1. Identificatie van Anemie in de context van “Big Data”
Een optie voor elektronisch Monitoren van personen op
anemie en de vroegtijdige ontdekking van een
onderliggende ziekte
Speciaal woord van dank voor de ondersteuning en
inhoudelijke discussie aan: Prof. Dr. Jaap van den Herik;
Prof. Dr. Wim Fibbe, Prof. Dr. Dragan Nikolik, Dr. Marius Nap,
Dr. Peter van der Schaar en huisarts Jeu van Sint Fiet
J. Worst
worst@msm.nl / jlworst@plex.nl
1
Middag seminar Flevum 29 januari 2015

2. Leidraad van het betoog
 Inleiding en probleemstelling
 Voorgenomen research
 Research vraag
 Empirisch onderzoek t/m heden
 Model, Data en Kwaliteit van data
 Een Intelligent Systeem
 Conclusie
 Verder onderzoek
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
2

3. Volgtijdelijk inzicht in de conditie van personen > 50 jaar
d.w.z. in Nederland betreft dit 7 miljoen inwoners.
Conditie 50 jarige Conditie 60 jarige Conditie 70 jarige Conditie 80 jarige
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
3
ijzergebreksanemie? andere
anemie?
onderliggende ziekte?
Leeftijd
Geslacht
Historie
Levensstijl
Veel ruis tussen data huisarts en die van medisch specialisten

4. Probleem:
Is het mogelijk om de aanwezigheid van een onderliggende ziekte tijdig te verklaren op
basis van symptomen van anemie met behulp van beschikbare data van
huisartspraktijken, en klinisch chemische laboratoria ziekenhuizen?
4
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015

5. Literatuur: cohort research Silva et al. “klinische risico factors onderliggende
gastro-intestinale (GI) maligniteit”
Silva et al. (bron: Frontline Gastroenterology 2014 no. 5)/Medscape
Wat doe je met de uitkomst van dit soort onderzoeken?
 Mensen met ijzergebreksanemie retrospectief geobserveerd op voorspellende
waarde van leeftijd, geslacht, Hb, MCV en ijzer gerelateerd aan GI maligniteit.
 Volgens de onderzoekers hebben 3 variabelen een voorspellende waarde:
 (1)geslacht, (2) leeftijd en (3) Hb niveau
 Grootte populatie n = 720, waarvan 9,4 % met GI maligniteit
 Hoog risico 16 % of 115 personen
 Laag risico 12 % of 86 personen
 Waarschijnlijkheid (α = 0,05)
 Bij mannen > 70 jaar 4 %
 Bij vrouwen > 70 jaar 3,3 %
 Bij mannen < 70 jaar 5,3 %
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
5

6. Vraag:
Is het mogelijk een intelligent web-based systeem te ontwikkelen,
dat inzicht biedt in bio-markers, die symptomen van anemie (o.a.
ijzergebreksanemie) duiden gerelateerd aan een onderliggende
ziekte?
. Type anemie
Kennis
(algoritmen)
Arts
Individu
6
Thesise-Monitoringon
Anemia
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
Bij 8,6 personen per 1.000
personen (8,6 /1000) treedt
anemie op.
Bij 4,3 van deze personen (4,3
/ 1000) is het werkelijk een
anemie.
Welke van deze personen
heeft een ernstige
onderliggende ziekte?

7. Voorgenomen research model Confirmatory Factor Analysis Model (CFA)
Gericht op vinden van bevestiging associatie (correlatie)
Prognose op basis van mate van regressie (λ)
Ernst van
de anemie
Pernicieuze
folium
anemie
Vitamine
B-12
deficiëntie
anemie
IJzergebrek
anemie
Conditie
van
patiënt
Z 1
Geslacht
Z 2
Leeftijd
Z 3
Historie
anemie
Y
Onderliggende
Ziekte
X 1 Hb
X 3 MCV
X 4 MCH
X 5
MCHC
X 2 Ht
7
Correlatie
Moderators Z
Onafhankelijke
Variabelen X
Regressie λ
Afhankelijke variabele Y
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
X 6 – 12
Overige

8. Empirisch Onderzoek tot op heden
Twee populaties regio Maastricht
I Data van huisartsen praktijk met 2.273 patiënten
II Data van 950 patiënten gediagnosticeerd op maligniteit
in de colon in enig jaar van de periode 2003 t/m 2009
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
8

