Inmunología en el melanoma  Dr. en C. Erwin Chiquete Medicina Interna Biología Molecular en Medicina [email_address] O.P.D...
Objetivos <ul><li>Describir la neoplasia conocida como melanoma. </li></ul><ul><li>Discutir la importancia del melanoma co...
Definición
Los melanomas  son neoplasias originadas de los melanocitos . Los melanocitos son células que derivan de la  cresta neural...
Definición Melanocito normal
El melanoma puede originarse a partir de virtualmente cualquier  epitelio tegumentario  (piel y mucosas), incluyendo los c...
Melanoma coroideo maligno Diagnóstico
<ul><li>Existen  cuatro tipos  básicos de melanoma cutáneo: </li></ul><ul><li>De diseminación superficial. </li></ul><ul><...
Definición Melanoma cutáneo maligno
Epidemiología
Epidemiología En México, de  1988 a 1999  se reportaron  3 975 defunciones  atribuidas al melanoma cutáneo maligno, con un...
Epidemiología Si bien se considera que en México el riesgo de melanoma es bajo, ha mostrado un patrón ascendente. En el pe...
Diagnóstico
Diagnóstico Las manchas hipercrómicas o lesiones pigmentarias de la piel se encuentran entre los hallazgos más comunes en ...
Diagnóstico En la práctica clínica  suele “escaparse” el diagnóstico  de un melanoma debido a que en ocasiones no se reali...
Criterios ABCD Abbasi NR, et al.  JAMA . 2004 A simetría B ordes C olor D iámetro Maligno  Benigno  Simétrico  Asimétrico ...
Diagnóstico Melanoma  (todos los criterios presentes)
Diagnóstico Abbasi NR, et al.  JAMA . 2004 Criterio Sensibilidad (%) Especificidad (%) A 57 72 B 57 71 C 65 59 D 90 63 E 8...
Diagnóstico Melanoma amelanótico
Melanoma nodular Diagnóstico
Melanoma de diseminación superficial Diagnóstico
Melanoma metastático Diagnóstico
Diagnóstico Toda lesión hiperpigmentaria sospechosa de ser melanoma (por los  criterios ABCDE ) es candidata para biopsia....
Diagnóstico En casos en que la resección completa no es posible (ej. en zonas en las que la desfiguración es un riesgo), s...
Fisiopatología
Fisiopatología El factor ambiental más relacionado al desarrollo del melanoma cutáneo maligno es la exposición crónica int...
Fisiopatología <ul><li>Los rayos solares UV-B pueden originar un melanoma debido a que: </li></ul><ul><li>Dañan directamen...
Thompson JF, et al.  Lancet . 2005 Factor Riesgo relativo Fuerte historia familiar 35-70 Débil historia familiar 3 Lunares...
Lunares benignos múltiples Fisiopatología
Fisiopatología Especialmente se han identificado dos genes cuyas mutaciones confieren un riesgo del 60% al 90% de presenta...
Fisiopatología El melanoma es el resultado de mutaciones acumuladas en el genoma del melanocito. Estas mutaciones le confi...
Fisiopatología Las alteraciones genéticas iniciales que conducirán a un melanoma maligno son  alteraciones del ciclo celul...
Fisiopatología Ciclo celular normal INICIO G 1 G 2 S M S G 1 G 2 M Cinasa (Cdk) Ciclina G 1 Ciclinas G 1 Cinasa (Cdk) Cicl...
Fisiopatología Ciclo celular normal
Fisiopatología Ciclo celular normal Si  la  célula  no  puede  reparar  el  daño  al  DNA  entonces “se  suicida”,  es  de...
Fisiopatología Daño al ADN y mutaciones génicas Nada Hiperproliferación Cáncer Muerte celular
Fisiopatología Hiperproliferación Mutaciones génicas Evasión de la respuesta inmune Mutaciones génicas Invasión Mutaciones...
Fisiopatología A pesar de que puede existir una fuerte predisposición genética al melanoma,  la mayoría de las mutaciones ...
Fisiopatología Las  mutaciones adquiridas ocurren todos los días  por simple azar, pero se puede  aumentar la probabilidad...
Fisiopatología El melanocito neoplásico  produce ciertas proteínas  normales en  grandes cantidades , o bien, produce prot...
Fisiopatología Estas proteínas son de hecho  antígenos  que han sido usados como  marcadores  que distinguen al melanoma d...
Fisiopatología ¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características? <ul><li>Las proteínas expresadas de forma ano...
