1. FACTORES INDEPENDIENTES DE RIESGO CARDIOVASCULAR: BASES BIOQUÍMICAS Y
MOLECULARES
Martha Guerra de Muñoz MSc
Bacterióloga MSc. Profesora Investigadora. Grupo de Investigación Clínico-Genético-Molecular en Dislipoproteínemias.
Departamento de Bioquímica y Nutrición, Facultad de Ciencias. Directora Especialización Bioquímica Clínica.
Pontificia Universidad Javeriana. Asesora Externa Bayer HealthCare Diagnóstica.
Actualmente, una de las principales causas de incapacidad y muerte en el mundo occidental, son las
enfermedades cardiovasculares. Los factores de riesgo tradicionales como la hipertensión arterial, el
tabaquismo y el colesterol elevado, se relacionan de manera incontrastable con un mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Sin embargo, muchos sujetos con aparente bajo riesgo
padecen episodios cardíacos. Cerca del 80% de los pacientes coronarios exhiben concentraciones de
colesterol similares a las de otros individuos que no desarrollan dicha enfermedad. Por esa razón, hace
algún tiempo surgió el concepto de nuevos factores de riesgo identificados a partir de la investigación
etiopatogénica de la aterosclerosis y respaldados en observaciones clínicas, epidemiológicas y de
laboratorio. Varios de estos factores son considerados en la actualidad, predictores de riesgo
independiente. Entre ellos se cuentan la hiperhomocisteinemia, concentraciones elevadas de Lp (a), de
PCR, disbalance entre radicales oxidantes y antioxidantes, hipercoagulabilidad, polimorfismo del gen de la
enzima convertidora de la angiotensina, expresión del antígeno leucocitario humano (HLA-DR),
infecciones crónicas y decrementos del óxido nítrico.
OXIDO NÍTRICO
El endotelio constituye el tejido epitelial de recubrimiento de los vasos sanguíneos, con función mecánica
de revestimiento. Las células endoteliales metabólicamente activas juegan un papel central en múltiples
procesos fisiopatológicos y poseen una importante actividad reguladora, que ejecutan a través de la
síntesis y secreción de factores solubles (por ejemplo, de la coagulación) y la expresión de moléculas
involucradas en el desarrollo de la respuesta inflamatoria.
La producción excesiva o insuficiente de óxido nítrico (NO) se asocia con el desarrollo de varias
disfunciones en cuya génesis interviene como cofactor. En situaciones de déficit se ha relacionado con la
aterosclerosis. Experiencias in vitro, confirman que este analito tiene la capacidad de inhibir algunos
eventos involucrados en el desarrollo de la placa ateroesclerótica, tales como, la adhesión de monocitos y
neutrófilos al endotelio, la interacción de las plaquetas con la pared del vaso sanguíneo y, la disminución
de la permeabilidad endotelial y del tono vascular. A través de estos mecanismos el NO restringe el
ingreso de lipoproteínas a la pared del vaso sanguíneo e inhibe la proliferación y migración de células
musculares lisas. Esta condición parece estar asociada con la concentración de LDL oxidadas y guarda
relación con una deficiencia en la trascripción del gen de la enzima que cataliza la síntesis de NO. La
disfunción del endotelio, que se traduce en la incapacidad del vaso sanguíneo para responder en forma
adecuada a sustancias vasoactivas, es una circunstancia que precede y promueve la formación de la
placa ateroesclerótica.
RADICALES LIBRES
Un radical libre es una entidad química con un electrón no apareado. La tendencia espontánea de los
electrones localizados en los átomos y moléculas es la formación de parejas, por lo tanto, la existencia de
un electrón desapareado, tal como aparece en los radicales libres de oxígeno (RLO) hace que dicha
entidad sea inestable, altamente reactiva y, al tener una vida media de fracciones de segundo,
habitualmente, sólo es posible detectar y cuantificar el daño derivado.
Los RLO se crean continuamente por las células tanto de manera accidental a partir de productos del
metabolismo, como a causa de la inducción biológica (infección, inflamación) o química (humo del
cigarrillo, plaguicidas, contaminantes atmosféricos) y de la fagocitosis leucocitaria. Las células desarrollan
mecanismos antioxidantes importantes como defensa para evitar la producción de RLO, o para limitar su
capacidad de lesión. Tales mecanismos incluyen las enzimas que descomponen los peróxidos, las
proteínas que se combinan con los metales de transición, y una cantidad importante de compuestos, los
cuales depuran la reactividad de los RLO.