9. De populatie van de huisarts
ICPC Geconstateerd Uitkomsten
B73.00 Leukemie 3 x 3 patiënten resp. 33, 57 en 72 jaar oud.
Zeer lage Hb.
B80.00 Bloedarmoede 40 x Twee maal incidenteel lage Hb niveau,
gemiddeld lage MCHC en 1 x hoge
Ferritine.
B81.00 Pernicieuze folium anemie 2 x 1 man 59 jaar en 1 vrouw 40 jaar. In
één geval lage ferritine.
B81.01 Vitamine B 12 deficiëntie 20 x Hb is gemiddeld; 3 zeer lage ferritine
metingen, en in één geval een hoog
ferritine niveau
B82.00 Andere niet gedefinieerde
anemie
4 x Hb niveau laag, waarvan 2 mannen
met een laag MCV niveau
T91.01 Vitaminedeficiëntie 127 x Gemiddeld normale Hb, lage MCHC.
Beinvloed door ?
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
9 De belangrijkste uitkomsten van het data onderzoek 2273 personen luiden als volgt::

10. Volgtijdelijke Data bloedwaarden
950 patiënten gediagnosticeerd op maligniteit
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
10

11. Gemiddelde Hb gerelateerde waarde over de periode 2005 t/m 2009
van 605 patiënten (mannen en vrouwen) positief op maligniteit
Hb is laag, niveau reticulocyten is hoog, MCV blijft op hetzelfde niveau
Jaar: 2009 2008 2007 2006 2005
Hb < 7,5 g/dL 7,41 7,43 7,37 7,31 7,35
RETI 0,5 - 2,5 % (hoog d.w.z. acuut of
chronisch bloedverlies) 9,46 11,28 11,99 12,14 11,34
MCV < 80-100 fL 88,17 90,59 90,41 88,50 90,59
MCHC < 19 - 23 mmol/L 19,91 20,24 20,27 20,44 20,32
Aantal patiënten per jaar 128 137 100 142 98
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
11

12. Rapport inzake patiënt: 43 patiënten
Geslacht: man/vrouw
Leeftijd: gemiddeld 73 (jongste patiënt 58 en de oudste patiënt 86)
Diagnose: colon adenocarcinoom (positief in 2009)
Test (bron lab Atrium
MC)
Jaar diagnose 2009 +
1 jaar
Jaar 2006 3 jaar + 2
jaar voor diagnose
Norm
Hb Waardes 5,9 – 8,5 Waardes 7,2 – 8,5 Man > 8,5 Vr > 7,5
Ht Waardes 0,31 – 0,41 Waardes n.a. M 0,41–0,51 Vr 0,36-0,47
MCV Waardes 83 – 96 Waardes 90 – 97 80 – 100 fL
MCHC Waardes 19,6 - 21 Waardes 20,3 – 21,3 19-23 mmol/L
12
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015

13. Samenhang data huisarts en pathologisch lab (D75 is maligne colon
aandoening en T91.01 vitamine deficiëntie)
Hb D75 is lager dan norm, dan Hb in geval van T91.0, welke boven de
norm ligt
Vitaminegebrek ICPC
T91.01
Vitaminegebrek ICPC
T91.01
6 jaar voor D75
ICPC of CRC
6 jaar voor D75
ICPC of CRC
Jaar van
Diagnose
D75
Jaar van
Diagnose
D75
Mannen Vrouwen Mannen Vrouwen Mannen Vrouwen
Praktijkbron Huisarts Huisarts Ziekenhuis Ziekenhuis Ziekenhuis Ziekenhuis
Hb 9,1 mmol / L 8,5 mmol / L 7,6 mmol / L 7,8 mmol / L 7,1
mmol/L
7,1
mmol/L
Ht 0,44 l/l 0,42 l/l 0,4 l/l 0,4 l/l 0,4 l/l 0,4 l/l
MCV 89,5 fL 90,2 fL 89,7 fL 85,7 fL 89,6 fL 85,7 fL
Gem. Leeftijd 49 45 77 74 76 74
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
13

