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  1. 1. Revista del Hospital General “Dr. Manuel Gea González” Volumen Número Enero-Junio Volume 5 Number 1-2 January-June 2002 Artículo: Neuropatía diabética Derechos reservados, Copyright © 2002: Hospital General “Dr. Manuel Gea González”Otras secciones de Others sections ineste sitio: this web site: Índice de este número Contents of this number Más revistas More journals Búsqueda Search edigraphic.com
  2. 2. Rev Hosp Gral Dr. M Gea GonzálezVol 5, Nos. 1 y 2 Artículo de revisión de medicina internaEnero-Marzo 2002Abril-Junio 2002Págs. 7-23Neuropatía diabéticaAntonio Martínez-Conde Fernández,1 Carlos Mauricio Paredes Fernández,2 Rogelio Zacarías Castillo3RESUMEN ABSTRACTLa neuropatía diabética es la más común de las complicaciones The most common complication of diabetic mellitus is diabeticmicrovasculares de la diabetes mellitus, siendo causa importante neuropathy, representing the most important cause of morbidityde morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. La prevalen- and mortality associated to this chronic disease. The prevalence ofcia del desorden aumenta notablemente conforme pasan los años this disorder increases after the onset of diabetes mellitus troughde diagnóstico de diabetes: según Sima y Sugigoto la prevalencia es the years; Sima and Sugigoto postulated that the prevalence is nearcercana a 100% si se considera la neuropatía subclínica no 100%, if we consider the subclinic not symptomatic neuropathy.sintomática. A pesar de tratarse de un complejo heterogéneo de Diabetic neuropathy is a heterogeneous and complex group ofpadecimientos, la forma más habitual de expresión clínica es la de diseases, the distal, symmetric and sensorial polyneuropathy asso-una polineuropatía simétrica distal sensorial a menudo asociada ciated with autonomic neuropathy is the most frequent clinicalcon polineuropatía autonómica. Las manifestaciones que provoca expression. The clinical manifestations can be grouped as follows:se dividen en dos grupos: Las rápidamente reversibles y los the quickly reversible and the chronic syndromes. The last ones wesíndromes crónicos. Topográficamente estos últimos comprenden can topographically subgroup them in symmetrical, local, andlas polineuropatías simétricas, las neuropatías focales y multifoca- multilocal. The most common admission cause at the hospitalsles. La principal causa de admisión hospitalaria (para pacientes (talking of diabetic patients) is still being the diabetic foot, wherediabéticos) sigue siendo el pie diabético, entidad en la que la polyneuropathy is an important cofactor. The mortality increasespolineuropatía es un importante promotor. La mortalidad aumenta wen it is associated an autonomical component (25 to 50% in 5 tonotablemente cuando se asocia un componente autonómico (25- 10 years). The pathophysiology of this disorder is multifactorial. We50% en 5–10 años). La patogenia del desorden es multifactorial. will suggest a few clinical and structural therapeutic measures thatPropondremos algunos puntos estructurales y clínicos de utilidad could be useful in this kind of patients.para planear intervenciones terapéuticas.Palabras clave: Diabetes mellitus, neuropatía diabética, neuro- Key words: Diabetes mellitus, diabetic neuropathy, painful neuro-patía dolorosa. pathy.INTRODUCCIÓN pacientes diabéticos. Para definir ND se pueden aludir conceptos clínicos, bioquímicos y patológicos.Bajo el término neuropatía diabética (ND) se incluye El síndrome más común es la polineuropatía simé-un grupo diverso de síndromes de alta prevalencia en trica distal,5 que es una neuropatía sensorial y motora de distribución “en guante y calcetín” con manifesta- ciones sensoriales como adormecimiento y disestesia pero también con manifestaciones dolorosas o “posi- 1 Médico adscrito a Medicina Interna. tivas”. El padecimiento supone un importante proble- 2 Médico residente de Medicina Interna. ma de salud pública puesto que es la complicación 3 Jefe de División de Medicina Interna. microvascular más frecuente de la diabetes mellitus. EnHospital General “Dr. Manuel Gea González”. la literatura las prevalencias reportadas oscilan del 10- 90%, mientras que la ND se ha implicado comoCorrespondencia: directamente causante del 50-70% de las amputacio-Dr. Antonio Martínez-Conde Fernández nes no traumáticas.6 Con la evolución de la enferme-Calzada de Tlalpan 4800, Col. Toriello Guerra.México, D.F. C.P. 14000, dad suele estar presente un componente autonómicoTel. 56-65-35-11. Ext. 164. que provoca hipotensión postural, desórdenes de laFax. 56-65-09-79. motilidad intestinal o disfunción eréctil.
  3. 3. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética8 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23 La hiperglucemia es el principal insulto metabó- relacionados a diabetes tipo 2 se caracterizan porlico presente en pacientes diabéticos: según los desmielinización segmentaria y degeneración Walle-datos aportados por los ensayos DCCT y UKPDS es riana, con negligente pérdida axonal y leve alteraciónposible retardar la aparición de complicaciones mi- de la velocidad de conducción nerviosa (principal-crovasculares con la intensificación del control me- mente motora).tabólico.7,8 No obstante esta estrategia terapéuticano permite prevenir por completo la aparición de la CLASIFICACIÓNneuropatía, lo cual sugiere que otros mecanismosmetabólicos deben estar involucrados en la patogé- La ADA propone la siguiente clasificación para ND:nesis, como deficiencia de insulina o niveles depéptido C. Adicionalmente la existencia de genes de (1) Neuropatía subclínica.susceptibilidad es sugerida por el hecho de que (2 Neuropatía clínica difusa con síndromes sensori-solamente el 50% de los sujetos diabéticos desarro- motores y autonómicos simétricos distales.llan ND clínicamente manifiesta. (3) Síndromes focales. Muchos modelos murinos de diabetes han sidoutilizados para analizar la estructura de ND. Un El diagnóstico de neuropatía subclínica se establecehallazgo interesante de estas experiencias ha sido por alteraciones de velocidad de conducción nerviosaencontrar diferencias significativas según se trate de (o alteraciones de amplitud de impulsos) detectadasmodelos con semejanza a diabetes humana tipo 1 ó por pruebas electrodiagnósticas anormales, por prue-2. En el primer caso ha sido uniforme el hallazgo de bas sensoriales cuantitativas anormales para vibración,disminución del tamaño de las fibras así como cam- sensibilidad táctil, de frío y calor y por alteracionesbios paranodales y alteraciones en la velocidad de autonómicas como disminución de la variabilidad deconducción nerviosa. Por otra parte los modelos la frecuencia cardiaca con inspiración profunda, ma- III VI Truncal Ulnar Mediano Poplíteo lateralNeuropatía de Neuropatía de Neuropatía proximal Mononeuropatías Parálisis porfibras largas fibras pequeñas motora agudas presiónPérdida sensorial: Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a +0 a +++ (térmica - alodinia) Dolor: + a +++ Dolor: + a +++ Dolor: + a +++(tacto, vibración) REMS: REMS:N REMS: NDolor: + a +++ Dolor: + a +++ Déficit motor Déficit motor: + a +++ Déficit motor: + a +++REMS: N o ¯¯¯ EMS: N o ¯ proximal: + a +++Déficit motor Déficit motor: 00 a +++Figura 1. Manifestaciones clínicas de neuropatía diabética.
