MUERTE CELULAR PORAPOPTOSIS y SUSIMPLICACIONESFISIO-PATOLÓGICAS
La palabra “APOPTOSIS” es un neologismo tomado del griego clásico yse refiere a la caída de los pétalos de una flor o de l...
• La cantidad de células que componen unacomunidad organizada en un organismopluricelular está regulada de forma muyestric...
PROLIFERACIÓNDIFERENCIACIÓNTUMORMUERTECELULARSeñales desupervivenciaDECISIONESDE LA CÉLULAQUIESCENCIASEÑALESEXTRA- E INTRA...
Rotura membranaplasmática(hinchamientocelular; inflamación)Condensacióndel núcleo(condensación yfragmentacióncelular; noin...
El Premio Nobel de Medicina del 2002Sydney BrennerH. RobertHorvitzJohn E. SulstonC. Elegans
Apoptosis durante el desarrollo y homeóstasis delos tejidosCélulas con daño en DNACélulas autoreactivasEsculpirEliminación...
CélulanormalHinchamientoreversibleHinchamientoirreversibleDesintegraciónCambiosmitocondrialesCromatina conservadaRuptura d...
Inducción de apoptosisInducción de apoptosisProcaspasainactivaCaspasaactivaExternalización dela fosfatidil serinaFragmenta...
Cromatina intacta Mono- y oligonucleosomasEscalerade DNAHistona delnucleosomaEndonucleasa DNA en un gelde agarosaDistancia...
Microscopía de contrastede fases:Morfología celularMicroscopía de fluorescencia: Morfología nuclear (tinción con DAPI)Porr...
CélulasHeLaRetracción de lamembrana y formación deburbújasCondensación yfragmentaciónnuclearFragmentación de lared mitocon...
Inhibición de laApoptosis*Cáncer*Enfermedadesautoinmunes*Infecciones viralesAumento de la Apoptosis*SIDA*Enfermedadesneuro...
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APOPTOSIS: ETAPAS DEL PROCESO1. Inducción2. Ejecución: mediada por proteasas (caspasas yotras) y nucleasas3. Fase final de...
CASPASAS1-Caspasas iniciadoras de apoptosis: Caspasas 2,8,9 y 10Activación por dimerización/oligomerización. No se requier...
Señal apoptóticaCaspasainiciadoraMembranaCaspasainiciadora(activa)ReceptormuerteMitocondriaCaspasainiciadoraCaspasainiciad...
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE CASPASASApaf-1 Citocromo cProcaspasa 9 Caspasa 9activa1-Activación de las caspasas iniciadoras...
Sustratos de CaspasasRupturainternucleosomal delDNA (activaciónDNAasa)Fragmentación nuclearPérdida deadhesión yretracción ...
Receptores de muerteLigandode muerteActivación decaspasasiniciadorasActivación decaspasasefectoras(caspasa 3)1-Vía de los ...
OMIEndo GCaspasasRuta extrínseca o dereceptores de muerte****caspasas iniciadoras; *caspasas efectoras*Caspasas: cysteinyl...
p53Inhibición delCiclo CelularReparacióndel DNA ApoptosisDaño en el DNA Hipoxia Activación de OncogenesSenescencia OtrasFu...
niveles de p53Estrés suave/constitutivoEstrés fuerte/agudoParada del ciclo celularAcción anti-oxidanteReparación del DNAPr...
Exposición deseñales de“comeme”Eliminación de los deshechos•Eliminación de los cuerposapoptóticos•Prevencioón de la salida...