14. IJzergebrek ICPC B80 en samenhang met de bloed waarde 6 jaar voor diagnose ICPC D75
1) Bij mannen > 65 jaar ligt Hb op nagenoeg gelijk niveau, hoewel lager dan de norm >8,5 mmol
2) Bij vrouwen gemiddeld 50 jaar ligt Hb lager mogelijk a.g.v. hevig menstrueel bloedverlies,
terwijl de gemiddelde leeftijd van vrouwen 6 jaar voor diagnose 74 jaar is.
De gemiddelde bloedwaarde Hb, Ht, en MCV van mannelijke en vrouwelijke cliënten
huisartsenpraktijk met een bloedarmoede en die van het ziekenhuis luidt als volgt:
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
14
66 mannen HAP 61 Vrouwen HAP Zi
Gem. leeftijd 66 Gem. leeftijd 50
6 jaar voor
D75 ICPC
of CRC
6 jaar voor
D75 ICPC
of CRC
Mannen Vrouwen
Hb >8,5 -11 mmol norm Hb >7,5-10 mmol norm
7,6 mmol /
L
7,8 mmol /
L
gem StDev gem StDev 0,4 l/l 0,4 l/l
7,9 0,6 6,8 1,2 89,7 fL 85,7 fL
Ht 0,41-0,51 l/l norm Ht 0,36-0,47 l/l norm 77 74
gem StDev gem StDev Ziekenhuis Ziekenhuis
0,39 0,038 0,35 0,05
MCV 80-100 fL norm MCV 809-100 fL norm
gem StDev gem StDev
90,7 8,5 82,9 11,1

15. 375 testen van 72 mannen
(jaar diagnose)Trend negatief.
15
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 50 100 150 200 250 300 350 400
HbWaarde
Aantal waarnemingen
Hb waarde mannen met colon carcinoom 2009
Reeks1
Lineair (Reeks1)
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015

16. Statistische analyse o.b.v. populatie gezonde mannen / mannen met maligniteit / een combinatie van
mannen gezond en mannen met maligniteit
De waarschijnlijkheid duidt de percentiele mate, dat de waarde lager is dan de norm
Kolom: (1) HAP (2) Ziekenhuis (3) Ziekenhuis (4) Ziekenhuis (5) Ziekenhuis (6) Ziekenhuis (7) Ziekenhuis (8) HAP +
ziekenhuis
Populatie: 47 mannen
(gezond)
Gezond en
met
ijzergebreksan
emie
10 mannen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
10 mannen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
10 – 18
mannen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
72 mannen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
72 mannen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
72 mannen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
380 mannen
1/8 gezond en
7/8 positief CC
Bio-marker Hb Hb Ht MCV Hb Ht MVC Hb
Norm >8,5 mmol /L >8,5 mmol /L 0,41-0,51 L 80-100 fL >8,5 mmol/L 0,41-0,51 L 80-100 fL >8,5 mmol /L
Gemiddelde 7,7 7,6 0,37 89,7 7,1 0,35 89,6 7,2
St Dev. δ 0,71 0,75 0,035 3,14 0,7 0,032 3,8 0,7
P – value 8,5 8,5 0,41 90 8,5 0,41 90 8,5
Z test 1 1 0,999 0,71 1 1 0,945 1
α = 0,05 1<1,65
NoDistr
1<1,65
NoDistr
0,999<1,65
NoDistr
0,71<1,65
NoDistr
1<1,65
NoDistr
1<1,65
NoDistr
0,945<1,65
NoDistr
1<1,65
NoDistr
Waarschijnlijk
heid
85,7 % 87,5 % 85,8 % 53,9 % 97,6 % 96 % 54,7 % 96,7 %
Gem. Leeftijd 47 jaar 70 jaar 71 jaar 71 76 jaar 76 jaar 76 jaar 76 jaar
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
16