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De acuerdo con el mecanismo de acción, se pueden considerar dos tipos de antioxidantes: preventivos
(glutatión peroxidasa, catalasa y enzima peroxidasa) y secundarios (vitamina E, C y la enzima superóxido
dismutasa). Otra manera de clasificar los antioxidantes es considerando su estructura química y su
función biológica: enzimas como la glutatión peroxidasa (GPx), la catalasa y la superóxido dismutasa
(SOD); no enzimáticos, como las vitaminas C y E, el β- caroteno, el ácido úrico y la bilirrubina, entre otros.
El aumento de RLO ocasiona grandes disturbios en la dinámica metabólica hística entre los cuales se
puede mencionar: aumento en la oxidación de las LDL que conduce a la formación del fenómeno
aterogénico; incremento en la oxidación de la membrana celular endotelial, favoreciendo su disfunción y el
desarrollo de hipertensión arterial y de microangiopatías; e inactividad del NO y de vitaminas
antioxidantes.
HOMOCISTEÍNA
En la actualidad, la homocisteína (HCy) emerge como un factor independiente determinante de riesgo
cardiovascular, lo cual genera un interés creciente entre los profesionales dedicados a la prevención,
diagnóstico, tratamiento, e investigación de estas disfunciones, ya que sus concentraciones plasmáticas
se han observado consistentemente incrementadas en pacientes con padecimientos cardiovasculares al
compararlos con sujetos saludables. Esto significa, que aún, en ausencia de otros factores de riesgo
establecidos, como dislipidemias, hipertensión y/o tabaquismo, un incremento en HCy puede ser el
responsable. La asociación entre hiperhomocisteinemia (HHCy) y enfermedad cardiovascular fue
desarrollada a partir de las observaciones hechas por McCully en 1969 con la detección de trombosis
arterial y aterosclerosis en necropsias de dos niños con HHCy severa y homocistinuria.
La HCy es un aminoácido con un grupo sulfihidrilo libre, que se deriva de la demetilación de la metionina,
aminoácido esencial derivado de la ingesta de proteínas, en las cuales es abundante. Este aminoácido es
metabolizado por dos vías: remetilación lo cual requiere ácido fólico y vitamina B12 como cofactores, para
originar metionina y tetrahidrofolatos en una reacción catalizada por la enzima metionina sintasa, o por la
vía de la trans-sulfuración que utiliza vitamina B 6 como cofactor y conduce a la formación de cisteína
cuando la vía de remetilación esta saturada. De lo anterior se deduce que la HHCy puede ser inducida por
defecto enzimático o secundario a carencias vitamínicas, por algunos fármacos o patologías.
Existen evidencias que sugieren efectos tóxicos de Hcy sobre la pared arterial que promueven
aterosclerosis y trombosis. A menor producción de NO, mayor proliferación de células musculares lisas,
aumento del estrés oxidativo y oxidación de LDL, activación plaquetaria, inhibición de t-PA. En esta
situación, se origina homocisteína tiolactona, un intermediario altamente reactivo, que forma tiolatos con
los grupos amino libres de las LDL y apolipoproteínas B100 lo cual conduce a fibrosis y calcificación de las
placas ateroscleróticas.
FIBRINÓGENO
Las primeras comunicaciones acerca de la asociación entre fibrinógeno (Fg) y enfermedad vascular datan
de hace medio siglo. A partir de ese momento, muchos investigadores coinciden en este hallazgo. El Fg
interviene en la reología sanguínea y, cuando está elevado, potencia la agregación plaquetaria. Actúa
como reactante de fase aguda, es decir, aumenta en situaciones de estrés quirúrgico, infeccioso, etc.
similarmente a la PCR y a la eritrosedimentación. Los mecanismos fisiopatológicos por los que podría
promover los eventos isquémicos son principalmente: infiltración de la pared arterial y aterogénesis;
incremento de la agregación plaquetaria; ampliación de la formación y persistencia de trombos de fibrina
(redes densas que reducen la deformabilidad eritrocítica y la posibilidad de lisis) y aumento de la
viscosidad sanguínea (del plasma y agregación de hematíes), lo que puede tener efecto aterogénico y
protrombótico lo cual reduce el flujo distalmente de las lesiones aterogénicas.
A pesar de que existen datos epidemiológicos que favorecen la idea de que el Fg elevado es factor de
riesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerótica, no hay pruebas para pensar que sea un factor de
riesgo modificable, como se ha establecido para el tabaquismo, la hipertensión, la hipercolesterolemia y la
diabetes mellitus; por lo cual, debería ser considerado un predictor o marcador de riesgo, pudiendo usarse
para identificar los sujetos más susceptibles al efecto deletéreo de los factores de riesgo.
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LDL PEQUEÑAS Y DENSAS
Una anomalía común entre los pacientes coronarios es la presencia de un perfíl lipídico aterogénico
(hipertrigliceridemia, hipoHDL y LDL pequeñas y densas), alteración metabólica frecuente que incrementa
el riesgo coronario de manera considerable y puede estar presente en la mitad de pacientes hombres y en
el 20% de mujeres con este padecimiento, inclusive con normocolesterolemia. El signo cardinal lo
constituyen las LDL pequeñas y densas (sLDL). Existe evidencia de que el predominio de esta subclase
de LDL incrementa hasta tres veces el riesgo de enfermedad coronaria y dos veces la tasa de progresión
angiográfica de lesiones coronarias establecidas. Esta anormalidad, ha sido clasificada por Austin, en
1988, como LDL tipo B, asociada a: género masculino, hipertrigliceridemia y disminución de C-HDL;
hiperinsulinemia y resistencia a la insulina; elevación de LDL, descenso específico de HDL 2b
(subfracción más importante en el transporte reverso del colesterol); mayor susceptibilidad a la oxidación
junto con aumento de lipemia posprandial y antioxidación deficiente (vitamina E).
El tamaño de las partículas LDL y las concentraciones de TG se muestran inversamente relacionados lo
que podría permitir inferir la subespecie de LDL predominante a partir del nivel de TG, siendo esto sólo
orientativo. Por ejemplo, un individuo con TG < 70 mg/dL tendrá la mayor parte de sus LDL grandes y de
densidad normal (patrón A); en cambio, uno con TG > 250 mg/dL exhibirá las mayores posibilidades de
tener sLDL (tipo o patrón B). Se ha puesto de manifiesto que éstas son más susceptibles de ser oxidadas
por reacciones catalizadas por el cobre. A través de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol
(CETP) se originan LDL ricas en TG y pobres en colesterol debido al intercambio de ésteres de colesterol
y de triglicéridos entre las LDL y VLDL, las cuales por acción de la lipasa hepática (LH) producen las
sLDL. Cuando las LDL presentan alteraciones cualitativas (pequeñas y densas), el factor que se relaciona
más directamente con el riesgo cardiovascular es la cantidad que circula en plasma. Como cada partícula
aterogénica contiene una molécula de apo B100, para cuantificarlas indirectamente, se compara con la
concentración de la apolipoproteína. El conocimiento de los subtipos de LDL resulta por lo tanto útil
para identificar pacientes con riesgo y para conocer mejor el tipo de tratamiento a instaurar.
LIPOPROTEÍNA a (Lpa)
En la actualidad se ha establecido, que concentraciones altas de Lp (a) son un factor de riesgo
independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular prematura, IAM, accidentes
cerebrovasculares, enfermedad vascular periférica y, obstrucción de vasos sanguíneos.
La Lp(a) fue descrita por primera vez por Kare Berg de la Universidad de Oslo, Noruega, en 1963. Es un
complejo macromolecular cuya estructura es semejante a las LDL, no obstante, se diferencian porque
aquella se une covalentemente a la apo B100 de las LDL por puentes disulfuros mediante una glicoproteína
hidrofílica denominada apo (a). Es sintetizada en el hígado y pesa entre 400 y 800 kd; puede presentar
diversos fenotipos (aproximadamente 34 isoformas). Ha sido ampliamente estudiada y se ha encontrado
que es una variante estructural de algunas proteínas plasmáticas del sistema fibrinolítico involucradas en
la cascada de la coagulación, como el plasminógeno precursor de la plasmina.
La Lp(a) puede influir y participar en el proceso ateroesclerótico de diferentes maneras. Entre las
alternativas que se han propuesto está el posible papel que se le ha atribuido en la cicatrización de
lesiones. Por su capacidad de unión a la fibrina puede ayudar a conducir el colesterol al sitio de la lesión
lo que podría favorecer el depósito de la Lp(a) y su captación por macrófagos con la subsiguiente
formación de células espumosas que sirven de depósito inicial de los lípidos que participan en el proceso
ateroesclerótico. Esta lipoproteína puede penetrar en la pared vascular a través de los macrófagos que
liberan factores de crecimiento y promueven la replicación celular lo cual conduce al engrosamiento de la
pared arterial, obstrucción de las arterias epicárdicas que irrigan el corazón, presentándose isquemia
miocárdica.
PROTEÍNA C REACTIVA (PCR)
La proteína C reactiva (PCR) es uno de los marcadores de inflamación investigados. Recientes
evidencias sugieren que la inflamación puede ser un indicador de futuros eventos cardiovasculares y,
algunos investigadores han demostrado que las concentraciones de la PCR pueden estar elevadas
muchos años antes de una injuria cardíaca o cerebrovascular.
Antiguamente, la ateroesclerosis era considerada, un proceso degenerativo consecuente de la edad;
luego, el concepto se modificó hacia la concepción de proceso inflamatorio e infeccioso, en donde la PCR,
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clásica proteína de fase aguda, ha sido utilizada como marcador. En la actualidad, se considera una de
las proteínas plasmáticas que conforman la llamada “Respuesta de Fase Aguda” del sistema de defensa
antiinflamatorio, el cual es la primera línea capaz de neutralizar agentes inflamatorios, de minimizar el
grado de daño hístico local, así como de participar en la reparación y en la regeneración tisular.
Usando técnicas histoquímicas se ha hallado PCR en placas ateromatosas o fibrosas pero sólo en el 3%
de las aortas de personas saludables, por tal motivo, concentraciones elevadas de PCR podrían sugerir
que la placa está a punto de romperse, por lo que su cuantificación mediante un método ultrasensible y
específico, permitirá obtener datos confiables, los cuales afianzarán su valor como marcador de riesgo
de enfermedad cardiovascular en individuos aparentemente saludables. La vida media de la PCR es
aproximadamente de 19 horas y usualmente su concentración en sangre es baja (teóricamente cero, sin
embargo, en la práctica se consideran concentraciones < 0,8 mg/L como normales), pero, aumenta
rápidamente luego de algún estímulo. Existen factores externos que pueden influir en ello: edad, estado
hormonal (por ejemplo, tercer trimestre de gestación) y nutricional, ejercicio reciente, tabaquismo, etc.
ERITROSEDIMENTACIÓN GLOBULAR
Los factores de riesgo tradicionales de la enfermedad aterosclerosa son bien conocidos y su control
disminuye en forma importante con la aparición del padecimiento. Estos factores son: la carga genética, la
dislipidemia, el tabaquismo, la hipertensión arterial sistémica, la diabetes, la obesidad, el género, la edad,
el estrés, los niveles estrogénicos en la mujer y el estilo de vida. Sin embargo, en la última década han
surgido nuevos factores de riesgo de la enfermedad aterosclerosa sobre todo coronaria y
cerebrovascular, entre los cuales, el proceso inflamatorio ha sido señalado en forma relevante y en el cual
participan reactantes de fase aguda como son la PCR, el recuento leucocitario, la sedimentación globular
(VSG), múltiples citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa, moléculas de adhesión vascular y
celular, algunas metaloproteinasas, la proteína A ligada al embarazo, la proteína liada a la fosfolipasa A2,
la angiotensina II y muy probablemente también la infección.
La eritosedimentación globular (ESR) se encuentra elevada en muchos estados agudos y crónicos de
enfermedades caracterizadas por necrosis de tejidos y es reconocido como un marcador indirecto de
inflamación. Se considera un indicador de agregación de células rojas, así como de la viscosidad
sanguínea. Estudios recientes la reconocen como un predictor independiente a largo plazo de
enfermedad coronaria (CHD) en humanos, y apoyan la evidencia de un proceso inflamatorio en
aterosclerosis.
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