Biología molecular de la insulino-resistencia Dr. en C.   Erwin Chiquete Biología Molecular en Medicina Medicina Interna D...
Objetivos <ul><li>Revisar el concepto de resistencia a la insulina, su frecuencia, mecanismos y  consecuencias fisiopatoló...
Introducción El concepto de  resistencia a la insulina  se refiere a una capacidad disminuida que tiene esta hormona de ej...
Introducción Es un fenómeno presente antes y durante  la  evolución  de  la  DM2 y en muchos casos de DM1. Se le considera...
Introducción Lakka HM, et al.  JAMA . 2002 Riesgo acumulado,  % 0 0 Seguimiento,  años Mortalidad por enfermedad cardiovas...
Introducción Dirección General de Epidemiología. SSA. 2006. Lugar Descripción Defunciones % 1 Diabetes mellitus 67,090 13....
Introducción Se manifiesta de diversas formas, correspondiendo a todas las acciones que tiene la insulina en los tejidos. ...
Introducción La RI se manifiesta según el tejido implicado <ul><li>Captación </li></ul><ul><li>de glucosa </li></ul><ul><l...
Introducción Es un fenotipo complejo, producto de la  herencia multifactorial medio  ambiente 50 % genes 50 %
Introducción Hipótesis En  1962  Neel  propuso  el  concepto de “genotipo  ahorrador”,  manifestado  como una “oxidación  ...
Introducción Hipótesis La RI y las alteraciones  que derivan de ésta pueden  verse como un desorden  ecológico, donde una ...
Hipótesis La rata israeslí del desierto  Psammomys obesus  es delgada en su ecosistema natural, pero cuando es sacada de é...
Presencia <ul><li>Estados fisiológicos  </li></ul><ul><li>ó compensatorios </li></ul><ul><li>Pubertad </li></ul><ul><li>Em...
Estimación Clínicamente  se define a un  sujeto como resistente a la insulina cuando su glucemia no desciende como se espe...
Estimación Hasta el momento, la forma más simple de estimar la RI en el contexto clínico es mediante el uso del índice HOM...
Introducción Estimación La interpretación de los valores de un HOMA dependen de estudios realizados en la población de la ...
Estimación <ul><li>El índice HOMA no es adecuada para estimar RI en los siguientes casos: </li></ul><ul><li>Pacientes en l...
Clasificación <ul><li>Según sus mecanismos, la RI se clasifica en 4 tipos: </li></ul><ul><li>Tipo A : Secundaria a mutacio...
Origen y mecanismos moleculares
Origen y mecanismos <ul><li>Desde hace más de 20 años se ha descrito que el exceso de grasa en la región abdominal se rela...
La RI puede resultar de diversas condiciones tanto congénitas como adquiridas, pero es el exceso de adiposidad es la más r...
<ul><li>Puede ocurrir RI tipo D en ausencia de obesidad, aunque de menor magnitud y con menor frecuencia en estados tales ...
*RI y obesidad Ferrannini E,  et al .  J Clin Invest . 1997.  Método usado:  FEH (“clamp”). Origen y mecanismos IMC Frecue...
Bonora E,  et al. Diabetes . 1998. Método usado:  HOMA. Origen y mecanismos Condición Frecuencia (%) Hipercolesterolemia 5...
Origen y mecanismos El tejido graso, compuesto por adipocitos, está distribuido en diversas regiones del cuerpo. En 1947 J...
Origen y mecanismos De hecho, Vague enuncia que la obesidad no es homogénea entre los individuos, habiéndola de tipo andro...
Grasa abdominal Grasa subcutánea Grasa intraabdominal Visceral Retroperitoneal Mesentérica Omental von Eyben, et al.  Int ...
RMN de abdomen Origen y mecanismos Grasa  subcutánea Grasa visceral Músculos Grasa subcutánea Ventral Dorsal Der.  Izq.