17. Statistische analyse o.b.v. populatie gezonde vrouwen / vrouwen met maligniteit / een combinatie van
vrouwen gezond en vrouwen met maligniteit
De waarschijnlijkheid duidt de percentiele mate, dat de waarde lager is dan de norm
Kolom: (1) HAP (2) Ziekenhuis (3) Ziekenhuis (4) Ziekenhuis (5) Ziekenhuis (6) Ziekenhuis (7) Ziekenhuis (8) HAP +
ziekenhuis
Populatie 51 vrouwen
(gezond)
Gezond en
met
ijzergebreksan
emie
15 vrouwen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
15 vrouwen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
15 vrouwen
(klachten)
6 jaar voor
diagnose op
colon
carcinoom
56 vrouwen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
56 vrouwen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
56 vrouwen
(positief op
colon
carcinoom)
Jaar diagnose
204 vrouwen
1/4 gezond en
3/4 positief CC
Bio-marker Hb Hb Ht MCV Hb Ht MCV Hb
Norm >7,5 mmol /L >7,5 mmol /L 0,36-0,47 /L 80-100 fL >7,5 mmol /L 0,36-0,47 /L 80-100 fL >7,5 mmol/L
Gemiddelde 7,3 7,8 0,38 89,8 7,1 0,36 88,4 7,1
St Dev. δ 1,04 0,8 0,024 4,096 0,8 0,0345 3,76 0,86
P – value 7,5 7,5 0,37 90 7,5 0,36 90 7,5
Z test 0,868 0,396 0,0365 0,6 1 0,971 0,99 0,56
α = 0,05 0,868<1,65
NoDistr
0,396<1,65
NoDistr
z<1,65 NoDistr 0,6 < 1,65
NoDistr
1<1,65 NoDistr 0,971<1,65
NoDistr
0,99<1,65
NoDistr
0,56 < 1,65
NoDistr
Waarschijnlijk
heid
56,2 % 31,6 % 22,18 % 52,1 % 67,8 % 55,46 % 66,6 % 66,7 %
Gem. Leeftijd 51 jaar Ca. 70 jaar Ca. 70 jaar Ca. 70 jaar 74 jaar 74 jaar 74 jaar 72 jaar
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
17

18. Model, Data en Kwaliteit van data
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
18

19. Correlatie-model o.b.v. CFA: De mate van de correlatie a, b, c, d en e
zijn bepalend voor de ernst van de onderliggende ziekte.
In SEM wordt dat uitgedrukt in de GFI index(Goodness Of Fit)
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
19
Conditie
patiënt
ijzergebreks
anemie
Verdieping
diagnostiek
patho-
fysiologische
verklaring
a
b
c
e
X1 Geslacht
X2 Leeftijd
X3 Historie
X4 Hb
X5 Ht
X6 MCV
X7 trauma
X8 verstoorde aanmaak
RB
X9 verhoogde afbraak
RB
X10 klachten
X11 ijzergebrek
(MCV, Ferritine}
X12 {Reti, MCV, Vit. B12,
foliumzuur}
De ernst van de
onderliggende
ziekte
GFI
Y1 Gastro-intestinale
Maligniteit
Y2 Chronische
ziekte
Y3 ad hoc incident
Y4 erfelijke ziekte

20. Waarschijnlijkheid
Huisartsen praktijk met 2.275 patiënten,
waarvan 4 % met mogelijke maligniteit
Onderliggende
ziekte
Geen
onderliggende
ziekte
Positief TP 10 FP 10 20
Negatief FN 44 TN 27 71
54 37 91
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
20
Sensitiviteit 10/54 of 0,185
Specificiteit 27/37 of 0,72
Fout positief 10/37 of 0,27
Fout negatief 44/54 of 0,81

21. Waarschijnlijkheid o.b.v. populatie Nederland > 50 jaar
Nederland telt 7 miljoen inwoners > 50 jaar
8,6 / 1.000 inwoners heeft een ijzergebreksanemie en 4,3 / 1.000 effectief
Per jaar 11.000 of13.000 gevallen van darmkanker, waaraan 50 % overlijdt.
(Bron: VWS 2010/VUmc 2013)
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
21
Onderliggende
ziekte
Geen
onderliggende
ziekte
Positief TP 6.200 (0,185) FP 6.503 (0,27) 13.185
Negatief FN 27.313 (0,815 TN 19.474 (0,73) 47.015
33.513 26.687 60.200
Sensitiviteit 6.200/33.513 of 0,185
Specificiteit 19.474/26.687 of 0,73
Fout positief 6503/26.687 of 0,27
Fout negatief 27.313/33.513 of 0,815