  4. 4. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética 9 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23niobra de Valsalva y pruebas posturales acompañadas examen físico destaca la debilidad muscular delde función sudomotoras disminuida y latencia pupilar iliopsoas, así como los músculos aductores y obtura-incrementada. dor, mientras que habitualmente están preservados los glúteos mayor y menor y el bíceps sural.MANIFESTACIONES CLÍNICAS Por electrofisiología es posible detectar plexopatíaY DIAGNÓSTICO lumbosacra con predominio de pérdida axonal. Si la desmielinización es sustancial con debilidad que afec-En la figura 1 son resumidas las presentaciones clínicas de ta por igual la musculatura proximal y distal es precisoND. Las características primordiales que deben conside- descartar otras causas como las señaladas anterior-rarse en el examen de pacientes valorados por la sospe- mente.15cha diagnóstica de ND son: alteraciones sensitivas (desta- La mediación autoinmune en el padecimiento escando la disestesia e hipoestesia pero con especial atención sugerida por la aparición de depósitos de inmunoglo-a variedades sensitivas anormales según el tipo de pade- bulinas que acompañan a desmielinización e infiltradocimiento), reflejos tendinosos y déficit motor. de células inflamatorias de los vasa nervorum; además, el contenido de proteínas en líquido cefalorraquídeoNEUROPATÍAS FOCALES: es elevado y existe pleocitosis linfocitaria.16Mononeuritis: Polineuropatía simétrica difusa (PSD)Común en ancianos, de inicio rápido, asociada a dolor Ya hemos mencionado que ésta es la variedad másy autolimitada, con resolución en semanas. Obedece frecuente de polineuropatía diabética. Entre sus carac-a obstrucción vascular que provoca infarto de fascícu- terísticas clínicas destaca el inicio insidioso (pero quelos neuronales. Con el tiempo la función de éstos es en ocasiones puede ser rápido, posterior a estrés o alsustituida por los fascículos circundantes.11 inicio de tratamiento para diabetes). Se acompaña de afección sensitiva y motora e involucra fibras grandesSíndromes por atrapamiento: y pequeñas. En este último caso los pacientes puedenTienen inicio lento, progresan y persisten de no mediar referir dolor e hiperalgesia en miembros inferiores,intervención. Algunos ejemplos involucran a los ner- seguido de pérdida de sensibilidad térmica y al tacto ovios mediano, ulnar, radial, femoral, nervios cutáneos a estímulos dolorosos.17 Histológicamente se ha obser-laterales del muslo, y los nervios peroneo, plantares vado pérdida de fibras nerviosas cutáneas así comolateral y medial. Otra asociación frecuente es el síndro- alteración del flujo sanguíneo neurovascular.me de túnel del carpo y diabetes mellitus. El diagnós-tico se establece por electrofisiología.12 Neuropatía de fibras pequeñas (NFP) El dolor de inicio súbito es una manifestación promi-NEUROPATÍAS DIFUSAS: nente en algunos pacientes, que también refieren parestesias. En ocasiones estos síntomas son descritosNeuropatías motoras proximales (amiotrofia diabética) luego de haber iniciado tratamiento con insulina (“neu-Desorden que afecta principalmente a ancianos, tiene ritis por insulina”).18 El término neuropatía aguda deinicio gradual o abrupto, inicia con dolor en muslos, fibras pequeñas alude a que el síntoma principalcaderas o glúteos, que es seguido de debilidad en los (dolor) ha estado presente por menos de 6 meses.músculos proximales de los miembros inferiores con Típicamente los pacientes describen exacerbación deincapacidad para levantarse desde la posición sedente las molestias durante la noche y tras un cuidadoso(maniobra de Gower positiva), inicialmente es unilate- interrogatorio, es posible que el sujeto afectado refieraral y se disemina bilateralmente. El padecimiento que el dolor es más intenso en los pies. En cuanto alpuede coexistir con PSD. Un rasgo habitual que puedeedigraphic.com carácter del dolor éste ha sido descrito como “que-ser apreciado, es la aparición de fasciculaciones es- mante”, lancinante, o punzante. Las parestesias opontáneas o provocadas por percusión.13 Admite otras variedades distorsionadas de sensación referidas comocausas además de diabetes, por ejemplo, gamopatía hormigueo, sensación de frío, adormecimiento o ardormonoclonal, anticuerpos circulantes contra gangliósidos pueden estar presentes. En ocasiones el tacto puedey vasculitis inflamatoria.14 En el interrogatorio y el provocar dolor exquisito (hiperalgesia) al grado de
  5. 5. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética10 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23limitar notablemente la actividad física. En ocasiones el NFP y alteración de variedades sensitivas como apales-inicio del tratamiento con insulina o sulfonilureas tesia, anomalías de la propiocepción, dolor situadopuede exacerbar los síntomas. Se ha asociado NFP con “profundamente”, parecido a “pellizcamiento” o comola así llamada “caquexia diabética”, que ocurre por un calambre. Otras manifestaciones objetivas son re-igual en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, y que flejos tendinosos deprimidos, ataxia sensorial (marchaconsiste en pérdida ponderal asociada o no a depre- “de pato”), hipotrofia de músculos de los pies y manossión. Este síndrome afecta sobre todo a varones. Afor- con debilidad distal de las extremidades, así comotunadamente suele ser autolimitado y responde a acortamiento del tendón de Aquiles que provoca piemedidas sintomáticas.19 equino.12 En el diagnóstico diferencial es preciso considerarenfermedad de Fabry, amiloidosis, infección por VIH, Neuropatías autonómicasintoxicación por metales pesados y la neuropatía pro- Las principales manifestaciones clínicas de disautono-ducida por abuso de bebidas alcohólicas.20 mía relacionada a diabetes mellitus son cardiacas, La NFP crónica aparece luego de varios años de gastrointestinales y genitourinarias y pueden aparecerevolución de diabetes mellitus, con dolor que persiste poco tiempo después del diagnóstico. En el interroga-más de seis meses, tornándose debilitante. Ninguna torio es preciso prestar interés a síntomas tales comomodalidad de tratamiento suele ser eficaz para contro- disminución de la tolerancia al esfuerzo, intolerancia allarla. Como luego veremos la hiperglucemia parece calor o signos como hipertensión paradójica supina ocontribuir a la patogenia del dolor en la NFP. El nocturna.22 Alteraciones de la microcirculación provo-mecanismo propuesto es mediante la disminución del can manifestaciones tan sutiles como pobre desempe-umbral para aparición del dolor, sin embargo, dos ño para cálculo mental, y perturbación de la respuestafenómenos interesantes deben ser mencionados: que presora al frío, termorregulación y fuerza prensil. Estosexiste exacerbación de los síntomas luego del inicio del pacientes típicamente aparentan mayor edad que latratamiento y que la administración intravenosa de cronológica. La circulación dirigida a piel y anexos esinsulina es una medida eficaz para controlar el do- funcionalmente anormal y clínicamente resulta en piellor.20,21 fría, anhidrosis y formación de fisuras.23 Finalmente el Puesto que el inicio de los síntomas resulta de desarrollo de disautonomías tiene importancia comodisfunción nerviosa la desaparición del dolor puede factor pronóstico por el riesgo de insuficiencia respira-ser indicio de muerte de fibras nerviosas en lugar de toria, infarto de miocardio silente y muerte súbita.24recuperación funcional. PATOGÉNESISNeuropatía de fibras largas (NFL)Este grupo de neuropatías afecta por igual fibras moto- Si bien la hiperglucemia y la deficiencia de insulina sonras y sensitivas. Para describirla es útil el axioma consideradas importantes promotores de ND, el desor-“muchos signos pocos síntomas”. Las fibras largas den probablemente resulte de una serie compleja dedesempeñan función motora, permiten percibir vibra- interacciones metabólicas, vasculares y neurotróficas.5ción (palestesia), sensación de posición (propiocep- En primer término las alteraciones metabólicas inician elción), y termoalgesia. Este tipo de fibras, que deben daño crónico con la subsecuente pérdida axonal deconducir rápidamente impulsos desde la periferia has- fibras provistas o no de mielina. A mediano y largo plazota su primer relevo en el bulbo raquídeo, se caracteri- el resultado es la aparición de PSD. Los estudios en loszan por ser mielinizadas. Son las fibras representadas que se ha intentado dilucidar la participación de éstos yen electromiografía permitiendo la detección de al- otros factores, tropiezan con la dificultad de que losteraciones subclínicas. Los pacientes pueden describir nervios periféricos son tejidos de organización histológi-sensaciones como “caminar sobre algodón”, “sentir el ca sumamente compleja (compuestos por fibras con ypiso extraño” o incapacidad para ejecutar movimien- sin revestimiento de mielina) y por el hecho de que lastos finos o para discriminar características de objetos fibras nerviosas están embebidas en una matriz en la que(por ejemplo distinguir monedas). son importantes muchas otras estructuras (células de La NFL con PSD presenta distribución en “guante y Schwann, microvasos endoneurales y perineurales, asícalcetín”, con grados variables de concurrencia de como arteriolas epineurales). Finalmente, ha sido preci-
  6. 6. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética 11 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23so tener en cuenta las conexiones medulares de vías fisiopatológicas que provocan lesión tisular en pacien-aferentes y eferentes así como los órganos motores y tes diabéticos, pueden influir en la expresión clínica desensoriales que participan de esta especie de infraes- las complicaciones de la enfermedad. Existen excelen-tructura nerviosa (tracto gastrointestinal, vejiga, etc.). tes revisiones a las cuales referirse para descripciones detalladas de todos estos mecanismos.25,26 A continua-FACTORES METABÓLICOS ción enumeramos los más importantes:En base a la evidencia disponible es posible deducir (1) Glucosilación de proteínas25 y lípidos.26que las intervenciones terapéuticas que mejoran el (2) Incremento en la actividad de la vía de polioles25 ycontrol metabólico pueden modificar la historia natu- alteración funcional de la ATPasa de Na+/K+.ral de la ND.24 De manera similar se ha postulado que (3) Alteraciones hemodinámicas.27las estrategias destinadas a corregir las alteraciones (4) Estrés oxidativo.29 Diabetes Genes/talla Tabaco/alcohol Ambiente Metabólicas Hiperglucemia Insuficiencia Autoinmunidad Hiperinsulinemia microvascular Alt. de HC Dislipidemia Glucosilación Incremento actividad ­ Actividad DAG no enzimática aldosa reductasa beta 2 PKC PGAs ­ Polioles ¯ Actividad Na K ATPasa Disfunción Mioinositol ¯ endotelial ¯ PGI/NO ET¯ Estrés oxidativo ­ ERO ­ Actividad NFKB Citoquinas/integrinas ­ Trauma atrapamiento ¯ EDRF Disfunción nerviosa Ac fijadores compl. Fuga de antígenos ¯ Entrega de FC Glucolípidos (NGF, IGF I II, Muerte celular/ insulina) apoptosis Daño nervioso orgánico/estructural Figura 2. Esquema que resume la Axonopatía (atrofia, pérdida) patogénesis de la neuropatía. Desmielinización (segmentaria progresiva) PGAs: productos de glucosilación avanzada, PKC: proteinquinasa C, PGI: prostaglandina I, NO: óxido edigraphic.com Laminina beta 2, IGF I II NDF, insulina nítrico, EDRF: factor relajador derivado del endotelio; NGF: fac- tor de crecimiento nervioso, IGF: Regeneración nerviosa factor de crecimiento de tipo restauración de la insulínico, ERO: Especies reactivas función nerviosa de oxígeno, NFKB: factor nuclear K B, DAG. Diacilglicerol.
  7. 7. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética12 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23Productos de glucosilación avanzada parte las alteraciones tempranas de velocidad de con-La formación de productos de glucosilación avanzada ducción nerviosa.34 Esto ocurre merced a la participa-(PGA) es un importante promotor de la aparición de ción de un segundo mensajero, la proteinquinasa Ccomplicaciones microvasculares y entre ellas de PSD.30 (PKC). Ciertas isoformas de PKC han sido implicadasEste proceso no enzimático conduce a la asociación de como mediadores de la disfunción vascular inducidaazúcares reductores (glucosa, fructosa o galactosa) con por diabetes. Evidencia experimental ha señalado quegrupos amino libres de proteínas, lípidos o ácidos el daño tisular puede ser reproducido con activadoresnucleicos para formar -de manera reversible- produc- de PKC, mientras que ciertos inhibidores enzimáticostos como bases de Schiff y ketaminas o productos de han resultado de utilidad para atenuar los efectos de laAmadori, a través de la vía metabólica descrita por lesión. Para explicar la actividad deficiente de la ATPa-Wolf con la acumulación de productos de glucooxida- sa de Na+/K+ se han postulado además mecanismosción.26 Estos productos siguen reordenamiento quími- tales como perturbación de la síntesis de óxido nítrico,co y a través de reacciones de deshidratación, frag- seudohipoxia o deficiencia de prostaciclina.35 Hanmentación y entrecruzamiento para formar PGA sido alentadores los resultados terapéuticos obtenidosirreversibles que se depositan en tejidos periféricos, con análogos de prostaciclina o sus precursores, acetil-incluidos los sistemas nervioso central y periférico.31 L-carnitina o péptido C.Muchas enfermedades neurodegenerativas como la La asociación del estrés oxidativo con activación deenfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis late- la vía de los polioles resulta de la deficiencia de NAPDH,ral amiotrófica y otras son producidas por fenómenos que es utilizado en la interconversión de glucosa ensimilares.32 sorbitol y fructosa, y por tanto no puede estar disponible El proceso de glucosilación está presente también para su rol como cofactor en el reciclamiento de gluta-en el nervio periférico en pacientes diabéticos y en tión a partir de glutatión oxidado. Algo similar ocurre enmodelos animales. Precisamente, en ratas se ha obser- la síntesis de óxido nítrico, vía metabólica en la quevado con constituyentes como proteína básica de concurre deficiencia de sintetasa de óxido nítrico.mielina y proteolípidos. Para explicar cómo ocurre la Con el término “seudohipoxia” se designa al incre-lesión luego de formación de PGA se ha postulado que mento de concentración de lactato respecto a piruvatola mielina modificada en este proceso es identificada (relación lactato: piruvato 1) que es producido porpor macrófagos “carroñeros” que se unen a receptores la actividad de la enzima sorbitol deshidrogenasa. Estaespecíficos de PGA. Este fenómeno parece provocar enzima que forma parte de la vía de los polioles hacedesmielinización segmentaria a través de digestión de esto gracias a que altera la relación NADH: NAD.proteínas de mielina. La glucosilación también afecta El tratamiento con acetil-L-carnitina mejora la activi-a otras proteínas del citoesqueleto axonal, como tubu- dad de la bomba de sodio y potasio,36 así como el flujolina, neurofilamentos y actina, que una vez alteradas sanguíneo, la velocidad de conducción nerviosa y losresultan en enlentecimiento de conducción axonal, niveles de prostaglandinas vasoactivas. Similares conclu-atrofia y degeneración axonal. Otro ejemplo constitu- siones se han obtenido con el empleo de péptido C.37ye la glucosilación de laminina, fenómeno que provo- En conclusión, las alteraciones tempranas de laca pérdida de la capacidad de regeneración de fibras velocidad de conducción nerviosa presentes al diag-nerviosas in vitro y que probablemente está presente in nosticar la enfermedad (en un estadio en el que todavíavivo en pacientes diabéticos.33 no es posible apreciar desmielinización o degenera- ción nerviosa), relacionadas con disfunción de la bom-La vía de polioles y la ATPasa de Na+/K+ ba de sodio y potasio -con o sin la participación de laEl resultado final de la activación de esta vía es la vía de los polioles- pueden representar por lo tanto laproducción de sorbitol y fructosa, con depleción com- participación de múltiples mecanismos bioquímicos ypensatoria de otros osmolitos como mio-inositol y biofísicos. En términos prácticos, parece ser que lataurina. La depleción del mio-inositol está asociada activación de la vía de los polioles no es un mecanismocon alteraciones del potencial redux celular y obedece patogénico esencial para la aparición de ND. Esto esa perturbaciones del metabolismo fosfoinositídico, sugerido por los decepcionantes resultados obtenidosresponsable a su vez de la reducción concomitante de con inhibidores de aldosa reductasa cuando estosla actividad de la ATPasa de Na+/K+ que explica en agentes han sido aplicados en ensayos clínicos.38
  8. 8. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética 13 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23Alteraciones hemodinámicas y estrés oxidativo déficits inducidos por la ND puede ser difícil de distin-La reducción del flujo sanguíneo endoneural capaz de guir. El estudio electrofisiológico de un nervio, exclusi-provocar isquemia es un mecanismo que también ha vamente mide la función de neuronas de gran diámetro,sido implicado en la patogénesis de PSD. Como demos- y el espectro patogénico de la ND envuelve a lastración de esta hipótesis tales alteraciones hemodinámi- neuronas de gran diámetro, los axones altamente mie-cas han sido identificadas en ratas, y como ocurre con la linizados (A-alfa y A-beta) que conducen la informaciónhiperglucemia, las intervenciones terapéuticas emplea- vibratoria y táctil y, a las neuronas de pequeño diámetrodas para remediar los efectos de la merma del flujo son poco mielinizadas (A-o) y no mielinizadas (fibras C) queefectivas para prevenir el enlentecimiento asociado de conducen la información del dolor y la temperatura.40la velocidad de conducción nerviosa. En biopsias de Todas estas fibras nerviosas no van a estar uniformemen-tejido nervioso humano las consecuencias histopatoló- te afectadas en la ND,42 por lo cual en un estudiogicas de estas alteraciones incluyen engrosamiento de la electrofisiológico, en particular la velocidad de conduc-membrana basal vascular, agregación plaquetaria, hi- ción por sí sola, nos proporcionará una informaciónperplasia de células endoteliales y oclusión vascular.32 pobre en la disfunción temprana en algunos pacientes.43 Muchas teorías han sido propuestas para relacionar También se puede correlacionar la respuesta en lala vía metabólica de los polioles con la aparición de amplitud con la densidad de las fibras en algunasisquemia vascular, y un área importante en la cual estos poblaciones, pero hay que tener en cuenta la conside-dos mecanismos convergen, es a través del estrés rable variabilidad en las mediciones de amplitud.oxidativo. Tal como hemos explicado previamente, la La evaluación morfológica directa de los nervios reali-acumulación de sorbitol se asocia a una variación del zada por biopsia, también ha sido útil en el diagnóstico,potencial redux intracelular, que predispone a la célula evaluación y progresión de la ND, así como la medicióna daño por especies reactivas de oxígeno. Adicional- de la densidad de la fibra nerviosa.47 Sin embargo, lamente, la isquemia induce formación de especies biopsia de nervio no se recomienda como un métodoreactivas de oxígeno, que a su vez exacerban la lesión rutinario en la evaluación de pacientes con ND, ya que sea través de mayor estrés oxidativo.35 trata de un procedimiento invasivo que requiere mucha Funcionalmente, la reducción del volumen circu- experiencia para obtener un análisis exacto. Más aún, lalante está asociada con incremento de la resistencia biopsia fascicular completa se ha visto asociada a déficitvascular, disminución de la PaO2 y perturbación de sensoriales a largo plazo y otros efectos adversos.características de permeabilidad vascular tales como En resumen, los exámenes clínicos, electrofisiológi-pérdida de la barrera de carga aniónica y disminución cos y morfológicos son de un valor limitado para lade la selectividad de carga. Finalmente existe correla- detección temprana de la ND, en muchos pacientes.ción entre las anomalías del flujo sanguíneo cutáneo y Describiremos nuevos métodos que tienen un mayorexpresión clínica de PSD.59 potencial para esta tarea.DIAGNÓSTICO ESTUDIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE ND (FIGURA 3)ESTUDIOS TRADICIONALES PARA LADETECCIÓN DE LA ND Y SUS LIMITACIONES Algunos métodos altamente sensibles se han desarro- llado recientemente para evaluar los cambios estructu-El abordaje diagnóstico de la ND incluye la búsqueda rales y funcionales de los nervios periféricos en pacien-de signos de deterioro sensitivo. Desafortunadamente, tes con diabetes.este aspecto del examen neurológico requiere demucha experiencia y depende de cada examinador.39 1. Biopsia por punción en piel con tinciones inmuno- edigraphic.com axones de nervios periféricos. También se han utilizado métodos electrofisiológicos histoquímicas deestandarizados para el diagnóstico y seguimiento de laND.41 Sin embargo, debido a que existe muy poca Este tipo de biopsia es un método sencillo, sensibledesmielinización en etapas tempranas, los cambios y poco invasivo que ofrece una alternativa a la biopsiamáximos en la velocidad de conducción son graduales total de nervio para la evaluación morfológica de daño(0.5-0.7 m/s por año) y, por tanto, la instalación de en nervios periféricos en pacientes con diabetes.43,44 El
  9. 9. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética14 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23avance en las técnicas de inmunohistoquímica, espe- pos policlonales dirigidos en contra del PGP 9,5. Estocialmente en el desarrollo de anticuerpos para el permite observar los pequeños axones que inervan laproducto génico proteico 9,5 (PGP 9,5, un antígeno piel, además de permitir cuantificar su densidad con unapresente en todas las fibras nerviosas periféricas de sensibilidad de hasta el 96%.45 Holland et al.43 reportarontodos los calibres), se puede teñir mediante biopsias una fuerte correlación entre la reducción intradérmica depor punción y así evaluar el efecto de la enfermedad en la densidad de la fibra nerviosa y la severidad clínica enmúltiples clases de axones periféricos. pacientes con neuropatía periférica asociada a múltiples Los especímenes de estas biopsias obtenidas por causas, entre ellas, diabetes.punción de piel, típicamente miden de 3 a 4mm de Muchos marcadores inmunohistoquímicos son relati-diámetro y se obtiene mediante anestesia local y una vamente específicos para los axones pequeños (mielini-técnica estéril.44 Posteriormente el tejido se fija en formol, zados o desmielinizados), incluyendo a la sustancia P (SP)se congela y se rebana en secciones de 50 microm, y se y el péptido relacionado al gen de calcitonina (PRGC).procesan para inmunohistoquímica utilizando anticuer- Lindberger et al. reportaron que los niveles de SP y PRGC Sospecha de neuropatía diabética Evalúe NSS, NDS Signos y síntomas de Signos y síntomas de disfunción Signos y síntomas de disfunción neuropatía autonómica de fibras pequeñas de fibras grandes QUAFT QST EMG, VCN, QST Neuropatía autonómica Neuropatía de fibras pequeñas Neuropatía de fibras pequeñas Predominan signos sensoriales, Signos o síntomas motores signos motores leves o ausentes moderados o severos Historia familiar, B12, folatos, porfirinas, metales Evalúe distribución del déficit motor pesados, electroforesis de proteínas séricas, citotoxinas, búsqueda de Sí proximal y distal Sí distal neoplasias, pruebas inmunológicas Historia familiar, pruebas Anticuerpo inmunológicas anti Gm1 Si no se excluye ND Neuropatía simétrica distal Si no se excluye ND Positiva Negativa Figura 3. Abordaje diagnóstico Neuropatía de neuropatía diabética. QAFT: Neuropatía motora difusa motora Pruebas cuantitativas funciona- distal les autonómicas, QST: Pruebas sensoriales cuantitativas. EMG: Neuropatía motora Electromiografía. VCN. Veloci- distal asociada a anti Gm1 dad de conducción nerviosa.
  10. 10. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética 15 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23eran reducidos en las biopsias de piel de pacientes ra realiza el algoritmo para la presentación de estímu-diabéticos, previo a la evidencia clínica o electrofisiológi- los y califica la respuesta del paciente. La ESAC IVca de ND. Levy et al.46 posteriormente demostraron que puede mandar estímulos vibratorios para evaluar laexistía una pérdida progresiva en el número y en el área función de las fibras de los largos nervios periféricos, asíinervada por fibras nerviosas positivas para PRGC en como estímulos dolorosos y térmicos para evaluar laspacientes diabéticos con ND comparados con sujetos pequeñas fibras o los axones desmielinizados.normales. El estado de estos axones es crítico en los Otros nuevos equipos han sido desarrollados como elpacientes con ND debido al dolor y la pérdida de la examinador de temperatura Physitemp NTE-2ª, que essensibilidad térmica. Los axones de pequeño diámetro una prueba térmica, manual, que puede enviar estímu-son de la clase de neuronas sensoriales que han mostrado los de hasta 40°C. El Physitemp NTE-2ª permite evaluarser sensibles al factor de crecimiento neural tanto en rápidamente mediante frío y calor de distal a proximalestudios experimentales y clínicos. un gradiente que es útil en el mapeo de la disfunción La combinación de biopsia por punción cutánea e sensorial. Otro equipo de ESC, recientemente desarro-inmunohistoquímica con anticuerpos específicos tiene llado es el discriminador táctil circunferencial, que halas siguientes ventajas: mínimo trauma al paciente, cuan- probado ser efectivo en la detección de la neuropatía.tificables, reales y con alta correlación con la clínica y la Es un equipo portátil, barato, de fácil manejo y excelen-severidad de la enfermedad. Otra importante ventaja de te para la búsqueda de pacientes con neuropatía.este método, es el poder realizar múltiples biopsias, para Los ESC proveen además de una medición paramé-poder evaluar la severidad de la enfermedad en diferen- trica de la función sensorial que tiene como blanco ates poblaciones axonales y en diferentes posiciones en el axones con diámetros de fibra específicos. Cuando seterritorio cutáneo, inervado por el nervio que uno quiera utilizan de manera apropiada, estos procedimientosestudiar. El insulto clásico en la ND somática es la muerte son de una gran utilidad al momento de la exploraciónde los axones distales. Este gradiente de patología axonal clínica neurológica. Si se encuentran anormalidadesde distal a proximal puede ser evaluado mediante el en los ESC, esto refleja patología axonal o alteracionesexamen de múltiples biopsias. en la transducción sensorial. Este último efecto puede Actualmente muy pocos centros tienen experiencia ser de particular interés, ya que estudios recientes handirecta con este método, por lo que la base de datos mostrado que las anormalidades en los niveles deactualmente, es limitada. Específicamente existen po- neurotransmisores peptídicos distales pueden ocurrircos datos sobre la distribución normal de densidades en las fibras de nervios periféricos de pacientes diabé-axonales en diferentes partes de la piel y si existe o no ticos antes de que la pérdida axonal sea detectable.influencia de algunos factores como la edad, sexo, Otro de los aspectos que ha tomado fuerza de lospeso y raza. ESC, es la relación que han encontrado los investigado- res entre los resultados obtenidos por estas técnicas y2. Exámenes sensoriales cuantitativos otros aspectos patológicos asociados a la ND. Young et al.,47 concluyeron que la reducción en la percepción Los exámenes sensoriales cuantitativos (ESC) facilitan vibratoria por sí sola es un predictor significativo eel diagnóstico temprano y un estado acertado del grado independiente para el desarrollo de úlceras en los piesde ND. En los ESC se utilizan instrumentos sensoriales en pacientes con diabetes. Sosenko et al. tambiénestandarizados para controlar y enviar estímulos especí- encontraron una relación similar pero con cambiosficos a diversas intensidades, para poder determinar térmicos. Davis et al. demostraron que los ESC paracuál es el mínimo estímulo energético detectable en el vibración pueden detectar neuropatía subclínica en50% del tiempo. Los ESC son no invasivos, requieren de niños y adolescentes con diabetes tipo 1, confirmadosunos 10 minutos por sesión y pueden ser realizados por posteriormente con estudios de velocidad de conduc- edigraphic.compersonal no profesional después de un periodo corto de ción nerviosa. Estos datos sugieren que los ESC puedenentrenamiento. permitir un mejor abordaje educacional y la realiza- Se han desarrollado una variedad de instrumentos ción de programas preventivos en pacientes con altopara realizar los ESC; como la evaluación sensorial riesgo de desarrollar pie diabético.asistida por computadora (ESAC) IV que es uno de los Los ESC también tienen algunas restricciones: pri-más efectivos. Con este instrumento, una computado- mero, son una medición subjetiva, que puede estar
  11. 11. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética16 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23influenciada por la atención y motivación del pacien- calificación única que se basa en el resultado dete; estos factores pueden inducir variaciones conside- múltiples exámenes y que en conjunto expresan elrables durante un estudio longitudinal. En segundo grado de anormalidad en un rango percentil, perolugar las anormalidades encontradas en los ESC no son tiene el inconveniente de que lleva mucho tiempoespecíficos para neuropatía periférica, se pueden ob- realizarlo. Otros centros han desarrollado otras formastener resultados anormales por patología del cordón de calificar a la ND, algunos de ellos llenando unespinal (tumores) o por lesiones corticales. Además, los simple cuestionario y tomando algunas ideas del NISESC a pesar de ser sensibles para la neuropatía perifé- (LL)+7;52 también existe la calificación de Michiganrica, no son específicos para esta condición. para la ND que combina una exploración neurológica acuiciosa con una batería de estudios de conducción.3. Estudios electrofisiológicos Una tercera medición compuesta fue desarrollada por Arezzo y Schaumburg en el Colegio de MedicinaLos estudios electrofisiológicos para el diagnóstico y Albert Einstein que se enfoca en la función sensorial deseguimiento de la ND no han cambiado de manera forma cuantitativa tanto en axones de gran como desustancial en las últimas 2 décadas. Sin embargo, existe pequeño diámetro, respuesta simétrica y cambios enun progreso considerable en la estandarización de las la sensación de distal a proximal. Los sistemas com-mediciones entre los diferentes centros y en la inter- puestos de calificación fueron utilizados efectivamen-pretación de los resultados. Estos estudios permiten te en el Estudio de Cohorte de Rochester sobre ND,determinar la velocidad de conducción distal, ampli- pero deben ser utilizados con cuidado en la prácticatudes de respuesta, latencias de asa larga y en algunos clínica.51nervios la determinación del gradiente distal-proximal.Los estudios electrofisiológicos son altamente confiables TRATAMIENTOy se correlacionan fuertemente con las manifestacio-nes clínicas en pacientes con diabetes.48,49 Una vez que se ha corroborado el diagnóstico de neuropatía diabética, el tratamiento tiene dos metas4. Imagenología de nervios periféricos fundamentales: (Figura 4).Las técnicas de imagen parecen prometer ser de 1) Reducir los síntomas yutilidad en la evaluación de nervios periféricos en 2) Prevenir la progresión de la neuropatía.pacientes con diabetes. Algunos estudios realizados enpacientes y animales de experimentación confirmaron a) Tratamiento enfocado a los mecanismos patogéni-por resonancia magnética que existe un aumento en la cos.hidratación de los nervios en la diabetes. Eaton et al.,sugirieron que la edema del endoneuro medido por • Control de la hiperglucemia: estudios prospecti-resonancia magnética es el mecanismo inicial del vos y retrospectivos han sugerido una fuertedeterioro en pacientes con ND y que posteriormente asociación entre la hiperglucemia con el desarro-es detectado por electrofisiología, y en la exploración llo y severidad de la ND. Pirart53 hizo un segui-neurológica. miento de 4,400 pacientes diabéticos por 25 años y mostró un aumento en la prevalencia de5. Mediciones compuestas (mixtas) para el diagnósti- la ND, clínicamente detectable en el 12% de los co y abordaje de la ND pacientes al momento del diagnóstico de DM hasta 50%, después de 25 años. La mayor preva- El abordaje de la ND desde su diagnóstico y su lencia ocurrió en aquellos pacientes con el con-progresión se puede realizar utilizando combinacio- trol glucémico más pobre. El grupo de estudiones de los estudios antes mencionados, como los ESC, DCCT1 reportó efectos estadísticamente signifi-electrofisiología y la presencia de signos y síntomas cativos en aquéllos con terapia insulínica inten-para dar una calificación única. El mejor sistema de siva en la prevención de la ND. Los rangos decalificación de la ND es el NIS (LL)+7, desarrollado por prevalencia, tanto clínicos como electrofisiológi-Dyck et al.50,51 Los parámetros combinados dan una cos fueron un 50% menores en aquellos pacien-
  12. 12. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética 17 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23 tes tratados intensivamente con insulina durante tas), hipoglucemiantes orales, aspirina, hipolipe- 5 años. En aquella etapa del estudio, sólo el 3% miantes y antioxidantes; este hecho fuertemente de los pacientes en la cohorte de prevención apoya la naturaleza multifactorial de la ND y la primaria tratados de forma intensiva con insulina necesidad de tratar conjuntamente las múltiples mostraron signos mínimos de ND en compara- anormalidades metabólicas. ción a un 10% de aquéllos tratados con el • Inhibidores de la aldosa reductasa: estos redu- régimen convencional (p = 0.006). En la cohorte cen el flujo de glucosa a través de la vía de los de prevención secundaria, el uso intensivo de polioles, inhibiendo la acumulación tisular de insulina redujo la prevalencia clínica de ND en sorbitol y fructuosa y previniendo la reducción un 56% (7% en el grupo de insulina intensiva vs de los potenciales redox. En un estudio placebo 16% en el grupo de régimen convencional, p controlado y doble ciego, con tolrestato en 219 0.002). Estos resultados del estudio DCCT, apo- pacientes con polineuropatía simétrica, defini- yan la necesidad de un estricto control glucémi- da como la presencia de por lo menos un reflejo co, así como la necesidad de investigar el efecto cardiovascular patológico, fueron tratados por de la insulina como factor de crecimiento e un año.58 Los pacientes que recibieron tolresta- inmunomodulador, además de sus efectos meta- to mostraron una mejoría en las pruebas de bólicos. En el estudio UKPDS la euglucemia se función autonómica, así como en la percepción asoció a una mejoría en la vibración y percep- de la vibración, mientras que los pacientes en el ción.54-56 En un estudio recientemente descrito grupo placebo mostraron deterioro en casi to- por Steno57 se reportó una reducción en el ratio das las variables medidas (p 0.05). Se ha de Odds para el desarrollo de ND a 0.32. Este demostrado que existe una mejoría dosis de- estudio sin embargo, es progresivo e involucra a pendiente en la densidad de la fibra nerviosa, pacientes con DM tipo 2, que además utilizan particularmente en las pequeñas fibras nervio- drogas hipotensoras (IECA’s, calcio-antagonis- sas desmielinizadas en un estudio realizado por Diferenciar tipos de dolor Dolor de fibras delta C: Dolor de fibras C. profundo, parecido a Ardor, distesia, “ dolor de dientes”. alodinina Drogas benignas:Simpaticomiméticos: No simpaticomiméticos: Insulina Clonidina Capsaicina Clonidina Lidocaína/mexiletina Lidocaína/mexiletina Carbamazepina Antidepresivos Calcitonina Amitriptilina Fenotiazinas edigraphic.com Flufenazina Antiepilépticos. Gabapentina Antagonistas de NMDA Figura 4. Abordaje terapéutico Dextrometorfano de neuropatía diabética, según Tramadol tipos de dolor (y por tipos de fibras nerviosas comprometidas).
