1. NUEVOS
TRATAMIENTOS EN EL
ASMA INFANTIL
Dr F. Jiménez Fernández
FEA de Pediatría HUGetafe
Máster en Calidad
Asistencial
Máster en Dirección y
Gestión

2. INTRODUCCIÓN:
• Los tratatamientos actuales para el
asma alivian la inflamación de las vías
respiratorias y el broncoespasmo, pero
no ofrecen una cura definitiva, por lo
que los síntomas reaparecen al
suspenderlos.
• El estudio GOAL (Gaining Optimal
Asthma Control, demostró que el 30 %
de 3500 pacientes con asma moderada
no logró alcanzar un control óptimo.
• Estudios recientes muestran que hasta
el 59% de los asmáticos seguidos en
atención primaria no están controlados.

3. INTRODUCCIÓN:
• Estos datos indican que son
necesarios nuevos tratamientos,
especialmente para pacientes graves
no controlados.
• Debería determinarse el perfil individual
o fenotipo predominante de cada
paciente para realizar el abordaje
terapeútico más adecuado en cada
caso.

4. RETOS ACTUALES:
• Mejorar el curso clínico de los
pacientes que no responden a los
tratamientos actuales.
• La diversidad genética puede explicar
hasta el 50-60% de la variabilidad
interindividual en las respuestas y en
los efectos adversos de los fármacos
para el asma.
• La farmacogenómica puede ayudarnos
a predecir la respuesta y a personalizar
el tratamiento.
• Tratamiento dirigido según el fenotipo.

5. ANTIMUSCARÍNICOS:TIOTROPIO
• Existen dudas en el uso de los LABA
en pacientes con asma, en asmáticos
con polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) en el aa 16 (16Arg/Arg) en la región que codifica el
gen ADRB2 (adrenoreceptor Beta2).
• Pacientes con haplotipo 16-Arg/Arg en
ADRB2, se ha propuesto utilizar
Antimuscarínicos. Tiotropio mejora la
función pulmonar en pacientes con
asma grave cuando se adiciona al
tratamiento convencional.

6. TIOTROPIO:
• El tiotropio puede ser considerado
como un fármaco de mantenimiento
para los pacientes con asma que no
están bien controlados con GI.
• Estudios farmacogenómicos deberían
de clarificar si asmáticos con ciertos
SNP pueden beneficiarse más de un
LABA o de un AC de acción prolongada
adicionado a los GI.
• Kerstjens et al. Eficacia y seguridad de
dos dosis de Tiotropio (5 y 10 mcgr/dia,
administrados con inhalador
Respimat) con placebo en pacientes

7. TIOTROPIO:
• Con asma grave no controlada a pesar
de recibir GC inhalados a altas dosis +
LABA. La variable principal FEV1 al
final de cada periodo de tratamiento.
107 pacientes asignados
aleatoriamente.100 completaron todas
las fases. El FEV1 fue mayor con
Tiotropio con 5 y 10 mcgrs que con
placebo, no hubo diferencias entre
ambas dosis. El PEF domiciliario fue
mayor con las pautas de Tiotropio. La
adición de Tiotropio una vez al dia en el
asma además de GI a altas dosis más
LABA mejora la función pulmonar.

8. TIOTROPIO:

9. ULTRALABAS:
• Broncodilatadores de administración
una vez al dia, simplificar el manejo y
mejorar la cumplimentación
terapeútica.
.INDACATEROL
.CARMOTEROL
.MILVATEROL
.VILANTEROL
.OLODATEROL
.LAS100977
.PF-610355
Todos ellos conocidos como ultra-LABAs

10. INDACATEROL:
• Nuevo LABA desarrollado para
administración única diaria en el
tratamiento de la EPOC y del Asma
• Produce broncodilatación rápida y
sostenida. Adecuado para dosificar una
vez al dia, con favorable perfil de
seguridad y tolerabilidad.
• Dosis: 100, 200, 300, 400, 600 mcgr
administrados inhalador polvo seco de
dosificación individual (SDDPI).
• Se está probando combinado con GI a
dosis fijas en el tratamiento del asma.