Origen y mecanismos La cantidad de grasa visceral aumenta con la edad, a la par aumenta la presencia de resistencia a la i...
Origen y mecanismos La visión del tejido adiposo como una glándula endocrina ya se sospechaba desde la década de los 60’s,...
TNF  Conversión de  andrógenos a estrógenos PAI-1 Angiotensinógeno IGF-1 Leptina Cáncer de mama en latinas Hipertensión A...
<ul><li>Otras hormonas se han identificado como secretadas por el adipocito y que regulan el metabolismo energético (y se ...
Origen y mecanismos Los mecanismos moleculares descritos como causantes de RI son diversos y a menudo desconcertantes. Es ...
<ul><li>Impedimento de la unión de la insulina con su receptor. </li></ul><ul><li>Disminución en el número de receptores d...
Origen y mecanismos Dentro de los llamados defectos postreceptor, el fenómeno que básicamente se presenta es una  fosforil...
Origen y mecanismos La fosforilación en residuos de  tirosina es en general el mecanismo normal activador , mientras que l...
Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que  contienen GLUT 4  (  ) y otras proteínas como gp160...
Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que  contienen GLUT 4  (  ) y otras proteínas como gp160...
Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que  contienen GLUT 4  (  ) y otras proteínas como gp160...
Origen y mecanismos PKC (inactiva) PKC (activa) DAG AGL Glucosa Acil-Coenzima A Glucosa-6-fosfato Glucosamina Insulina Fru...
Origen y mecanismos
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Genes y RI
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RI y genes
Kaput J and Rodróguez RL (editors).  Nutritional Genomics . 2004 Los humanos presentamos pequeñas diferencias físicas y fu...
Genes y RI Proteína en crecimento Aminoácidos libres CITOPLASMA Ribosoma incorporando aminoácidos a la cadena peptídica en...
Ambiente A A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular
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Genes y RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 A.  Ambiente propicio RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 B.  Ambiente no propicio
Genes y RI Riesgo Existen marcadores genéticos (genes polimórficos) que tienden a presentarse sobretodo en personas con el...
Genes y RI Riesgo Gen   Polimorfismo   Función del producto génico    3 AR Trp64Arg Receptor para catecolaminas presente ...
Genes y RI Riesgo Gen   Polimorfismo   Función del producto génico   UCP1   G3826A   Proteína desacoplante de la fosforila...
Lo ineluctable Lo eludible Genes y RI ? genes 50 % RI medio  ambiente 50 % RI
Conclusiones
Conclusiones <ul><li>La resistencia a la insulina es un fenómeno fisiológico en ciertos estados, fuera de  éstos se le con...
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Erwin. biología molecular de insulinorresistencia

  1. 1. Biología molecular de la insulino-resistencia Dr. en C. Erwin Chiquete Biología Molecular en Medicina Medicina Interna Departamento de Medicina Interna • Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde • CUCS • Universidad de Guadalajara
  2. 2. Objetivos <ul><li>Revisar el concepto de resistencia a la insulina, su frecuencia, mecanismos y consecuencias fisiopatológicas. </li></ul>
  3. 3. Introducción El concepto de resistencia a la insulina se refiere a una capacidad disminuida que tiene esta hormona de ejerces sus acciones normales . Qatani M and Lazar MA. Genes & Dev . 2007
  4. 4. Introducción Es un fenómeno presente antes y durante la evolución de la DM2 y en muchos casos de DM1. Se le considera como el primer evento fisiopatológico en el origen de la DM2 y del síndrome metabólico. Su presencia se asocia a un riesgo aumentado, pero no inequívoco de enfermedad vascular.
  5. 5. Introducción Lakka HM, et al. JAMA . 2002 Riesgo acumulado, % 0 0 Seguimiento, años Mortalidad por enfermedad cardiovascular RR: 3.55 (IC 95%: 1.96 – 6.43) 5 10 15 2 4 6 8 10 12 P < 0.001 Con síndrome metabólico Sin síndrome metabólico
  6. 6. Introducción Dirección General de Epidemiología. SSA. 2006. Lugar Descripción Defunciones % 1 Diabetes mellitus 67,090 13.6 2 Enfermedades isquémicas del corazón 53,188 10.8 3 Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado 27,566 5.6 4 Enfermedad cerebrovascular 27,370 5.5 5 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20,253 4.1 6 Ciertas afecciones originadas en el periodo perinatal 16,448 3.3 7 Accidentes de tráfico de vehículo de motor 15,742 3.2 8 Infecciones respiratorias agudas bajas 14,979 3.0 9 Enfermedades hipertensivas 12,876 2.6 10 Nefritis y nefrosis 11,397 2.3
  7. 7. Introducción Se manifiesta de diversas formas, correspondiendo a todas las acciones que tiene la insulina en los tejidos. Sin embargo, el efecto dominante de la resistencia a la insulina es la captación de glucosa subnormal , especialmente por el músculo esquelético y el tejido adiposo. Qatani M and Lazar MA. Genes & Dev . 2007
  8. 8. Introducción La RI se manifiesta según el tejido implicado <ul><li>Captación </li></ul><ul><li>de glucosa </li></ul><ul><li>estimulada </li></ul><ul><li>por la </li></ul><ul><li>insulina  </li></ul><ul><li>Actividad de </li></ul><ul><li>HSL  </li></ul><ul><li>Actividad de </li></ul><ul><li>la LPL  </li></ul>HIPERGLUCEMIA LIPÓLISIS  <ul><li>Glucogenólisis  </li></ul><ul><li>Gluconeogénesis  </li></ul>HIPERGLUCEMIA Falla pancreática
  9. 9. Introducción Es un fenotipo complejo, producto de la herencia multifactorial medio ambiente 50 % genes 50 %
  10. 10. Introducción Hipótesis En 1962 Neel propuso el concepto de “genotipo ahorrador”, manifestado como una “oxidación disminuida de las grasas” que le conferiría ventajas a la humanidad, en cuanto a ahorro de energía. El humano es un ser que puede modificar su ecosistema rápidamente, pero no sus genes.
  11. 11. Introducción Hipótesis La RI y las alteraciones que derivan de ésta pueden verse como un desorden ecológico, donde una especie capacitada para un ecosistema de carencias padece enfermedad cuando se encuentra en otro de abundancia.
  12. 12. Hipótesis La rata israeslí del desierto Psammomys obesus es delgada en su ecosistema natural, pero cuando es sacada de éste y es expuesta a una disposición de alimento ad líbitum desarrolla RI, síndrome X metabólico y finalmente DM2. Introducción
  13. 13. Presencia <ul><li>Estados fisiológicos </li></ul><ul><li>ó compensatorios </li></ul><ul><li>Pubertad </li></ul><ul><li>Embarazo </li></ul><ul><li>Proceso de </li></ul><ul><li>envejecimiento </li></ul><ul><li>Ayuno / inanición </li></ul><ul><li>Estados patológicos </li></ul><ul><li>DM 2 </li></ul><ul><li>Cirrosis hepática </li></ul><ul><li>Obesidad </li></ul><ul><li>Infección por VIH </li></ul><ul><li>Alteraciones endocrinas </li></ul><ul><li>específicas </li></ul><ul><li>Síndromes genéticos </li></ul><ul><li>específicos </li></ul>Introducción
  14. 14. Estimación Clínicamente se define a un sujeto como resistente a la insulina cuando su glucemia no desciende como se esperaría en respuesta a una determinada cantidad de esta hormona. La técnica de fijación ( clamp ) euglucémica e Hiperinsulinémica es el estándar de oro para estimar la RI. Introducción
  15. 15. Estimación Hasta el momento, la forma más simple de estimar la RI en el contexto clínico es mediante el uso del índice HOMA ( homeostasis model assessment ) que toma en cuenta la insulina y glucosa plasmáticas: Introducción HOMA= glucosa (mmol/L) x insulina (  UI/ml) 22.5 HOMA= glucosa (mg/dL) x insulina (  UI/ml) 405
  16. 16. Introducción Estimación La interpretación de los valores de un HOMA dependen de estudios realizados en la población de la que se extraen dichos valores. En México, posiblemente un valor igual o superior a 3 sea un indicador adecuado de RI. Debemos estar pendientes de nuevos criterios para la población mexicana.