Fisiopatología ¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características? <ul><li>c-myc .  Hiperproliferación y anclaje...
<ul><li>De diseminación superficial. </li></ul><ul><li>Léntigo maligno. </li></ul><ul><li>Lentiginoso acral. </li></ul><ul...
Fisiopatología El  espesor del tumor  es el  mejor indicador  pronóstico del comportamiento del melanoma, seguido por la p...
Fisiopatología Melanoma metastático en ganglio centinela (tinción inmunohistoquímica para S100)
Fisiopatología En el desarrollo de su fenotipo maligno, el melanoma expresa proteínas de adhesión que le dan la capacidad ...
Fisiopatología <ul><li>Estas proteínas de adhesión y enzimas proteolíticas son, entre otras: </li></ul><ul><li>ICAM-1. </l...
Fisiopatología <ul><li>También secreta factores de crecimiento como: </li></ul><ul><li>TGF  . </li></ul><ul><li>TGF  . <...
Respuesta inmune
Inmunología Normalmente, cuando aparece un melanocito neoplásico, comienza a expresar antígenos que desencadenan una respu...
Inmunología Sin embargo, para que los melanocitos anormales puedan ser destruidos, se requiere de la presentación de antíg...
Inmunología Por desgracia, con el tiempo se inactiva la expresión de las moléculas de HLA de clase I (sobretodo HLA-A2), d...
Inmunología HLA-A2 Linfocito CD8+ Melanocito transformado Antígeno tumoral
Inmunología Las personas que tienen un melanoma que aún expresa HLA-A2 tienen una mayor probabilidad de responder al trata...
Inmunología La identificación molecular de antígenos tumorales ha permitido el diseño, desarrollo y la aplicación clínica ...
Inmunología Actualmente se cuenta con resultados de estudios clínicos en fase II y III, así como otros aún en marcha que a...
Inmunología Se emplean antígenos solos o bien combinaciones de éstos, con adyuvantes de la respuesta inmune, como la vacun...
Inmunología <ul><li>Algunos antígenos usados en las distintas vacunas son: </li></ul><ul><li>MART-1. </li></ul><ul><li>gp1...
Inmunología Tratamiento El tratamiento de un melanoma consiste en la extirpación quirúrgica de la lesión. Para disminuir l...
Inmunología Tratamiento El tratamiento adyuvante actualmente aceptado consiste en la administración de interferón alfa 2a ...
Inmunología Tratamiento Se ha utilizado interleucina 2 (IL-2) en conjunción con IFN   -2b para aumentar las probabilidade...
Conclusiones <ul><li>La incidencia del melanoma ha aumentado en los últimos años. </li></ul><ul><li>Su diagnóstico es emin...
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Erwin. inmunología del melanoma

  1. 1. Inmunología en el melanoma Dr. en C. Erwin Chiquete Medicina Interna Biología Molecular en Medicina [email_address] O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara • C.U.C.S.
  2. 2. Objetivos <ul><li>Describir la neoplasia conocida como melanoma. </li></ul><ul><li>Discutir la importancia del melanoma como problema de salud. </li></ul><ul><li>Describir la fisiopatología molecular del melanoma. </li></ul><ul><li>Referir los mecanismos de la respuesta inmune normal y alterada en presencia del melanoma. </li></ul>
  3. 3. Definición
  4. 4. Los melanomas son neoplasias originadas de los melanocitos . Los melanocitos son células que derivan de la cresta neural (ectodermo) y que residen en la epidermis y en algunas ocasiones en la dermis. Definición Thompson JF, et al. Lancet . 2005
  5. 5. Definición Melanocito normal
  6. 6. El melanoma puede originarse a partir de virtualmente cualquier epitelio tegumentario (piel y mucosas), incluyendo los cuerpos coroideos. Sin embargo, el melanoma cutáneo es el más común . Definición Thompson JF, et al. Lancet . 2005
  7. 7. Melanoma coroideo maligno Diagnóstico
  8. 8. <ul><li>Existen cuatro tipos básicos de melanoma cutáneo: </li></ul><ul><li>De diseminación superficial. </li></ul><ul><li>Léntigo maligno. </li></ul><ul><li>Lentiginoso acral. </li></ul><ul><li>Nodular. </li></ul>Definición
  9. 9. Definición Melanoma cutáneo maligno
  10. 10. Epidemiología