11. CARMOTEROL:
• Tiene elementos estructurales de
formoterol y procaterol, se une
firmemente al receptor adrenérgico
beta2.
• Utilizando la tecnología Modulite con
HFA 134ª como propelente puede
alcanzarse un depósito pulmonar de
carmoterol de hasta el 41% de la dosis
nominal.
• A dosis de 2 mcgrs una vez al dia es
tan eficaz como formoterol a dosis 12
mcgrs dos veces al dia.
• Seguridad y tolerabilidad similares

12. MILVETEROL:
• LABA en desarrollo por dos empresas,
GSK y Theravance. Administración
única. Aumentó el FEV1 en 38
pacientes durante el periodo de
evaluación, siendo bien tolerado.
• Dosis de 10, 15 y 20 mcgs
administradas una vez al dia, producen
una actividad broncodilatadora
comparable a 50 mcgrs de salmeterol
administrado dos veces al dia, en 14
dias de tratamiento.

13. VILANTEROL:
• UltraLaba con mayor eficacia intrínseca
que el salmeterol y una potencia mayor
que la del Indacaterol y el salbutamol.
En dosis de 25, 100 y 400 mcgrs
administradas una vez al dia, mostró
mayor actividad broncodilatadora que
el salmeterol administrado dos veces al
dia y produjo cambios de la media
ajustada a placebo del FEV1 basal de
más de 200 ml en los 14 dias de
tratamiento.
• Bien tolerado en todas las dosis.
Aunque las dosis mayores de 50 mcgrs
cambio en la frecuencia cardiaca no
relevante.

14. Antagonistas del CRTH2:
• CRTH2: receptor quimiotáctico
expresado sobre Linfocitos Th2
• Receptor acoplado a la proteina G
expresada por los Linfocitos Th2,
Eosinófilos y Basófilos que media la
activación de estas células por la
prostaglandina D2.
• OC000459 antagonista potente,
oralmente activo y selectivo de CRTH2.
estudios doble ciego, con 200 mlgrs
dos veces al dia. Cambios FEV1 de un
9,8% frente 1,8 % placebo, mejora
calidad vida AQLQ.

15. INHIBIDORES FOSFODIESTERASA
• Segunda generación inhibidores
selectivos de la Fosfodiesterasa 4 por
vía oral : Roflumilast y Cilomilast .
Administración: una vez al dia
• Roflumilast ( Daxa, Libertek)compdos
de 500 mcgrs. Envase 30 compdos.
• Roflumilast ha sido aprobado para el
tratamiento de la EPOC grave. Inhibe la
respuesta asmática tardía en
comparación con placebo con efecto
inhibidor marcado sobre eosinófilos en
esputo, sobre neutrófilos y sobre la
proteina catiónica del eosinófilo a las 7
horas de la exposición del alergeno

16. INHIBIDORES FOSFODIESTERASA
• Comparado con placebo, en todos los
casos, p=0,02, también sobre la
elastasa de los neutrófilos y sobre la
HRB a las 24 horas de la provocación
con el alergeno. Se demostró un efecto
protector del Roflumilast en la
inflamación de las vías respiratorias
inducida por alérgenos. Los efectos
adversos fueron leves: cefalea y
naúseas.
• La disminución de Eosinófilos y
Neutrófilos en el esputo demuestra las
propiedades antiinflamatorias de PDE4

17. INHIBIDORES
FOSFODIESTERASA

18. Acs MONOCLONALES:
• Omalizumab es el único AcMo
aprobado para el tratamiento del asma.
Un nuevo AcMo especifico para la IgE
humana ha demostrado una
especificidad de unión, este
Monoclonal, 8D6 se une a un epítopo
conformacional en el dominio CH3 de la
IgE humana y puede competir con
Omalizumab por la unión a la IgE, al
igual que Omaliumab no se une a la Ig
E ya fijada al receptor de alta afinidad
FceRI en los Basófilos y Mastocitos.