  17. 17. Estimación <ul><li>El índice HOMA no es adecuada para estimar RI en los siguientes casos: </li></ul><ul><li>Pacientes en los que sabemos que existe falla pancreática (e.j. diabéticos). </li></ul><ul><li>Si no se ha completado un ayuno de 8 h o se ha pasado de más de 14 h. </li></ul><ul><li>Pacientes con tratamiento hipoglucemiante. </li></ul>Introducción
  18. 18. Clasificación <ul><li>Según sus mecanismos, la RI se clasifica en 4 tipos: </li></ul><ul><li>Tipo A : Secundaria a mutaciones del receptor de la insulina. </li></ul><ul><li>Tipo B : Autoanticuerpos contra el receptor de la insulina. </li></ul><ul><li>Tipo C : Mutaciones en genes que codifican para proteínas que actúan a nivel post-receptor de insulina. </li></ul><ul><li>Tipo D : Interacción adversa de moléculas que originan un bloqueo intracelular de los mecanismos evocados por la insulina. </li></ul>Introducción
  19. 19. Origen y mecanismos moleculares
  20. 20. Origen y mecanismos <ul><li>Desde hace más de 20 años se ha descrito que el exceso de grasa en la región abdominal se relaciona directamente con aumentos en: </li></ul><ul><li>Presión arterial sistólica </li></ul><ul><li>Presión arterial diastólica </li></ul><ul><li>Glucemia </li></ul><ul><li>Triglicéridos </li></ul><ul><li>Niveles de PAI-1 </li></ul>von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003 <ul><li>… e inversamente con: </li></ul><ul><li>Niveles de HDL </li></ul>
  21. 21. La RI puede resultar de diversas condiciones tanto congénitas como adquiridas, pero es el exceso de adiposidad es la más relacionada con la aparición de RI. Origen y mecanismos
  22. 22. <ul><li>Puede ocurrir RI tipo D en ausencia de obesidad, aunque de menor magnitud y con menor frecuencia en estados tales como: </li></ul><ul><li>Antecedentes familiares de DM2 (aprox. 35-55%) </li></ul><ul><li>Sedentarismo </li></ul><ul><li>Exposición a fármacos contrarreguladores de la insulina </li></ul><ul><li>Tabaquismo intenso </li></ul><ul><li>Otros </li></ul>Borai A, et al. Ann Clin Biochem . 2007 Origen y mecanismos
  23. 23. *RI y obesidad Ferrannini E, et al . J Clin Invest . 1997. Método usado: FEH (“clamp”). Origen y mecanismos IMC Frecuencia <30 kg/m 2 19% 30-35 kg/m 2 26% >35 kg/m 2 60%
  24. 24. Bonora E, et al. Diabetes . 1998. Método usado: HOMA. Origen y mecanismos Condición Frecuencia (%) Hipercolesterolemia 53 Hipertensión 58 Hiperuricemia 63 Intolerancia a la glucosa oral 66 DM2 84 Hipertrigliceridemia 84 Colesterol de HDL bajo 88 Síndrome metabólico 95
  25. 25. Origen y mecanismos El tejido graso, compuesto por adipocitos, está distribuido en diversas regiones del cuerpo. En 1947 Jean Vague por primera vez describe que la acumulación excesiva de grasa en la región abdominal del cuerpo se relacionaba con hipertensión y dislipidemia, entre otras alteraciones.
  26. 26. Origen y mecanismos De hecho, Vague enuncia que la obesidad no es homogénea entre los individuos, habiéndola de tipo androide (central) y ginecoide (periférica). Posteriormente otros estudios revelan que en efecto, la obesidad central es más dañina, en virtud de las alteraciones metabólicas que provoca.
  27. 27. Grasa abdominal Grasa subcutánea Grasa intraabdominal Visceral Retroperitoneal Mesentérica Omental von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003 Origen y mecanismos
  28. 28. RMN de abdomen Origen y mecanismos Grasa subcutánea Grasa visceral Músculos Grasa subcutánea Ventral Dorsal Der. Izq.
  29. 29. Origen y mecanismos La cantidad de grasa visceral aumenta con la edad, a la par aumenta la presencia de resistencia a la insulina; todo esto conforme se incrementa el IMC. Estos fenómenos se ven más pronunciados en hombres que en mujeres, sin embargo en éstas después de los 60 años se observa una redistribución de la grasa. von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003
  30. 30. Origen y mecanismos La visión del tejido adiposo como una glándula endocrina ya se sospechaba desde la década de los 60’s, sin embargo este hecho quedó claro de forma indiscutible en 1994, con el descubrimiento de la leptina. von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disrod . 2003
  31. 31. TNF  Conversión de andrógenos a estrógenos PAI-1 Angiotensinógeno IGF-1 Leptina Cáncer de mama en latinas Hipertensión Aterosclerosis Disfibrinolisis Síndrome metabólico Diabetes mellitus tipo 2 Resistina IL-6 RBP-4 Conversión de Cortisona a cortisol Origen y mecanismos
  32. 32. <ul><li>Otras hormonas se han identificado como secretadas por el adipocito y que regulan el metabolismo energético (y se relacionan con enfermedad metabólica): </li></ul><ul><li>Grelina:  hambre y  el vaciado gástrico </li></ul><ul><li>Obestatina:  hambre y  el vaciado gástrico </li></ul><ul><li>Visfatina: semeja en efectos a la insulina </li></ul><ul><li>Adiponectina: antiaterogénesis, antidiabetes </li></ul>Origen y mecanismos
  33. 33. Origen y mecanismos Los mecanismos moleculares descritos como causantes de RI son diversos y a menudo desconcertantes. Es probable que todos tengan participación, pero es difícil expresarlo cuantitativamente hablando.
  34. 34. <ul><li>Impedimento de la unión de la insulina con su receptor. </li></ul><ul><li>Disminución en el número de receptores de la insulina. </li></ul><ul><li>Defectos post-receptor en los mecanismos de señalización intracelular. </li></ul>Origen y mecanismos
  35. 35. Origen y mecanismos Dentro de los llamados defectos postreceptor, el fenómeno que básicamente se presenta es una fosforilación anormal del receptor de la insulina u otras proteínas intracelulares que participan en la cascada de eventos como el sustrato del receptor de la insulina (IRS, por sus siglas en inglés).
  36. 36. Origen y mecanismos La fosforilación en residuos de tirosina es en general el mecanismo normal activador , mientras que la fosforilación en el a.a. serina suele ser el mecanismo anormal y bloqueador .
  37. 37. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Activación normal p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir
  38. 38. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Inhibición por TNF  p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir TNF  Esfingomielinasa Esfingomielina Ceramida TNF  - R ser cinasa de serina
  39. 39. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Niveles de IRS-1 bajos p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir
  40. 40. Origen y mecanismos PKC (inactiva) PKC (activa) DAG AGL Glucosa Acil-Coenzima A Glucosa-6-fosfato Glucosamina Insulina Fructosa-6-fosfato Glucosamina-6-fosfato Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Vía de la glucosamina Fosforilación en residuos de serina de las subunidades  del receptor ser
  41. 41. Origen y mecanismos
  42. 42. Normal Afectado (obeso o diabético) Insulina Leptina Captación de glucosa Inhibición del consumo de alimentos Insulina Leptina Más hambre y aumento de adiposidad Captación de glucosa disminuida Resistencia a insulina Resistencia a leptina Genes y RI
  43. 43. ser SOCS-3 Origen y mecanismos SOCS: Supressor of cytokine signaling <ul><li>Ácidos grasos saturados </li></ul><ul><li>Triacilglicéridos </li></ul><ul><li>Infecciones crónicas </li></ul><ul><li>Estrés físico o emocional </li></ul>Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Inhibición por SOCS3 p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir
  44. 44. Genes y RI
  45. 45.  tamaño del adipocito <ul><li>secreción de mediadores autocrinos, paracrinos y endocrinos </li></ul>Resistencia a la insulina Balance energético positivo Hiperglucemia y/o DM2 Daño endotelial EIM y EVC Resistencia a la leptina  hambre Genes y RI
  46. 46. RI y genes
  47. 47. Kaput J and Rodróguez RL (editors). Nutritional Genomics . 2004 Los humanos presentamos pequeñas diferencias físicas y funcionales sencillamente porque poseemos diferencias menores pero substanciales en la estructura de nuestros genes. Esto nos hace funcionar ligeramente diferente. Nuestros genes interactuán con fenómenos externos, para dar un determinado fenotipo. Genes y RI
  48. 48. Genes y RI Proteína en crecimento Aminoácidos libres CITOPLASMA Ribosoma incorporando aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento Amino ácidos RNAm RNAm NÚCLEO RNAt trayendo aminoácidos al ribosoma
  49. 49. Ambiente A A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular
  50. 50. Ambiente B A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular Irrelevante Irrelevante Perjuicio Beneficio
  51. 51. Genes y RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 A. Ambiente propicio RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 B. Ambiente no propicio
  52. 52. Genes y RI Riesgo Existen marcadores genéticos (genes polimórficos) que tienden a presentarse sobretodo en personas con el síndrome metabólico. En algunos de estos polimorfismos se conoce el defecto bioquímico directo relacionado con el síndrome, sin embargo en la mayoría no, lo que establece que se les trate sólo como marcadores.
  53. 53. Genes y RI Riesgo Gen Polimorfismo Función del producto génico  3 AR Trp64Arg Receptor para catecolaminas presente en tejido adiposo.  2 AR Arg16, Gln27 Receptor para catecolaminas presente en menor medida en tejido adiposo.  1 AR Arg389 Receptor para catecolaminas presente en menor medida en tejido adiposo. FABP2 Thr54 Proteína que fija ácidos grasos para su absorción intestinal. LPL Asn291Ser Enzima lipasa de lipoproteínas que hidroliza triacilgliceroles.
  54. 54. Genes y RI Riesgo Gen Polimorfismo Función del producto génico UCP1 G3826A Proteína desacoplante de la fosforilación oxidativa que funciona como un canal de protones. CAPN10 UCSNP-43 G/G Proteasa neutra activada por calcio; involucrada en movimiento y diferenciación celular, entre otros fenómenos. PPAR  -2 Pro12Ala Receptor gama activado por el proliferador de peroxisomas; involucrado en diferenciación celular y sensibilidad a la insulina. TNFR 2 SSNP, Alelo 2 Receptor del TNF 
  55. 55. Lo ineluctable Lo eludible Genes y RI ? genes 50 % RI medio ambiente 50 % RI
  56. 56. Conclusiones
  57. 57. Conclusiones <ul><li>La resistencia a la insulina es un fenómeno fisiológico en ciertos estados, fuera de éstos se le considera patológica . </li></ul><ul><li>El mecanismo central que origina la resistencia a la insulina es el bloqueo intracelular del receptor de insulina. </li></ul><ul><li>Entre otros, el exceso de tejido adiposo es el principal responsable de la resistencia a la insulina. </li></ul>
  58. 58. Gracias

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