  13. 13. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética18 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23 12 meses con zenarrestato.59 Esto se acompañó reportada, han sido reacciones anafilácticas, pero con un aumento en la velocidad de conducción la frecuencia de éstas, actualmente es mínima y nerviosa, pero esta dosis no modificó la densi- confinada básicamente a pacientes con deficien- dad de las fibras nerviosas.59 Se ha demostrado cia de IgA. Los pacientes pueden cursar con mejoría en la FEVI con el uso de zopolrestato. cefalea severa secundaria a meningitis aséptica, También se ha observado que los inhibidores misma que se resuelve espontáneamente. En de la aldosa reductasa por si solos son insufi- algunos casos es necesario combinar el trata- cientes en mejorar metabólicamente a los pa- miento con prednisona, azatioprina o ambas. cientes con múltiples desórdenes bioquímicos. • Terapia neurotrópica: hay evidencia considera- • Acido alfa-lipoico: el ácido lipoico (ácido1-2- ble en modelos animales diabéticos que la ditiolano-3-pentanoico) un derivado del ácido disminución en la expresión del factor de creci- octanoico, está presente en la comida y tam- miento neural (FCN) y sus receptores (trk A) bién es sintetizado en el hígado y ha demostra- reducen el transporte axonal retrógrado del do ser efectivo en reducir tanto la ND somática FCN disminuyendo el soporte a las pequeñas como la autonómica.60 En este momento en los neuronas desmielinizadas y sus neuropéptidos, EEUU se están llevando acabo múltiples estu- tales como la sustancia P y el péptido relaciona- dios utilizando el ácido alfa-lipoico tanto como do al gen de calcitonina, ambos potentes vaso- agente antidiabético como agente en el trata- dilatadores. El tratamiento con FCN recombi- miento de la ND. nante humano restituye las concentraciones de • Acido gamma-linolénico: el ácido linoleico es un estos neuropéptidos, a lo normal, previniendo ácido graso esencial, además de ser un compo- la aparición de manifestaciones de neuropatía nente importante de la membrana fosfolipídica sensorial en animales. Desgraciadamente no se neuronal, además de servir como sustrato de la encontraron efectos benéficos en relación al prostaglandina E, importante para la preserva- grupo placebo. La razón de esta dicotomía no ción del flujo sanguíneo nervioso. En la diabetes, ha sido resuelta, pero el entusiasmo ha crecido la conversión del ácido linoleico a ácido gamma- entre los investigadores y el uso de la terapia linolénico está alterada, y posiblemente esto neurotrópica vs la neuropatía diabética. contribuya a la aparición de ND. Un estudio controlado, doble ciego y placebo utilizando b) Tratamiento dirigido a los síntomas ácido gamma-linolénico por 1 año, demostró mejoría tanto en mediciones clínicas como en los • Control del dolor: el control del dolor es uno de exámenes electrofisiológicos (p 0.05). los puntos más difíciles de lograr en los pacien- • Aminoguanidina: estudios animales donde se tes con ND. Dentro de los fármacos más utiliza- utilizó aminoguanidina como inhibidor en la dos tenemos los siguientes fármacos y la dosis formación de productos finales de glucosilación óptima necesaria para disminuir el dolor: anti- avanzada (PFGA), mostró mejoría en la veloci- depresivos tricíclicos (1.4), dextrometorfan (1.9), dad de conducción nerviosa en ratas con ND, carbamazepina (3.3), tramadol (3.4), gabapen- inducida con estreptozotocina. Estudios contro- tina (3.7), capsaicina (5.9), inhibidores selecti- lados en humanos para probar su eficacia fueron vos de la recaptura de serotonina (6.7) y (10.0) suspendidos debido a su toxicidad. Sin embargo, para la mexiletina.62 El dolor se divide según el hay sucesores de la aminoguanidina que prome- tipo de fibra afectada y por lo tanto responden ten su inclusión en el tratamiento de la ND. a diferentes medidas terapéuticas. • Inmunoglobulina humana intravenosa: el uso de • Dolor de fibras C: el manejo de las neuropatías esta última ha sido apropiada en pacientes con de pequeñas fibras consiste en: algunas formas de ND periférica asociada a signos de autoinmunidad antineuronal.61 El trata- – A los pacientes se les debe de enseñar a cuidar miento con inmunoglobulinas es bien tolerado y sus pies y a inspeccionarlos de forma diaria. se considera seguro, especialmente en lo referi- – Deben de tener un espejo en el baño para do a la transmisión de virus. La mayor toxicidad inspeccionar las plantas de los pies.
  14. 14. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética 19 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23 – El proveer a los pacientes con un monofilamen- responde a las medidas mencionadas anterior- to para autoexaminarse reduce la frecuencia de mente. Se han utilizado múltiples agentes aso- úlceras. ciados con el dolor en este tipo de fibras con – Todos los pacientes diabéticos deben utilizar diferentes grados de éxito. calcetines acolchonados. • Insulina: la infusión continua de insulina, sin que – Los zapatos les deben de quedar bien, con un se utilice para disminuir la glucosa sérica, puede adecuado soporte y deben ser inspecciona- ser útil en este tipo de pacientes. La respuesta se dos ante la posibilidad de cuerpos extraños valora con reducción del dolor, y suele ocurrir antes de ser utilizados cada día. después de 48h y en ese momento se puede – Los pacientes tienen que hacer pruebas ante descontinuar la infusión de insulina. Si esta lugares calientes, y no dormir cerca de fogatas medida falla existen otros medicamentos que o chimeneas. pueden ayudar a que el dolor disminuya. – Se deben de utilizar cremas humectantes. • Bloqueo nervioso: la lidocaína administrada en – Después del baño deben secarse los pies infusión ha sido útil en dolor refractario por 3 a perfectamente y utilizar talco entre los dedos. 21 días. Esta forma terapéutica se puede utilizar – Las uñas se deben de cortar de forma trans- en casi todos los tipos de neuropatía. Si se tiene versal, preferentemente por un quiropodista. éxito con esta terapia, se puede continuar con mexiletina oral. Su sitio de acción es a nivel del• Capsaicina: la capsaicina se extrae del chile, y dolor causado por hiperexcitabilidad de las una forma fácil de prepararla sería agregando de terminaciones nerviosas libres superficiales.63 1 a 3 cucharaditas de pimienta de cayena a una • Tramadol y dextrometorfano: el tramadol es un crema fresca, misma que se aplica en la zona en analgésico que actúa a nivel central y se utiliza la que existe dolor. Tiene un alta selectividad para tratar dolor moderado o severo, y se ha para neuronas sensoriales que han sido clasifica- demostrado que puede aliviar el dolor en pa- das como fibras aferentes C no mielinizadas o cientes con ND.64 El dextrometorfán actúa blo- fibras finas mielinizadas (A-delta). La aplicación queando al receptor excitatorio glutaminérgico prolongada de capsaicina acaba con la sustancia del N-metil-D-aspartato (NMDA).65 P y otros neurotransmisores almacenados que se • Antidepresivos: algunos estudios clínicos se han encuentran al final de los nervios sensitivos. Esto enfocado en interrumpir la transmisión del dolor reduce o termina con la transmisión del estímulo utilizando antidepresivos, mismos que inhiben el doloroso, desde los nervios periféricos hasta los recambio de norepinefrina o serotonina. Esta centros a nivel cerebral. Se debe tener cuidado acción central acentúa los efectos de los neuro- en no impregnar ni los ojos o los genitales, por lo transmisores activando sistemas inhibidores del que se recomienda el uso de guantes. Debido a dolor endógenos en el cerebro que modulan la que la capsaicina es volátil se recomienda no transmisión del dolor por la médula espinal.66 Un cubrir las áreas afectadas con tela adhesiva. problema pueden ser los efectos adversos como Inicialmente tiene un efecto que exacerba la boca seca y disautonomías. La utilización de sintomatología, con gradual desaparición de la nortriptilina en lugar de amitriptilina puede re- misma en 2 a 3 semanas. ducir estos efectos anticolinérgicos.• Clonidina: existe un elemento mediado por las • Carbamazepina: múltiples estudios doble ciego fibras C simpáticas que se puede utilizar junto con y placebo controlados han demostrado que la la clonidina (agonista alfa-2 adrenérgico) que es la carbamazepina puede ser útil en el manejo del fentolamina. La clonidina se puede aplicar de dolor en pacientes con ND.12 Sus efectos tóxi- edigraphic.com forma tópica, pero de esta forma la posología se cos pueden limitar su uso en algunos pacientes, hace más complicada. Si falla la clonidina, se pero puede ser útil en pacientes con dolor puede utilizar un anestésico local que garantice la urente o punzante. disminución del dolor (mexiletina). • Fenitoína: la difenilhidantoína se ha utilizado• Dolor de las fibras A-delta: el dolor de este tipo desde hace tiempo en el tratamiento del dolor de fibras es más profundo y frecuentemente no causado por neuropatías. Algunos estudios do-
  15. 15. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética20 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23 ble ciego cruzados no han demostrado la efica- – Estiramiento tendinoso en caso de acorta- cia de la fenitoína en pacientes con ND en miento del tendón de Aquiles. comparación con el grupo placebo.67 Además – Uso de bifosfonatos en caso de osteopenia. sus efectos adversos disminuyen su uso en pa- – Reconstrucción quirúrgicas, férulas y yesos en cientes diabéticos, como es el caso de su habi- caso de requerirse. lidad para suprimir la secreción de insulina, misma que ha resultado en precipitación de d) Manejo de la neuropatía autonómica: estado hiperosmolar y cetoacidosis diabética. • Gabapentina: la gabapentina es un anticonvulsi- • Prevención y reversibilidad de la neuropatía vo muy eficaz del cual su mecanismo de acción autonómica: ha quedado ya muy claro y esta- no está bien estudiado. Adicionalmente posee blecido que un control glucémico estricto a un efecto analgésico en la neuropatía dolorosa. largo plazo,70 buen control de lípidos, hiper- En un estudio multicéntrico en los EUA,68 la tensión y el uso de antioxidantes e inhibidores monoterapia con gabapentina fue eficaz en el de la ECA reducen el riesgo de neuropatía manejo del dolor y en la interferencia en el sueño autonómica.57 También se ha observado que asociada a ND periférica. También se observa- la mortalidad en pacientes con infarto agudo al ron efectos positivos en el estilo y calidad de vida. miocardio está en función de la variabilidad • Estimulación nerviosa transcutánea (electrote- entre latido y latido. Esto se puede reducir en rapia): la electroterapia ocasionalmente puede un 33% con un tratamiento a corto plazo con ser útil y es una de las terapias más benignas insulina.71 El trasplante exitoso de páncreas contra la neuropatía dolorosa. Los electrodos se también ha reportado una mejoría en la res- deben colocar en áreas estratégicas para iden- puesta y reconocimiento de los síntomas cau- tificar las áreas sensitivas y así obtener el mayor sados por la hipoglucemia de la epinefrina en alivio del dolor. pacientes con diabetes crónica y con neuropa- • Analgésicos: rara vez los analgésicos son útiles en tía autonómica establecida. Se ha observado el tratamiento de la neuropatía dolorosa, ya que que existe un componente metabólico rever- más bien son utilizados por corto tiempo y en sible en pacientes con neuropatía autonómica algunos síndromes autolimitados como en la pará- cardiaca temprana.72 lisis dolorosa del III NC que ocurre en los diabéti- • Hipotensión postural: el síndrome de hipotensión cos. El uso de narcóticos contra el dolor crónico no postural es un mareo y síncope relacionados con es muy popular debido al riesgo de adicción. la posición. Los pacientes que cursan con DM 2 y • Calcitonina: en un estudio de diez pacientes de además con hipotensión ortostática son hipovolé- casos y controles con ND dolorosa tratados con micos y tienen insuficiencia simpático-adrenal; 100U de calcitonina al día, el 39% de los estos dos factores contribuyen a la patogénesis de pacientes refirieron un alivio casi total de la la hipotensión ortostática.73 La hipotensión postu- sintomatología. Esta mejoría se observó sólo ral en los pacientes con neuropatía autonómica después de 2 semanas de tratamiento.69 diabética puede representar un problema de difícil manejo. El aumentar la presión arterial en lac) Tratamiento de las neuropatías de fibras largas: los bipedestación debe balancearse previniendo la pacientes con neuropatía de fibras largas por lo hipertensión en la posición supina. general son incoordinados y atáxicos, por lo que • Retorno venoso: en medida de lo posible se debe tienen mayor incidencia de caídas en relación a de favorecer el retorno venoso de la periferia pacientes sanos. Se han descrito las siguientes utilizando medias de cuerpo completo. La sola recomendaciones para este tipo de pacientes: compresión de los miembros pélvicos es menos efectiva, y esto refleja la capacidad del abdomen – Entrenamiento de la marcha y la fuerza. sobre las piernas. A los pacientes se les debe – Manejo del dolor (explicado anteriormente). instruir en colocárselas mientras están acostados y – Uso de zapatos apropiados para las deformi- no retirarlas hasta que estén en posición supina. dades (ortopédicos). • Terapia farmacológica: algunos pacientes con
  16. 16. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética 21 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23 hipotensión ortostática pueden beneficiarse uti- • Antibióticos: la estasis intestinal promueve so- lizando 9-alfa-fluorohidrocortisona; pero des- brecrecimiento bacteriano y éste precipitar la graciadamente la sintomatología no mejora has- diarrea. El tratamiento contra esto básicamente ta que desarrollan edema, además de que existe consiste en antibióticos de amplio espectro, el riesgo de desarrollar falla cardiaca congestiva como tetraciclinas o trimetroprim con sulfame- e hipertensión. Si la fluorohidrocortisona no toxazol. El metronidazol ha demostrado ser el funciona, se pueden utilizar agonistas y antago- más efectivo y se debe continuar durante por lo nistas adrenérgicos. La metoclopramida puede menos 3 semanas. ser útil en pacientes con exceso de dopamina o • Colestiramina: la retención de ácidos biliares con sensibilidad aumentada al estímulo dopami- puede ocurrir, y son altamente irritativos para la nérgico. Los pacientes con exceso de receptores mucosa intestinal, por lo que se recomienda alfa-2 adrenérgicos pueden responder al trata- quelar estas sales biliares con colestiramina, 4g miento con yohimbina. En aquellos pacientes tres veces al día para mejorar los síntomas. con aumento de los receptores beta-adrenérgi- • Difenoxilato con atropina: puede ser útil en el cos puede ser de utilidad el propanolol. Una control de la diarrea, pero el megacolon tóxico deficiencia de los receptores alfa-2 adrenérgicos puede ocurrir por lo que debe utilizarse con puede ser tratada con un agonista alfa 2 como la mucho cuidado. clonidina, que en este caso, paradójicamente • Dieta: los pacientes con pobre digestión, se ven incrementa la presión arterial; se debe iniciar beneficiados con una dieta libre de gluten. Hay con dosis pequeñas e incrementarla gradual- que tener cuidado con ciertas fibras en pacien- mente. Si las medidas anteriores fallaran, la tes neuropáticos, ya que existe la posibilidad de midodrina, un agonista alfa-1-adrenérgico en formación de bezoares debido a la extasía combinación con dihidroergotamina y cafeína intestinal que presentan los pacientes con gas- pueden ser de ayuda. En algunos pacientes existe troparesia o constipación. una hipotensión ortostática refractaria que pue- de responder al uso de octeótrido administrado • Cistopatía: los pacientes con vejiga neurogénica subcutáneamente por las mañanas. deben de ser instruidos a palparse la vejiga en• Gastropatía: los desórdenes motores gastrointesti- busca de globo vesical, y si no pueden miccio- nales son frecuentes y variados en los pacientes nar, realizar la maniobra de Credé para permitir con DM tipo 274 y existe una pobre correlación el flujo de orina. Se pueden utilizar parasimpa- entre los síntomas y la evidencia objetiva de un ticomiméticos del tipo del betanecol, pero no defecto funcional u orgánico. El primer paso en el siempre se logra un vaciamiento total de la manejo de la gastroparesia diabética consiste en vejiga. También se puede lograr una relajación múltiples y escasas comidas. Además se debe de del esfínter con el uso de alfa-1 bloqueadores disminuir la ingestión de grasas ya que retardan el como el doxazosin.12 Por último se puede reco- vaciamiento gástrico. Se debe de mantener un mendar el autosondeo, siendo el riesgo de buen control glucémico.75 Se ha utilizado meto- infección relativamente bajo. clopramida, cisaprida y domperidona, obtenién- • Disfunción sexual: la disfunción eréctil (DE) dose mejores resultados con la primera. La eritro- ocurre en el 50-75% de los hombres diabéticos, micina administrada en suspensión vía oral o en y ocurre más tempranamente que en la pobla- forma de supositorio también puede ser de utili- ción general. La incidencia de DE en hombres dad, ya que actúa sobre el receptor de motilina, diabéticos de entre 20 y 29 años es del 9% y acortando el tiempo de vaciamiento gástrico.76 Si llega al 95% a la edad de 70 años. Inclusive la DE edigraphic.com estos fármacos fallan y persiste la gastroparesia puede ser el síntoma debutante de la diabetes. En más del 50% de los pacientes la DE se puede ser necesario realizar una yeyunostomía.• Enteropatía: la enteropatía ya sea que involucre el presenta a los 10 años del diagnóstico de diabe- intestino delgado o el colon puede producir cons- tes y puede preceder a otras complicaciones. La tipación crónica o diarrea explosiva, y el manejo etiología de la DE en pacientes diabéticos es de estas complicaciones puede resultar difícil. multifactorial: neuropatía, enfermedad vascu-
  17. 17. Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética22 Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-23 lar, control glucémico, nutrición, desórdenes 15. Steck AJ, Kappos L. Gangliosides and autoimmune neuropathies: classification and clinical aspects of autoimmune neuropathies. J endocrinos, factores psicógenos o hasta secun- Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57(Suppl):26-28. daria a medicamentos utilizados contra la mis- 16. Bird SJ, Brown SJ. The clinical spectrum of diabetic neuropathy. ma diabetes y sus complicaciones. Se están Semin Neurol 1996;16:115-22. 17. Tesfaye S, Malik R, Harris N et al. Arterio-venous shunting and empezando a presentar opciones terapéuticas proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid contra este desorden. glycaemic control (insulin neuritis). Diabetologia 1996;39:329-335. • Sialorrea: la sialorrea es más común de lo que se 18. Van Heel DA, Levitt NS, Winter TA. Diabetic neuropathic pensaba, y se maneja de manera muy efectiva con cachexia: the importance of positive recognition and early nutritio- nal support. Int J Clin Pract 1998;52:591-592. la aplicación tópica de glicopirrolato, que dismi- 19. Holland NR, Crawford TO, Hauer P, Cornblath DR, Griffin JW, nuye tanto su frecuencia como su severidad.77 McArthur JC. Small-fiber sensory neuropathies: clinical course and neuropathology of idiopathic cases. Ann Neurol 1998;44:47-59. 20. Said G, Bigo A, Ameri A et al. Uncommon early-unset neuropathyVISIÓN A FUTURO in diabetic patients. J Neurol 1998;245:61-68. 21. Zola BE, Vinik AI. Effects of autonomic neuropathy associatedExisten nuevas áreas que se están explorando con el with diabetes mellitus on cardiovascular function. Coron Artery Dis 1992;3:33-41.objetivo de aumentar el flujo sanguíneo a través del 22. Stansberry KB, Shapiro SA, Hill MA, McNitt PM, Meyer MD,vasa nervorum como los análogos de prostaciclinas Vinik AI. Impaired peripheral vasomotion in diabetes. Diabetes(beraprost), bloqueando a los tromboxanos A2 y dro- Care 1996;19:715-721. 23. Haak ES, Usadel KH, Kohleisen M, Yilmaz A, Kusterer K, Haakgas que restauran la actividad de la Na/K ATPasa como T. The effect of alpha-lipoic on the neurovascular reflex are inel cilostazol (que es un potente inhibidor de la fosfo- patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microsco-diesterasa) y el ácido alfa-lipoico. Estos fármacos, por py. Microvasc Res 1999;58:28-34. 24. Vinik A. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am Jdesgracia, no han alcanzado su uso en la clínica. Med 1999;107:17S-26S. 25. Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-REFERENCIAS products: a review. Diabetologia 2001;44:129-146. 26. Bucala R. Lipid and lipoprotein modification by AGE’s role in1. DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of atherosclerosis. Exp Physiol 1997;82:327-337. diabetes of the development and progression of long-term compli- 27. Cooper ME. Interaction of metabolic and haemodynamic factors cations in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med in mediating experimental diabetic nephropathy. Diabetologia 1993;329:977-986. 2001;44:1957-1972.2. Jude E, Boulton AJM. End stage complications of diabetic neuro- 28. Savage S, Estacio RO, Jeffers B, Schrier RW. Urinary albumin pathy. Diabetes Rev 1999;7:395-410. excretion as a predictor of diabetic retinopathy and cardiovascular3. Sima AAK, Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy. Dia- disease in NIDDM. Diabetes Care 1996; 19:1243-1248. betologia 1999;42:773-788. 29. Greene DA, Stevens MJ, Obrosova I, Feldman LF. Glucose-induced4. Vinik A, Park T, Stansberry K, Pittenger G. Diabetic neuropathies. oxidative stress and programmed cell death in diabetic neuropathy. Diabetologia 2000;43:957-973. European Journal of Pharmacology 1999;375:217-223.5. Ward JD. Improving the prognosis in type 2 diabetes: diabetic 30. Brownlee M. Lilly Lecture 1993. Glycation and diabetes compli- neuropathy is in trouble. Diabetes Care 1999;22:B84-88. cations. Diabetes 1994;43:836-841.6. Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS et al. A multicentre study of 31. Cameron NE, Eaton SFM, Cotter MA, Tesfaye S. Vascular factors the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuro- Kingdom hospital clinic population. Diabetes 1989;38:1456-61. pathy. Diabetologia 2001;44:1973-1983.7. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM et al. and the Eurodiab IDDM 32. Feldman EL, Stevens MJ, Greene DA. Pathogenesis of diabetic study Group: prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its neuropathy. Clinical Neuroscience 1997;4:365-70. relation to glycaemic control and potential risk factors. The Eurodiab 33. Dyck PJ, Giannini C. Pathologic alterations in the diabetic neuro- IDDM complications study. Diabetologia 1996;39:1377-84. pathies of humans: A review. J Neuropath Exp Neurol 1996;55:8. Said G. Diabetic neuropathy: an update. J Neurology 1996;243: 1181-1193. 431-440. 34. Oates PJ, Mylari BL. Aldose reductase inhibitors: Therapeutic9. Thomas PK. Classification, differential diagnosis, and staging of implications for diabetic complications. Expert Opin Investig Drugs diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 1997;46(Suppl. 2):S54-57. 1999;8:2095-2119.10. Greene DA, Sima A, Pfeifer MA et al. Diabetic neuropathy. Ann 35. Sima AAF, Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an Rev Med 1990;41:303-17. update. Diabetología 1999;42:773-788.11. Ellenberg M. Diabetic truncal mononeuropathy: a new clinical 36. Cotter MA, Cameron NE, Keegan A, Dines KC. Effects of acetyl- syndrome. Diabetes Care 1978;1:10-13. and proprionyl-carnitine on peripheral nerve function and vascular12. Vinik AI, Holland MT, LeBeau JM, Liuzzi FJ et al. Diabetic supply in experimental diabetes. Metabolism 1995;44:1209-.1214. neuropathies. Diabetes Care 1992;15:1926-1975. 37. Sima AAF, Srinivas PR, Kommaraju S, Venna S, Wahren J,13. Zochodne DW. Diabetic neuropathies: Features and mechanisms. Grunberger G. Enhancement of insulin receptor activity by C- Brain Pathol 1999;9:369-391. peptide. Diabetologia 1998;41[Suppl 1]:A177.14. Llewelyn JG, Thomas PK, King RH. Epineurial microvasculitis in 38. Sima AAF, Bril VN et al. Regeneratiion and repair of myelinated proximal diabetic neuropathy. J Neurol 1998;245:159-165. fibers in the sural nerve biopsies from patients with diabetic

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