19. Acs MONOCLONALES:
• En cambio, a diferencia del
Omalizumab, 8D6 puede unirse a la IgE
ya fijada a los receptores de baja
afinidad FCeRII o CD23. Se ha
demostrado que AcMo anti CD-23
inhiben la síntesis de IgE en cultivos de
linfocitos in vitro, así como regular a la
baja la producción de IgE en los
pacientes tratados, 8D6 podría ofrecer
mecanismos adicionales a los que tiene
Omalizumab para el control de la IgE en
pacientes con enfermedades alérgicas.

20. Acs MONOCLONALES:
• MEPOLIZUMAB:
• AcMo IgG1 frente a IL-5 completamente
humanizado que se une a la IL-5 libre
con alta afinidad y especificidad,
impidiendo su unión a la cadena alfa
del receptor de la IL-5 en la superficie
de los Eosinófilos.
• Dosis i.v. de 250 y 750 mlgrs/mes en
pacientes con asma moderada-grave
mostraron reducciones significativas
de eosinofilia en esputo y sangre
periférica, aunque sin mejoría clínica o
funcional significativa tras provocación
con alérgeno o en asma grave.

21. MEPOLIZUMAB:
• En dos estudios, con Mepolizumab a
dosis 750 mlgrs/mes en pacientes con
asma persistente grave que
necesitaban recibir corticosteroides
orales, así como con eosinofilia
persistente en el esputo, mostraron
reducción significativa de las
exacerbaciones y una disminución de
los corticosteroides orales. Aunque
esta respuesta clínica no se acompañó
de una menor HRB a la metacolina.

22. MEPOLIZUMAB:

23. MEPOLIZUMAB:

24. RESLIZUMAB:
• AcMo frente a IL-5, IgG2 Humanizada,
ha demostrado cierta eficacia en
estudios pilotos de pacientes con asma
grave. Ensayo clínico en 106 sujetos
con asma eosinofílica cuyos síntomas
no se controlaban con GI y LABA. Con
Reslizumab a dosis de 3 mlgrs/Kgr/via
i.v. en las semanas: 0, 4, 8 y 12 se
consiguió una mejora no significativa
en la puntuación del ACQ (Asthma
Control Questionnaire) en la semana
15.

25. BENRALIZUMAB:
• AcMo IgG1 Humanizada dirigido contra
la IL-5 Rα, atenúa la eosinofilia a través
de la citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos, ha mostrado seguridad
y tolerabilidad aceptables en un ensayo
en fase I, de rango de dosis ascendente
en administración intravenosa, así
como disminución de los recuentos de
eosinófilos circulantes, alcanzando un
máximo a las 24 horas y una duración
de hasta 8-12 semanas.
• Busse ww, Katial R, Gossage D, Sari S,
Wang B, Molfino NA. JACI 2010

26. ALTRAKINCEPT:
• IL-4Rα humano soluble recombinante
• Diseñado para bloquear la interacción
IL-4 y sus receptores celulares. En
pacientes con asma moderada la
administración de Altrakincept
mediante nebulización demostró inhibir
el aumento de los síntomas del asma y
las reducciones de FEV1 y permitió
disminuir los GC inhalados. Un estudio
posterior en fase II no confirmó su
eficacia (biodegradación y falta de
disponibilidad en la vía aérea)

27. AcMo frente a IL-13:
• ANRUKINZUMAB
• LEBRIKIZUMAB
• El Lebrikizumab utilizado en una
cohorte de 219 pacientes con asma
moderada sintomáticos a pesar del
tratamiento con GCI y en el 80% de los
casos también con LABA, se obtuvo
mayor efecto sobre sobre la
obstrucción al flujo aéreo en sujetos
cuyos niveles de pretratamiento con
periostina ciruculante se encontraba
por encima de la mediana y con
fenotipo Th2 alto, en comparación con
fenotipo Th2 bajo

28. LEBRIKIZUMAB:
• Estos datos muestran que la terapia
con Acs frente a la IL-13 puede ser muy
eficaz cuando se dirige a un subgrupo
de pacientes susceptibles.
• Lebrikizumab treatment in adults with
asthma N Engl J Med 2011;365:1088-98
• Lebrikizumab in the personalized
management of asthma
• Biologics: Targets and Therapy
• Thomson et al. 2012