  11. 11. Epidemiología En México, de 1988 a 1999 se reportaron 3 975 defunciones atribuidas al melanoma cutáneo maligno, con un promedio anual de 210 casos. De estas muertes, 54% correspondieron al género masculino y 46% al femenino. México Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncología . 2000
  12. 12. Epidemiología Si bien se considera que en México el riesgo de melanoma es bajo, ha mostrado un patrón ascendente. En el periodo de 1982 a 1988 se reportaron 267 casos nuevos por año. En cambio en el periodo de 1993 a 1998 se reportaron 937 casos nuevos, anualmente. México Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncología . 2000
  13. 13. Diagnóstico
  14. 14. Diagnóstico Las manchas hipercrómicas o lesiones pigmentarias de la piel se encuentran entre los hallazgos más comunes en la exploración física. El reto es distinguir las lesiones benignas (ej. lunares) de los melanomas. Thompson JF, et al. Lancet . 2005
  15. 15. Diagnóstico En la práctica clínica suele “escaparse” el diagnóstico de un melanoma debido a que en ocasiones no se realiza una exploración física completa, que implique la inspección de zonas de la piel usualmente cubiertas por ropa. Thompson JF, et al. Lancet . 2005
  16. 16. Criterios ABCD Abbasi NR, et al. JAMA . 2004 A simetría B ordes C olor D iámetro Maligno Benigno Simétrico Asimétrico Bordes irregulares Bordes regulares Un tono Varios tonos < 6 mm ≥ 6 mm E volución Un quinto criterio se ha agregado recientemente, que enfatiza el cambio en el aspecto que puede sufrir un nevo benigno hacia su transformación en un melanoma.
  17. 17. Diagnóstico Melanoma (todos los criterios presentes)
  18. 18. Diagnóstico Abbasi NR, et al. JAMA . 2004 Criterio Sensibilidad (%) Especificidad (%) A 57 72 B 57 71 C 65 59 D 90 63 E 84 90 BCD 100 98 Todos 43 100
  19. 19. Diagnóstico Melanoma amelanótico
  20. 20. Melanoma nodular Diagnóstico
  21. 21. Melanoma de diseminación superficial Diagnóstico
  22. 22. Melanoma metastático Diagnóstico
  23. 23. Diagnóstico Toda lesión hiperpigmentaria sospechosa de ser melanoma (por los criterios ABCDE ) es candidata para biopsia. Una biopsia excisional que abarque 2-3 mm de tejido sano es aceptable y puede ser terapéutica. Thompson JF, et al. Lancet . 2005
  24. 24. Diagnóstico En casos en que la resección completa no es posible (ej. en zonas en las que la desfiguración es un riesgo), se puede practicar biopsia incisional, pero nunca un raspado . Thompson JF, et al. Lancet . 2005
  25. 25. Fisiopatología
  26. 26. Fisiopatología El factor ambiental más relacionado al desarrollo del melanoma cutáneo maligno es la exposición crónica intermitente a los rayos solares UV-B (espectro de 290-320 nm).
  27. 27. Fisiopatología <ul><li>Los rayos solares UV-B pueden originar un melanoma debido a que: </li></ul><ul><li>Dañan directamente al ADN de las células expuestas, provocando mutaciones. </li></ul><ul><li>Estimulan la producción de factores de crecimiento, que aceleran la proliferación. </li></ul><ul><li>Debilitan la respuesta inmune en la piel. </li></ul><ul><li>Promueven la síntesis de especies reactivas de oxígeno que dañan al ADN y suprimen la apoptosis. </li></ul>
  28. 28. Thompson JF, et al. Lancet . 2005 Factor Riesgo relativo Fuerte historia familiar 35-70 Débil historia familiar 3 Lunares benignos múltiples 11 Lunares atípicos múltiples 11 Melanoma previo 8.5 Otro cáncer de piel previo 2.9 Receptores de transplantes 3 SIDA 1.5 Piel tipo I (se quema, no broncea) 1.7 Pecas 2.5 Ojos azules 1.6 Pelo rojo 2.4 Quemaduras solares de segundo grado 2.5
  29. 29. Lunares benignos múltiples Fisiopatología
  30. 30. Fisiopatología Especialmente se han identificado dos genes cuyas mutaciones confieren un riesgo del 60% al 90% de presentar melanoma cutáneo maligno en algún momento de la vida. Estas mutaciones son en los genes CDKN2A (p16) y CDK4 . No se recomienda el tamizaje genético. Tsao H, et al. New Engl J Med . 2004
  31. 31. Fisiopatología El melanoma es el resultado de mutaciones acumuladas en el genoma del melanocito. Estas mutaciones le confieren gradualmente a la célula su proliferación desregulada y posteriormente sus características de evasión de la respuesta inmune , invasión y metástasis .
