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  1. 1. Eficacia clínica comparada de tresfármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE),flunixin meglumine, carprofeno y ketoprofeno,como complemento del tratamiento antibacterianode la enfermedad respiratoria bovinaLa consolidación pulmonar y su grado de extensión es una consecuenciaimportante del SRB, y se asocia con una reducción del ritmo de crecimiento y unaumento de la frecuencia de recaídas y reinfecciones. Flunixin megluminepresentó una mayor reducción de la consolidación pulmonar que los otros dos AINES. nificativamente inferior que los animalesP. Lockwood, J.C. Johnson y T.L. Katz tratados sólo con antibiótico. Materiales y métodosResumen Introducción El estudio se efectuó en Nebraska, Se utilizaron tres fármacos antiinflamato- Se ha demostrado que los fármacos Estados Unidos, en diciembre de 1996. Serios no esteroideos (AINE), flunixin meglu- antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son adquirieron bóvidos de carne de raza mixtamine, ketoprofeno y carprofeno, junto al cef- beneficiosos para el tratamiento del com- de fuentes comerciales, se reunieron en eltiofur, para el tratamiento de la enfermedad plejo de la enfermedad respiratoria bovina punto de encuentro y se transportaron porrespiratoria bovina de presentación natural, (SRB). El flunixin meglumine*, el ketoprofe- carretera hasta el centro donde se iba apara comparar su eficacia clínica. no y el carprofeno** son tres AINEs autori- efectuar el estudio. Se seleccionaron para su Un total de sesenta y seis (66) bóvidos de zados para su uso, junto con antibióticos, inclusión en el estudio en el momento de la llegada, y a lo largo de un período de tresraza mixta de carne, con un peso medio de para el tratamiento del SRB. días después, un total de sesenta y seis (66)197 Kg, cumplieron con los criterios de Selman y colaboradores (1984 y 1986) bóvidos, con un peso medio de 197 kg,inclusión siguientes: pirexia ≥ 40 oC, pun- establecieron el efecto beneficioso del fluni- presentando síntomas de neumonía aguda:tuación de índice de enfermedad que indi- xin meglumine en modelos de Parain- pirexia ≥ 40ºC, una puntuación de índicecase como mínimo un grado de enferme- fluenza tipo 3 y Pasteurella en la enferme- clínico o de decaimiento de 2 ó 3 (modera-dad moderado y disnea, como mínimo tam- dad respiratoria de los bóvidos. Anderson y da o gravemente enfermos y/o apáticos), ybién de carácter moderado. Los animales se colaboradores (1988), De Haas y colabora- una puntuación de disnea de 1 ó 2 (mode-distribuyeron al azar en cuatro grupos de dores (1988) y Lockwood y colaboradores rada o grave). Una vez seleccionados, lostratamiento. Todos los grupos recibieron (1996) confirmaron la eficacia de flunixin animales se ordenaron en función de suceftiofur durante tres días a una dosis de meglumine en combinación con antibióticos temperatura y a continuación se pesaron e1,1 mg/kg por vía intramuscular. Tres gru- en pruebas clínicas de campo en Europa y incluyeron en el estudio utilizando tablas depos recibieron, además, una única dosis de Estados Unidos. Longo y colaboradores distribución aleatoria para los grupos de tra-flunixin meglumine (2,2 mg/kg por vía (1994) y Balmer y colaboradores (1996) tamiento previamente asignados. Todos losintravenosa), ketoprofeno (3 mg/kg por vía comunicaron los efectos beneficiosos del animales que se incluyeron en el estudiointravenosa) o carprofeno (1,4 mg/kg por ketoprofeno y del carprofeno, respectiva- recibieron ceftiofur durante 3 días a unavía subcutánea). Durante las primeras 24 mente, como tratamiento complementario dosis de 1,1 mg/kg por vía intramuscular. de la neumonía del ternero. Un grupo de animales recibió el antibióticohoras del estudio, los tres AINEs redujeron Este artículo presenta los resultados de un sólo, y tres grupos recibieron además unala pirexia de modo significativamente estudio clínico en el cual se ha comparado la única dosis de flunixin meglumine (2,2mayor que el antibiótico sólo. La disminu- eficacia respectiva de flunixin meglumine, mg/kg por vía intravenosa), de ketoprofenoción de la pirexia fue significativamente ketoprofeno y carprofeno al utilizarse junto (3 mg/kg por vía