22. Belang associatie op basis van bloedonderzoeken personen.
Op basis van veroudering populatie
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
22
Mannen ouder
dan 50 jaar
vormen een risico
groep. Kolom 1
sheet 18 en 19
Gedurende 10
jaar voor de
diagnose op
colon carcinoom
treedt een daling
van de Hb
waarde op bij
mannen en
vrouwen. Kolom 8
sheets 16 en 17
Cliënten huisarts
met een episode
volgens ICPC
code B80, B81, en
B81.02 dienen
gemonitoord te
worden op Hb en
MCV
Cliënten met een
episode volgens
ICPC code B81.02
en T91.01 dienen
gemonitord te
worden op de aard
van de vitamine
deficiëntie
Sheet 13
Monitoren en
Aanvullend
Onderzoek
gewenst
Vaststellen type
anemie
Risico op onderliggende
Ziekte uitsluiten
Vaststellen
Ernst van de symptomen

23. NHG werkgroep huisarts wet 2014
Hypothese: 4,3 /1.000 personen met risico verdachte onderliggende
maligniteit.
Kan een routinematige bloedtest bijdragen aan een vroegtijdige
ontdekking van een onderliggende ziekte, zoals colorectale kanker?
Is uitvoeren van een gastroscopie of een coloscopie noodzakelijk? Dit
laatste is voor personen ouder dan 50 jaar volgens het rapport NHG
[werkgroep 2014] arbitrair. Eerst dient onderzoek tot geruststellen
patiënt plaats te vinden.
In de praktijk zou dit betekenen, dat bij personen met een verhoogd
risico een gastroscopie en/of coloscopie per jaar zou moeten worden
uitgevoerd d.w.z. 18,5 % (factor sensitiviteit) van 30.100 (4,3 x 7.000)
gevallen met ijzergebreksanemie van ca. 6.200 gevallen met een
verdachte onderliggende ziekte en met 7 % kans op 1.800 extra
D.w.z. op verzoek van de huisarts met een praktijk van 2275 personen
betekent dit voor 10 personen p/jr minitoren en voor 10 extra
screening.
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
23

24. Een Intelligent Systeem
De onderliggende techniek om het systeem van “Big
Date” te gebruiken
24
IS
Knowledge
Base of SEM
tested models
on anemia in
Lisrel 9.1
Reports
SEM
analysi
s
Access
Kbase
interface
Reports
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015

25. elektronisch Monitoren Anemie = intelligent
monitoren van personen op verstoring Rode Bloed
Cellen om een onderliggende ziekte te herkennen
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
25
Algoritmen
bloed test
Conditie
individu
•{ Hb, Ht, MCV, MCH, MCHC}
•{MCV, Ferritine}
•{Geslacht, Leeftijd, Historie}
Monitoring
(>50 jaar)
•Onderliggende
ziekte?
•Gastro-intestinale
maligniteit?
Type
anemie
•IJzergebreksanemie
•Vitaminedeficiëntie
anemie
•Vitamine B12 en
foliumzuur deficiëntie
anemie

26. Conclusie: e-Monitor op ernst van anemie vanaf
de leeftijd van 50 jaar en zeker gericht op
maligniteit in geval van ijzergebreksanemie
1) Het monitoren van symptomen van ijzergebrek anemie
vormt een alternatief. In bijvoorbeeld Nederland betreft dit
een groep van 7 miljoen personen, die ouder zijn dan 50
jaar. Volgens het CBS [september 2014].
2) Het uitvoeren van routinematige bloed testen door
huisarts m.b.t. ijzergebreksanemie 4,3/1.000 over 5 jaar (op
basis van cyclus nieuwe 50 jarigen). Dit onder voorwaarde
van gebruikmaking van optie tot match met bestaande
kennisbank met data van gezonde en zieke personen
aangaande bestand ijzergebreksanemie volgtijdelijk
gecorreleerd met een onderliggende ziekte.
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
26

27. Om o.b.v. SEM tot een voorspelling te komen is een
robuuster data onderzoek cohorten zieke en gezonde
personen gewenst m.m.v. huisartsen en ziekenhuizen in
Noord, Oost en West Nederland
Middag seminar Flevum / RVH Business - Research 29 januari 2015
27
Doel second opinion met behulp
Kennisbank met een interface
voor artsen.
Voorkomen asymmetrie van
Informatie in de context
van Big Data.