  32. 32. Fisiopatología Las alteraciones genéticas iniciales que conducirán a un melanoma maligno son alteraciones del ciclo celular normal del melanocito, que lo lleva a proliferación desmesurada . El ciclo celular es todo lo que hace una célula entre una división (ej. mitosis) y la siguiente. Sauter ER, et al. Mol Carcinog . 1998
  33. 33. Fisiopatología Ciclo celular normal INICIO G 1 G 2 S M S G 1 G 2 M Cinasa (Cdk) Ciclina G 1 Ciclinas G 1 Cinasa (Cdk) Ciclina M Ciclinas mitóticas
  34. 34. Fisiopatología Ciclo celular normal
  35. 35. Fisiopatología Ciclo celular normal Si la célula no puede reparar el daño al DNA entonces “se suicida”, es decir, se desencadena la maquinaria enzimática que la lleva a apoptosis .
  36. 36. Fisiopatología Daño al ADN y mutaciones génicas Nada Hiperproliferación Cáncer Muerte celular
  37. 37. Fisiopatología Hiperproliferación Mutaciones génicas Evasión de la respuesta inmune Mutaciones génicas Invasión Mutaciones génicas Metástasis Resistencia a agentes antineoplásicos
  38. 38. Fisiopatología A pesar de que puede existir una fuerte predisposición genética al melanoma, la mayoría de las mutaciones que finalmente presenta el melanoma maligno son adquiridas .
  39. 39. Fisiopatología Las mutaciones adquiridas ocurren todos los días por simple azar, pero se puede aumentar la probabilidad de que ocurran con factores como la radiación UV-B . Una vez que se adquieren cierto número de mutaciones y que se ha evadido al sistema de vigilancia inmune, la malignidad comienza su camino.
  40. 40. Fisiopatología El melanocito neoplásico produce ciertas proteínas normales en grandes cantidades , o bien, produce proteínas que normalmente no debe sintetizar . Estas proteínas son factores de crecimiento , enzimas , proteínas de señalización intracelular , etc. ¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?
  41. 41. Fisiopatología Estas proteínas son de hecho antígenos que han sido usados como marcadores que distinguen al melanoma de otras neoplasias, así como blancos moleculares en el tratamiento de este cáncer. ¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características? Sauter ER, et al. Mol Carcinog . 1998
  42. 42. Fisiopatología ¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características? <ul><li>Las proteínas expresadas de forma anormal por el melanoma y que le confieren sus características son, hasta el momento descritas: </li></ul><ul><li>ras . Estimula la proliferación. N-ras mutado está presente hasta en el 60% de todos los melanomas. </li></ul>Sauter ER, et al. Mol Carcinog . 1998 Chin L, et al. Gene Develop . 1998
  43. 43. Fisiopatología ¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características? <ul><li>c-myc . Hiperproliferación y anclaje a la matriz extracelular. </li></ul><ul><li>c-ret . Melanogénesis anormal. </li></ul><ul><li>p16 . Producto del gen CDKN2. Es un importante gen supresor de tumores. Su inactivación (ej. deleción) se ha reportado en 40% a 80% de los melanomas. </li></ul>Sauter ER, et al. Mol Carcinog . 1998 Chin L, et al. Gene Develop . 1998
  44. 44. <ul><li>De diseminación superficial. </li></ul><ul><li>Léntigo maligno. </li></ul><ul><li>Lentiginoso acral. </li></ul><ul><li>Nodular. </li></ul>Crecimiento radial inicial. Curso relativamente lento Crecimiento vertical desde el inicio. Metástasis temprana. Fisiopatología Thompson JF, et al. Lancet . 2005
  45. 45. Fisiopatología El espesor del tumor es el mejor indicador pronóstico del comportamiento del melanoma, seguido por la presencia del melanoma en ganglio linfático centinela. Los tumores de <0.75 mm de espesor confieren una sobrevida a 5 años de 98%, mientras que en aquellos >3.5 mm se reduce a 35%. Sauter ER, et al. Mol Carcinog . 1998
  46. 46. Fisiopatología Melanoma metastático en ganglio centinela (tinción inmunohistoquímica para S100)
  47. 47. Fisiopatología En el desarrollo de su fenotipo maligno, el melanoma expresa proteínas de adhesión que le dan la capacidad de adherirse a sitios lejanos distintos de la piel, así como enzimas que le ayudan a brirse paso entre los tejidos que invade. Sauter ER, et al. Mol Carcinog . 1998
  48. 48. Fisiopatología <ul><li>Estas proteínas de adhesión y enzimas proteolíticas son, entre otras: </li></ul><ul><li>ICAM-1. </li></ul><ul><li>MUC18. </li></ul><ul><li>Gangliósidos (GM 2 , GM2 3 , GD 2 y GD 3 . </li></ul><ul><li>Colagenasas, enzimas fibrinolíticas, etc. </li></ul>Sauter ER, et al. Mol Carcinog . 1998
  49. 49. Fisiopatología <ul><li>También secreta factores de crecimiento como: </li></ul><ul><li>TGF  . </li></ul><ul><li>TGF  . </li></ul><ul><li>PDGF. </li></ul><ul><li>IL-8. </li></ul><ul><li>MSH </li></ul>Sauter ER, et al. Mol Carcinog . 1998
  50. 50. Respuesta inmune
  51. 51. Inmunología Normalmente, cuando aparece un melanocito neoplásico, comienza a expresar antígenos que desencadenan una respuesta inmune. Así, células como los linfocitos T CD8+ , células dendríticas y células NK (entre otras), se encargan de darle muerte a las células del melanoma.
  52. 52. Inmunología Sin embargo, para que los melanocitos anormales puedan ser destruidos, se requiere de la presentación de antígenos en el contexto del HLA de clase I . De no darse esta presentación de antígenos , el melanocito escapará a la eliminación por el sistema inmune.
  53. 53. Inmunología Por desgracia, con el tiempo se inactiva la expresión de las moléculas de HLA de clase I (sobretodo HLA-A2), de tal forma que la célula cancerosa ya no presenta esa “credencial” de identificación que la distingue como célula anormal . ¿Entonces por qué se escapa de la respuesta inmune?
  54. 54. Inmunología HLA-A2 Linfocito CD8+ Melanocito transformado Antígeno tumoral
  55. 55. Inmunología Las personas que tienen un melanoma que aún expresa HLA-A2 tienen una mayor probabilidad de responder al tratamiento convencional y a las vacunas con conjugados de antígenos tumorales. Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003 Falus A, et al. Trends Immunol . 2001
  56. 56. Inmunología La identificación molecular de antígenos tumorales ha permitido el diseño, desarrollo y la aplicación clínica de vacunas contra el cáncer . El melanoma es de hecho el prototipo de este tipo de manejo. Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
  57. 57. Inmunología Actualmente se cuenta con resultados de estudios clínicos en fase II y III, así como otros aún en marcha que arrojan resultados alentadores. Se usa la vacunación para personas que padecen del melanoma, no para prevenir la aparición del mismo. Es decir, son parte de la terapia adyuvante del melanoma.
  58. 58. Inmunología Se emplean antígenos solos o bien combinaciones de éstos, con adyuvantes de la respuesta inmune, como la vacuna BCG. Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
  59. 59. Inmunología <ul><li>Algunos antígenos usados en las distintas vacunas son: </li></ul><ul><li>MART-1. </li></ul><ul><li>gp100. </li></ul><ul><li>Tirosinasa. </li></ul><ul><li>GM 2 o GD 3 . </li></ul>Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003
  60. 60. Inmunología Tratamiento El tratamiento de un melanoma consiste en la extirpación quirúrgica de la lesión. Para disminuir la probabilidad de residiva en melanomas de bajo grado, se usa la terapia adyuvante, con inmunomoduladores.
  61. 61. Inmunología Tratamiento El tratamiento adyuvante actualmente aceptado consiste en la administración de interferón alfa 2a o 2b (IFN  -2a, IFN  -2b). Esta proteína favorece la presentación de antígenos tumorales y el ataque de las células tumorales por el sistema inmune.
  62. 62. Inmunología Tratamiento Se ha utilizado interleucina 2 (IL-2) en conjunción con IFN  -2b para aumentar las probabilidades de supervivencia y de vida libre de enfermedad. Sin embargo, su uso aún no está aceptado para la práctica clínica regular.
  63. 63. Conclusiones <ul><li>La incidencia del melanoma ha aumentado en los últimos años. </li></ul><ul><li>Su diagnóstico es eminentemente clínico. </li></ul><ul><li>El tratamiento presente y futuro del melanoma implica estrategias moleculares e inmunológicas, con resultados incipientes, pero alentadores. </li></ul>
  64. 64. Gracias

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