intravenosa) o de carpro-mayor en los grupos de tratamiento con con el antibiótico ceftiofur. feno (1,4 mg/kg por vía subcutánea).flunixin y ketoprofeno que en el grupo delcarprofeno 2 y 4 horas después del trata-miento. No se observaron diferencias esta- Tabla 1. Temperatura rectal media en los cuatro grupos de tratamiento (oC)dísticamente significativas entre los cuatro Tiempo Ceftiofur + Ceftiofur + Ceftiofur + (horas) Ceftiofurgrupos de tratamiento en cuanto a otros carprofeno ketoprofeno flunixinparámetros clínicos (decaimiento, puntua- 0 40,5 40,5 40,6 40,5ción de enfermedad, disnea y tos), aunque 2 40,3 39,7a 39,1ab 39,1abel flunixin y el ketoprofeno produjeron una 4 39,7 39,3a 38,8ab 38,9abmejor resolución de la enfermedad clínica 6 39,5 39,1a 38,9a 38,9ay de la disnea al finalizar el estudio. Se 12 39,1 38,9a 38,6a 38,6aredujo la consolidación pulmonar en lostres grupos de tratamiento con AINE en 24 38,8 38,5a 38,5a 38,5acomparación con los animales tratados con 48 38,7 38,7 38,7 38,7el antibiótico sólo. Sin embargo, solamente 72 38,8 38,6 38,7 38,9el grupo tratado con flunixin meglumine a - diferencia estadísticamente significativa con respecto al ceftiofur p<0.05presentó una consolidación pulmonar sig- b - diferencia estadísticamente significativa con respecto al carprofeno p<0.05
  2. 2. Eficacia clínica comparada de tres Los animales se alojaron a lo largo del días después del tratamiento, efectuando Tabla 2. Puntuaciones medias deestudio en una nave cubierta, en 16 corrales una descripción macroscópica de los pul- índice de enfermedad clínica en loscon 4 ó 5 terneros cada uno, habiendo un mones y una estimación del porcentaje de 4 grupos experimentales y modifica-total de 24 a 30 pies cuadrados de espacio consolidación de cada pulmón, según la ciones posteriores al tratamientopara cada animal. En cada uno de los corra- ecuación definida por Andrews, J. (1986). Día 0 Día 1 Día 2 Día 3les estaban representados los cuatro trata-mientos. Los animales recibieron piensocomercial sin antibióticos y agua ad libitum. Análisis estadístico Ceftiofur (n=17) 2,1 -0,7 -0,7 -0,9 El estudio se ajustó a un modelo ciego Se analizaron las variables cuantitativasmediante la intervención de dos investiga- Ceftiofur + (peso, temperatura rectal) mediante análisis carprofeno 2,1 -0,8 -1,0 -0,8dores. Un investigador era responsable de de varianza/análisis de covarianza, por cada (n=16)asignar los grupos de tratamiento, de admi- día de observación. Las comparaciones Ceftiofur +nistrar el tratamiento y de tomar la tempera- pareadas se efectuaron utilizando las medias Ketoprofeno 2,0 -0,7 -0,9 -1,1tura rectal, mientras que un segundo inves- (n=16) de mínimos cuadrados.tigador efectuaba las evaluaciones clínicas Ceftiofur + La consolidación pulmonar, al tratarse de flunixin 2,1 -0,6 -0,7 -1,0en los corrales. una variable continua, se evaluó mediante (n=16) En este proceso patológico es importante la análisis no paramétrico debido a su distri-respuesta rápida al tratamiento. Para medir la bución sesgada. Se utilizó la prueba exacta Figura 1. Temperatura rectal media avelocidad de respuesta al tratamiento, se de Kruskal-Wallis para el análisis global de lo largo del tiemporegistraron las temperaturas rectales el día 0antes el tratamiento, y 2, 4, 6 y 12 horas des- todos los grupos de tratamiento, y cada 41 Ceftiofurpués del tratamiento, y a continuación diaria- grupo se evaluó de modo pareado median- Ceftiofur + flunixinmente en los días 1, 2 y 3 posteriores al trata- te el test de suma de rangos exacto de 40,5 Ceftiofur + carprofenomiento. Se sometió cada uno de los animales Wilcoxon. Solamente se analizó la consoli- Ceftiofur + ketoprofeno 40tratados a un examen clínico dos veces al día dación pulmonar global.durante el período de tratamiento, y durante Las variables categóricas ordenadas 39,5un día después de haber terminado el trata- (disnea, decaimiento, índice de enferme-miento con antibióticos. Cada día se registra- dad) se analizaron mediante el test exacto 39ron los parámetros de evaluación aproxima- de Kruskal-Wallis, y los contrastes parea- 38,5damente a la misma hora, por la mañana dos mediante el test de suma de rangosantes de dar el pienso y de manejar los ani- exacto de Wilcoxon. Se evaluaron todas 38males, y por la tarde. Además de la tempera- las variables cualitativas por cada día de o C 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72tura rectal, los parámetros clínicos fueron los observación. Horassiguientes: mortalidad (sí, no), polipnea (sí, Nota: El tamaño de la muestra fue de n = 17 para los grupos de tratamiento de ceftiofur y ceftiofur +no), disnea (ausente 0, moderada 1, grave 2),tos (sí, no), decaimiento (ausente 0, leve 1, Resultados flunixin, y de n = 16 para los grupos de tratamiento de ceftiofur + carprofeno y ceftiofur + ketoprofeno.moderada 2, grave 3), puntuación de índice Un total de sesenta y seis (66) ternerosde enfermedad (normal/sano 0, enfermedad cumplieron con los criterios de inclusión: 17 La temperatura rectal inicial media (tablaleve 1, enfermedad moderada 2, enfermedad se trataron solamente con ceftiofur, 16 con 1) fue de 40,5 oC en los grupos de ceftiofur,grave 3, moribundo 4). Se controló la exis- ceftiofur y carprofeno, 16 con ceftiofur y carprofeno y flunixin, y de 40,6 oC en eltencia de enfermedades concomitantes y de ketoprofeno y 17 con ceftiofur y flunixin grupo del ketoprofeno. Durante las prime-efectos secundarios. meglumine. El día 1 se produjo una muerte ras 24 horas de tratamiento, los tres AINEs Cualquier animal que muriese durante el en el grupo del carprofeno. No hubo mor- produjeron una mayor disminución de laestudio se debía someter a necropsia, y los talidad en ninguno de los restantes grupos pirexia que el antibiótico sólo, existiendoanimales restantes se sacrificaron uno o dos de tratamiento. significación estadística (figura 1). La dismi- Pulmones de animales tratados con: a Finadyne - b Ceftiofur - c Carprofeno - d Ketoprofenoa b c
  3. 3. fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) nución de la pirexia en el grupo del flunixin Se definió el éxito clínico como una pun- Tabla 3. Media y mediana y del ketoprofeno 2 y 4 horas después del tuación de índice de enfermedad de 1 o de porcentaje tratamiento fue significativamente mayor inferior, con una temperatura rectal de 39,4 de consolidación pulmonar que en el grupo del carprofeno. A las 48 y o menor. En base a esta definición, se obtu- a las 72 horas no hubo un efecto antipiréti- vo tras el tratamiento con ceftiofur, carpro- Tratamiento Media Mediana N co adicional del tratamiento con AINE. feno, ketoprofeno y flunixin, respectiva- mente, un éxito clínico del 59% (10/17), Ceftiofur 19,0% 15,3% 16 Al inicio del estudio, el estado clínico de los terneros era similar en cada uno de los 69% (11/16), 62% (10/16) y 65% (11/17). Ceftiofur + Estas diferencias no fueron estadísticamente 14,5% 5,3% 16 cuatro grupos de tratamiento, tal y como se carprofeno indica por las puntuaciones medias de significativas. Ceftiofur + 13,7% 6,3% 16 enfermedad iniciales (2,1 para el ceftiofur, Se sometieron a necropsia tanto un terne- ketoprofeno carprofeno y flunixin; 2,0 para el ketoprofe- ro que murió durante el estudio, como los Ceftiofur + 5,2% 1,7%* 17 restantes terneros que se sacrificaron, calcu- flunixin no). Todos los grupos mostraron una mejo- ría similar a lo largo del período del estudio. lando la consolidación pulmonar media. Véanse la tabla 3 y la figura 2. *diferencia estadísticamente significativa Al finalizar el estudio, un 76% (13/17), con respecto al ceftiofur (p=0.0033) 66,7% (10/15), 87,5% (14/16) y 82,4% El uso de flunixin meglumine junto con cef- (14/17) de los terneros de los grupos de cef- tiofur produjo una reducción estadísticamen- tiofur, carprofeno, ketoprofeno y flunixin, te significativa (p=0.0033) de la consolidación una vida media del flunixin en el exudado respectivamente, se puntuaron como nor- pulmonar, que no se logró con el carprofeno inflamatorio de 23 horas. males o levemente enfermos, en compara- ni con el ketoprofeno. La reducción rápida de la pirexia es uno ción con un 0% el día 0. El grupo del car- de los objetivos terapéuticos principales profeno mostró la menor mejoría clínica, Figura 2. Media y mediana de del tratamiento de la enfermedad respira- pero las diferencias entre los tratamientos consolidación pulmonar toria bovina. Aunque los tres AINEs logra- no fueron estadísticamente significativas. % ron reducciones significativamente mayo- Se comprobó la existencia de decaimien- res de la pirexia que el ceftiofur por sí to, fundamentalmente decaimiento leve, en sólo, el flunixin meglumine y el ketoprofe- Media todos los terneros al inicio del estudio, com- no produjeron una disminución significati- probándose una mejoría similar con los cua- vamente más rápida y mayor de la pirexia tro tratamientos a lo largo del estudio. Mediana que el carprofeno. Al inicio del estudio, todos los terneros se Las puntuaciones de índice de enferme- clasificaron como leve a moderadamente dad y de decaimiento, la evolución de la disneicos, excepto uno del grupo del fluni- disnea y los índices globales de éxito clí- xin que se puntuó como grave. Los cuatro nico no presentaron diferencias estadística Ceftiofur Ceftiofur+ Ceftiofur+ Ceftiofur+ tratamientos mejoraron la disnea, y al final Carprofeno Ketoprofeno Flunixin ni clínicamente significativas entre los cua- del estudio un 64% (11/17), 66,7% (10/15), tro tratamientos. Diferencia estadísticamente significativa del La consolidación pulmonar y su grado 81,3% (13/16) y 82,4% (14/17) de los terne- ceftiofur + flunixin con respecto al ceftiofur sólo. ros no presentaron disnea en los grupos de p = 0.0033 para la mediana de extensión es una consecuencia impor- ceftiofur, carprofeno, ketoprofeno y fluni- (método estadístico más adecuado) tante del SRB, y se asocia con una reduc- xin, respectivamente. Nuevamente, entre los ción del ritmo de crecimiento y un aumen- AINEs, el carprofeno produjo la menor Discusión to de la frecuencia de recaídas y reinfec- ciones. Flunixin meglumine presentó una mejoría, pero las diferencias no fueron esta- dísticamente significativas. Se compararon en este estudio los tres mayor reducción de la consolidación pul- A lo largo del estudio se comunicó oca- AINEs siguientes: flunixin meglumine, keto- monar que los otros dos AINEs. Esta sionalmente la presencia de polipnea y de profeno y carprofeno. La farmacodinamia reducción fue mejor que el antibiótico tos en todos los grupos de tratamiento. comparativa del flunixin y del ketoprofeno sólo, existiendo significación estadística. en terneros, utilizando jaulas de metabolis- Pasteurella haemolytica es una de las mo (Landoni, M.F. y colaboradores, 1995), especies bacterianas importantes entre las indican la existencia de mecanismos de responsables del desarrollo de la enferme- acción similares para ambos fármacos. Sin dad respiratoria bovina. Slocombe, R.F. y embargo, el modo de acción del carprofeno colaboradores (1990) han demostrado que la es desconocido (Lees, P. y colaboradores, endotoxina derivada de P. haemolytica se 1996) pero, al contrario de los otros dos fár- asocia con hemorragia pulmonar, edema e macos utilizados en este estudio, no implica inflamación aguda, que a su vez puede la inhibición de la ciclo-oxigenasa ni de la desembocar en una consolidación perma- 12-lipo-oxigenasa. La vida media plasmática nente. Las propiedades anti-endotóxicas del de los tres AINEs también es diferente. El flunixin meglumine, que se han demostrado ketoprofeno y el flunixin meglumine tienen en terneros y caballos (Bottoms y colabora- vidas medias cortas (0-4,2 horas y 6,87 dores, 1981 y 1982), pueden ser las respon- horas, respectivamente) (Landoni, M.F. y sables del porcentaje de consolidación pul- colaboradores, 1995), mientras que el car- monar significativamente menor, observado profeno, al administrarse por vía subcutánea en este grupo de tratamiento, que en el como es el caso de este estudio, tiene una grupo tratado solamente con ceftiofur. Los vida media plasmática de 33,8 horas (Lees, otros dos AINEs, aunque produjeron una P. y colaboradores, 1996) a 43,4 horas consolidación numéricamente inferior que el (Delatour, P. y otros, 1996). En la enferme- ceftiofur por sí sólo, no presentaron diferen- dad inflamatoria, la vida media el fármaco cias estadísticas con respecto al ceftiofur. en el exudado inflamatorio puede ser más * Finadyne.- Schering Plough importante que la vida media plasmática. ** Actualmente no se comercializa en España d Lees y colaboradores (1996) han evaluado Bibliografía en poder de Schering Plough

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