29. LEBRIKIZUMAB:

30. PITRAKINRA:

31. PITRAKINRA:
• Debido al solapamiento parcial de las
funciones de la IL-4 y de la IL-13, se ha
desarrollado una muteína de la IL-4
mediante bioingeniería que funciona
como antagonista al inhibir la unión de
la IL-4 y de la IL-13 al complejo
compartido IL-4Rα/IL-13Rα1. Se ha
comprobado la seguridad y
biodisponibilidad por vía subcutánea y
por inhalación, esta muteína
(Pitrakinra) ha demostrado eficacia por
ambas vías de administración en la
respuesta asmática inmediata y tardía.

32. PITRAKINRA:
Estudio multicéntrico fase II, doble ciego,
aleatorizado y controlado con placebo, de
grupos paralelos y con dosis repetidas de
pitrakinra inhalada (Aerovant) en
pacientes adultos con asma moderada a
grave, en el grupo de pacientes con asma
eosinofílica (125 pacientes) presentaron
reducción significativa del 37% de
exacerbaciones con la mayor de las tres
dosis utilizadas, 10 mlgrs dos veces al
dia, en el total del grupo 534 asmáticos no
mostró beneficio general en todo el
grupo.

33. PITRAKINRA:

34. ETANERCEPT:
• Proteina dimérica generada
genéticamente por fusión del dominio
extracelular soluble del receptor2 del
factor de Necrosis tumoral humano
TNF-R2/p75, unido al dominio Fc de la
IgG1 humana. Esta proteina de fusión
se une al factor de Necrosis Tumoral
alfa libre y lo neutraliza.
• En un reciente estudio a dosis de 25
mlgrs dos veces por semana en
pacientes con asma moderada-grave
no se ha demostrado mejoría.

35. Acs Monoclonales contra
TNFα:
• Infliximab: mejora la variación
circadiana del PEF y reduce las
exacerbaciones del asma en pacientes
con asma persistente moderada. No se
ha comprobado la eficacia y seguridad.
• Golimumab: AcMo contra el TNF-α para
el asma grave. En más de 300 pacientes
con asma persistente grave,
aleatorizados para recibir placebo
frente a dosis crecientes: 50, 100 y 200
mlgrs de Golimumab, se precisó
finalizar el ensayo antes de tiempo por
episodios adversos, infecciones y
neoplasias

36. INFLIXIMAB:

37. INFLIXIMAB:
• Al obtener resultados contradictorios
de eficacia y seguridad, no se han
realizado ensayos adicionales con
monoclonales contra TNF-α para el
asma grave.

38. TERMOPLASTIA BRONQUIAL
• Consiste en la aplicación de energía
térmica mediante radiofrecuencia a
través de un catéter que se introduce
en el árbol bronquial. Este tratamiento
ha sido aceptado como una opción
complementaria en el asma grave que
tras realizar tratamiento convencional
continúan con síntomas, aunque su
lugar real en la terapeútica clínica debe
definirse.

39. TERMOPLASTIA BRONQUIAL

40. TERMOPLASTIA BRONQUIAL:

41. CONCLUSIONES:
• En el futuro tanto los marcadores
genotípicos como fenotípicos serán
útiles para optimizar el tratamiento en
el asma moderado-grave.
• Los Acs Monoclonales contra la IL-5 y
la IL-13 tienen grandes posibilidades de
ser utilizados en la práctica clínica
• Los ultra-LABA y los GC de
administración una vez al dia, así como
los fármacos bloqueantes de la vía del
ácido Araquidónico van a ser pronto
una realidad.

42. CONCLUSIONES:
• Los antagonistas de los receptores
CRTH2 pueden ser una próxima
realidad.
• La estratificación del asma en función
de los mecanismos patogénicos
predominantes en cada paciente
(endotipos) nos traslada a un nuevo
escenario, el de la medicina
personalizada para el asma.

43. CONCLUSIONES: