
POMC predominantemente expresada en la pituitaria y también en los tejidos periféricos
como la médula adrenal , es la precursora de la β-endorfina como también de otros
numerosos péptidos biológicamente activos , incluyendo ACTH y varias hormonas peptídicas
melanocitoestimulantes ( MSH ) .
El gen de proencefalina está expresado en el SNC y en numerosos tejidos periféricos,
particularmente la médula adrenal. Las neuronas que contienen péptidos derivados de la
proencefalina pueden ser encontradas en virtualmente todos los niveles del SNC, desde la
corteza cerebral hasta la médula espinal. Los péptidos derivados de la proencefalina están
envueltos en una variedad de funciones en el SNC, incluyendo la modulación del dolor, el

8. procesamiento de información sensorial, de la función motora y la modulación endocrina. La
proencefalina humana contiene cuatro copias de met-encefalina, una copia de leu-encefalina y
varios otros pequeños péptidos.
Existe evidencia de un control Gabaérgico sobre la expresión del gen de proencefalina.
En la médula espinal existe una plasticidad relacionada con la función en la expresión de
proencefalina en las neuronas de la lámina Ι y ΙΙ luego de la estimulación primaria aferente.
La difundida distribución de los péptidos opioides a través de todo el organismo refleja las
numerosas funciones del sistema de opioides endógenos.
En el SNC, éste sistema tiene un rol en la respuesta al estrés, en la función sexual, balance
hídrico, control autonómico, como también en la modulación nociceptiva y la respuesta al
dolor. Los péptidos opioides endógenos están también envueltos en el control y actividad de
la liberación hormonal de la pituitaria y de la médula adrenal, la regulación del sistema
inmune y crecimiento celular. Juegan un rol distintivo en el desarrollo temprano del sistema
nervioso, actuando como neuromoduladores y agentes neurotróficos.
La llave elemental en éste sistema regulatorio son los receptores opioides en las membranas
de las células nerviosas y otros tejidos que permiten a los opioides modificar los eventos
intracelulares y alterar la función celular.
Esas acciones de los opioides son primariamente inhibitorias, producidas por alteraciones en
la regulación de los canales iónicos de K+ y Ca++ . La activación de los receptores µ y δ
incrementa la conductancia al K+ por apertura de los canales de K+ , mientras que los
agonistas opioides κ causan el cierre de los N- canales de calcio, reduciendo la conductancia al
Ca ++ . Es probable que la inhibición mediada por opioides de neurotransmisores como la
sustancia P , sea regulada vía cambios en el calcio libre intracelular ,[Ca++]i . La activación del
receptor δ causa un transitorio aumento en [Ca++]i , el incremento resulta de un influjo de
calcio externo debido a la apertura de los canales dependientes de voltaje sensibles a
dihidropiridina .
La activación de un receptor opioide no lleva directamente a cambios en los canales iónicos,
sino que son mediados vía regulación de las proteínas ligadas al nucleótido guanina ( proteína
G)
Un resultado de la activación de la proteína G por opioides es un decremento en la actividad
adenilciclasa y por lo tanto un decremento en la concentración intracelular de AMPc . La
adenilciclasa facilita enzimáticamene la conversión de ATP en AMPc (adenosin-3´-5´-
monofosfato cíclico ). El AMPc sirve como un segundo mensajero intracelular activando y
regulando protein kinasas específicas que catalizan la fosforilación de varios substratos
proteicos , los cuales pueden ser enzimas o canales iónicos . Sin embargo , cuando las
alteraciones inducidas por opioides en el AMPc acontecen para modulación de la liberación de

9. neurotransmisores (ej. substancia G ) , las acciones sobre los canales de calcio y potasio
pueden ser mediadas vía un acople directo entre la proteína G y los canales iónicos , o vía un
segundo mensajero diferente del AMPc . Uno de éstos segundos mensajeros podría ser el
calcio .
La relación dosis /efecto y concentración plasmática / efecto es variable de 1-10 veces y
depende entre otras cosas de las variaciones del volumen de distribución, generado por
diversos factores como: edad, sexo, estado general, patología agregada, magnitud y velocidad
de la inyección, etc.
FACTORES RESPONSABLES DE LA VARIACIÓN
• Biodisponibilidad de la droga
• Función hepática y renal
• Función cardiaca
• Edad
• Patología agregada
• Actividad enzimática
• Diferencias genéticas y ambientales
• Interacciones medicamentosas
Los opiáceos son la base de casi todas las técnicas anestésicas endovenosas pura, Las
diferencias encontradas entre las concentraciones plasmáticas y las dosis administradas
varían hasta en 5 veces. De forma similar, la variabilidad en las concentraciones plasmáticas
terapéuticas, que bloquean de modo eficaz una respuesta definida a un estímulo quirúrgico
también varia de 3 a 5 VECES cuando se toma la Cp50. (concentración plasmática 50)
Para una correcta utilización de los agentes endovenosos se deben observar sus
características farmacocinéticas. El rápido pasaje al cerebro puede y DEBE ser regulado por
el anestesiólogo ya que aquí el pasaje depende de la diferencia de concentración sangre tejido
de la droga.
Los factores que modulan el pasaje de droga al cerebro dependen de
Droga Liposolubilidad, ionización, unión a
proteínas, etc.

10. Paciente Distribución del gasto cardiaco
Medico Concentración de la solución
Lugar de la inyección
Velocidad de la inyección
Es difícil hoy evaluar semiologícamente la profundidad anestésica con las drogas endovenosas
por los métodos convencionales. Existen monitoreos, como el EEG, potenciales evocados y la
contractilidad del esófago inferior pueden resultar útiles en la monitorización del SNC. El
diagnostico del plano anestésico sigue siendo parte del arte anestésico y no de la ciencia.
La monitorización de la actividad muscular es útil pues los movimientos aparecen,
generalmente antes que la conciencia.
La tendencia a la acumulación es otro inconveniente de las actuales drogas en goteo.
Cuantificar los efectos farmacodinámicos de los agentes endovenosos no es sencillo, no existe
una unidad como la Cam. El MIR(minimum infusion rate) no es adecua por que no toma en
consideración las diferencias individuales, además no define con claridad la relación entre
concentración sanguínea y los efectos cerebrales. También se utiliza la Cp 50%, pero ya vimos
que también es poco confiable por las variaciones individuales. Se ha desarrollado el
concepto de CIM, concentración endovenosa mínima, que podría servir como guía, pero el
trabajo disponible esta realizado sobre la base del uso de oxido nitroso al 60%. Se desarrolla
el concepto de CIM 95% que puede servir para esquemas de perfusión en modelos manuales
o computarizados. De todas maneras una dosis adecuada para la intubación traqueal, puede
ser deficitaria para estereotomía o la inversa puede ser muy grande para una hernioplastía.
ANTAGONISTAS OPIOIDES
Las acciones farmacológicas de los antagonistas totales, dependen de la administración previa
de otro agente agonista, de su perfil farmacológico, y del grado de dependencia física a esa
sustancia, ya que estos antagonistas carecen prácticamente de acciones farmacológicas
propias. Estos agentes son útiles en el tratamiento de la sobredosis de opioides. A medida que
se adquieran más conocimientos sobre el papel de los opioides endógenos en los diferentes
estados fisiopatológicos (como en el shock o en ciertas formas de stress) surgirán nuevas
indicaciones terapéuticas para estos agentes. La naloxona es un antagonista total de todos los
receptores opioides, aunque algunos efectos de la activación de los receptores sigma no son
totalmente bloqueados. La naloxona es un alcaloide 14OH derivado de la tebaína. En el
hombre, dosis de 12mg. por vía subcutánea no producen efectos subjetivos ni dependencia
física, y 24mg. solo causa ligera somnolencia, en la intoxicación por opioides se usan dosis de
0.4 a 0.8 mg. por vía I.V. o I.M. Un mg. de naloxona antagoniza los efectos de 25mg. de heroína.
En pacientes con depresión respiratoria producida por opioides, la naloxona aumenta la

11. frecuencia respiratoria en 1 a 2 minutos, lo mismo sucede con los efectos sedantes; la presión
arterial si estaba deprimida se vuelve normal. La duración de los efectos antagonistas
depende de la dosis pero suele ser de 1 a 4 hs. El antagonismo de los opioides por la naloxona,
se acompaña frecuentemente de un fenómeno de rebote excesivo (overshoot), por ejemplo la
frecuencia respiratoria deprimida por los opioides, se hace transitoriamente mayor que la
previa a la depresión. Para provocar síndrome de abstinencia en sospechosos se administran
pequeñas dosis de naloxona (0.5 mg.). Absorción, destino y excreción: Los efectos de la
naloxona se ven en forma inmediata luego de su administración intravenosa. Se metaboliza en
el hígado, principalmente porconjugación con ácido glucurónico. Su acción dura 1 a 4 horas,
su vida media plasmática es de aproximadamente 1 hora. Si se administra por vía oral se
metaboliza tan rápido en suprimer paso por el hígado que tiene 50 veces menos potencia que
por vía parenteral. La naloxona altera la analgesia producida por placebo y acupuntura, ya
que en éstas situaciones se liberan encefalinas. La naloxona puede incrementar los niveles
plasmáticos de LH y FSH y disminuir los de prolactina y somatotrofina, ya que los opioides
endógenos modulan la función hipofisaria. La naloxona puede antagonizar la analgesia
producida por el óxido nitroso, algunos de los efectos depresores del pentobarbital y del
diazepam; también antagoniza la depresión respiratoria de distintas etiologías (depresión
respiratoria del recién nacido, apnea del mal asmático, depresión respiratoria producida por
barbitúricos, etc), en todos estos procesos están involucrados los péptidos opioides
endógenos.
Naltrexona; Es un alcaloide semejante a la naloxona. Tiene la ventaja que puede administrarse
por vía oral y sus efectos son duraderos, produce bloqueo por 72 hs. Se utiliza en dosis 0.5
mg/día, para el tratamiento de la dependencia de la heroína. La naltrexona es mucho más
potente que la naloxona y dosis orales de 100 mg. bloquean durante 48 hs. los efectos de
25mg. de heroína (administrada por v.i.v.).
Diprenorfina: Es el antagonista de mayoractividad conocido hasta ahora. Se conocepoco de su
farmacología y sólo se utiliza para experimentación. Usos terapeúticos de los antagonistas:
Como se vio anteriormente, los antagonistas están indicados en la intoxicación por opioides,
en la depresión respiratoria, en el diagnóstico de la dependencia física de los opioides, y como
agentes terapeúticos en los usuarios compulsivos de opioides. Todavía no se ha establecido su
utilidad potencial en el shock y otros trastornos, en los cuales intervienen los péptidos
endógenos. Los antagonistas opioides ejercen efectos espectaculares en la depresión
respiratoria inducida por opioides en el adulto. También reducen la depresión respiratoria
neonatal por administración de opioides a la madre (se administran 10 microgramos /kg. de
naloxona en la vena umbilical después del parto).Los antagonistas también se emplean para
prevenir la recaída en individuos dependientes de heroína o análogos. El empleo prolongado
de un antagonista permite extinguir la abstinencia condicionada, que es la responsable de la
tendencia de los adultos de usar nuevamente la droga, la naltrexona es la droga de elección en
estos casos, ya que se administra por vía oral y producen efectos prolongados.

12. FARMACOLOGÍA OPIOIDES
MECANISMO DE ACCION
Los opiáceos ejercen su acción a través de la ocupación y activación de receptores, con
cambios en su configuración, que producen la hiperpolarización de la membrana celular
postsináptica por aumento de la conductancia al K+,receptores MU Y DELTA y la inhibición
de la liberación de neurotransmisores en la presinapsis, inhibición del potencial Ca++
dependiente ,receptor KAPPA , que REDUCE liberación de neurotransmisores.
Estos mecanismos hacen que interfieran con la liberación de neurotransmisores incluidos
acetilcolina, dopamina, norepinefrina y sustancia P. La depresión de la transmisión
colinérgica en el SNC cumple un rol prominente en la analgésia y otros efectos colaterales,
como la sedación.
La ocupación de cada grupo particular de receptores tendría una respuesta característica
que mediarían sus acciones biológicas, tales como:
• Receptores µ 1 : Analgesia supraespinal y espinal, catalepsia, hipotermia, liberación
prolactina, inhibición testosterona.
• Receptores µ 2 : Depresión respiratoria, bradicardia, inhibición motilidad intestinal.
• Receptores µ 1 y µ 2 : Euforia, dependencia,
• Receptores Delta : Analgesia espinal(supraespinal en altas dosis), analgesia inducida
por estres, hipotensión, depresión respiratoria, dependencia, liberación hormona de
crecimiento, shock endotóxico.
• Receptores Kappa : Analgesia espinal, miosis, sedación.
• Receptores Sigma :( no sería un receptor morfínico exclusivo). Taquicardia,
hipertensión, disforia, alucinaciones, midriasis.
• Receptores Epsilon : Respuesta al estres, analgesia por acupuntura.
La Afinidad de una droga se define como su capacidad de unión a los receptores., pero no
especifica el tipo de respuesta. Puede ser un agonista completo, un agonista parcial o un
antagonista competitivo.
(Las unidades de potencia-nM-necesarias para desplazar marcados de los receptores.
Menor valor, mayor afinidad ). Por ejemplo:
Mu Delta Kappa Sigma
Morfina 38 510 1900 > 100.000
Buprenorfina 77 2.2 1.1 > 100.000

13. Nalbufina 6.3 163 66 > 100.000
La actividad intrínseca o eficacia de una droga es la capacidad de actuar sobre los
receptores y determina la respuesta producida a consecuencia de la interacción opiáceo
receptor.
Permite diferenciar a los opioides según su actividad en agonistas completos (alta
actividad y efecto máximo), agonista parcial (actividad intermedia y efecto inferior al
máximo) antagonistas (actividad intrínseca nula, sin acción).
AGONISTAS PUROS AGONISTAS AGONISTAS ANTAGONISTAS
PARCIALES ANTAGONISTAS
Morfina Buprenorfina Nalbufina Naloxona
Meperidina
Fentanilo
Alfentanilo
Sulfentanil
D-Propoxifeno
Codeina
La respuesta al fármaco es proporcional a la fracción de receptores activados. Los
agonistas puros activan la mayor parte de los receptores que ocupan, los agonistas
parciales solo una parte, y los antagonistas son incapaces de activar receptor alguno, pero
si de unirse y desplazar al agonista del receptor cuando tiene más afinidad.
Si los sistemas opioides endógenos no han sido activados, los efectos farmacológicos de
los antagonistas opioides dependen de la administración previa de un agonista opioide,
del perfil farmacológico de ese opioide y del grado de dependencia desarrollado para
dicho opioide
Como ejercicio deberán buscar
1 : Drogas agonistas totales, agonistas parciales, agonistas antagonistas y antagonistas
puros de los opioides
2: Distintas drogas que actual sobre el receptor Gaba A y sus acciones farmacológicas.