Reconocimiento de una célula apoptótica por losfagocitosFosfatidil serina
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Apoptosis

  1. 1. MUERTE CELULAR PORAPOPTOSIS y SUSIMPLICACIONESFISIO-PATOLÓGICAS
  2. 2. La palabra “APOPTOSIS” es un neologismo tomado del griego clásico yse refiere a la caída de los pétalos de una flor o de las hojas secasen otoño
  3. 3. • La cantidad de células que componen unacomunidad organizada en un organismopluricelular está regulada de forma muyestricta por:– Control de la velocidad de división celular– Control de la velocidad de muerte celular
  4. 4. PROLIFERACIÓNDIFERENCIACIÓNTUMORMUERTECELULARSeñales desupervivenciaDECISIONESDE LA CÉLULAQUIESCENCIASEÑALESEXTRA- E INTRA-CELULARES
  5. 5. Rotura membranaplasmática(hinchamientocelular; inflamación)Condensacióndel núcleo(condensación yfragmentacióncelular; noinflamación)Vacuolas deautofagiaNECROSIS APOPTOSIS AUTOFAGIATIPOS DE MUERTE CELULARNo necesariamenteconduce a la muerte
  6. 6. El Premio Nobel de Medicina del 2002Sydney BrennerH. RobertHorvitzJohn E. SulstonC. Elegans
  7. 7. Apoptosis durante el desarrollo y homeóstasis delos tejidosCélulas con daño en DNACélulas autoreactivasEsculpirEliminaciónde las célulasde las regionesinterdigitalesFallo en laapoptosisEliminación del útero en loshombresEliminación del ducto deWolffian en las mujeresEliminación de la colade los anfibios durantela metamorfósisAjuste del nº de células
  8. 8. CélulanormalHinchamientoreversibleHinchamientoirreversibleDesintegraciónCambiosmitocondrialesCromatina conservadaRuptura dela membranaNECROSISCélulanormalCondensación(burbújas)Fragmentación FagocitosisCambiosmitocondrialesCuerposapoptóticosCambios nuclearesAPOPTOSIS
  9. 9. Inducción de apoptosisInducción de apoptosisProcaspasainactivaCaspasaactivaExternalización dela fosfatidil serinaFragmentaciónDNAAlteración de lamembranamitocondrialCaspasas: Proteínas ejecutoras de la apoptosis
  10. 10. Cromatina intacta Mono- y oligonucleosomasEscalerade DNAHistona delnucleosomaEndonucleasa DNA en un gelde agarosaDistancia entre cortes =múltiplo de 200 pbParesdebases(pb)800600400200FRAGMENTACIÓN INTERNUCLEOSOMAL DELDNA EN LOS PROCESOS DE APOPTOSISDNA
  11. 11. Microscopía de contrastede fases:Morfología celularMicroscopía de fluorescencia: Morfología nuclear (tinción con DAPI)Porras et al. (2004). Mol Biol Cell 15, 922-933Células apoptóticasCélulas apoptóticas con núcleoscondensados y/o fragmentadosCuerpos apoptóticosApoptosis: Cambios morfológicos, condensación yfragmentación nuclear
  12. 12. CélulasHeLaRetracción de lamembrana y formación deburbújasCondensación yfragmentaciónnuclearFragmentación de lared mitocondrialTaylor RC et al, Nature Rev. Mol Cell Biol (2008) 9:231--241Apoptosis: Cambios morfológicos y fragmentaciónde orgánulos
  13. 13. Inhibición de laApoptosis*Cáncer*Enfermedadesautoinmunes*Infecciones viralesAumento de la Apoptosis*SIDA*Enfermedadesneurodegenerativas*Síndromes mielodisplásicos*Daño isquémico*Hepatitis tóxica*Hepatitis fulminante*PancreatitisPATOLOGÍAS CAUSADAS POR UNADESREGULACIÓN DE LA APOPTOSIS
  14. 14. DivisiónCélulaNormalDaño celularirreparableApoptosis•Capacidad de crecimiento ilimitada•Evasión de la apoptosis•Invasión y metástasis•Capacidad angiogénicaDivisión deuna célulatumoralPrimeramutación SegundamutaciónMutacionesadicionalesCrecimientodescontroladoTumorEl cáncer es una enfermedad causada por unaperdida del control del crecimiento y de laapoptosis
  15. 15. APOPTOSIS: ETAPAS DEL PROCESO1. Inducción2. Ejecución: mediada por proteasas (caspasas yotras) y nucleasas3. Fase final de la apoptosis
  16. 16. CASPASAS1-Caspasas iniciadoras de apoptosis: Caspasas 2,8,9 y 10Activación por dimerización/oligomerización. No se requiere proteolisis2-Caspasas efectoras de apoptosis: Caspasas 3,6 y7Activación por proteolisis y dimerización3-Caspasas implicadas en inflamación: (Caspasas 1,4,5 y 11)Caspasas: cysteinyl-aspartate-proteases-Proteasas que cortan a sus sustratos detrás de un residuo de Asp-Centro activo con Cys-Precursores inactivos
  17. 17. Señal apoptóticaCaspasainiciadoraMembranaCaspasainiciadora(activa)ReceptormuerteMitocondriaCaspasainiciadoraCaspasainiciadora(activa)CaspasaefectoraCaspasaefectora(activa)Corte de proteínasFragmentación DNAApoptosisSeñal apoptótica(Daño en DNA)
  18. 18. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE CASPASASApaf-1 Citocromo cProcaspasa 9 Caspasa 9activa1-Activación de las caspasas iniciadoras:Caspasa 8activaPro p20 p10122-Activación de las caspasas efectoras por ruptura proteolíticaCaspasainiciadoraCaspasa efectora activaPro-caspasa efectora inactivaProteolisis de proteínas celularesProteínasPor proximidad Por formación de un complejoCaspasa 9 activa(apoptosoma)Inhibidor de DNAasaProteínas estructuralesInhibidoras de apoptosis
  19. 19. Sustratos de CaspasasRupturainternucleosomal delDNA (activaciónDNAasa)Fragmentación nuclearPérdida deadhesión yretracción celularExposición defosfatidilserina (PS) enla superficie celularContracción citoesqueleto,formacón de burbújas enla membranaCondensación cromatinaFragmentaciónGolgiTaylor RC et al, Nature (2008) 9:231--241
  20. 20. Receptores de muerteLigandode muerteActivación decaspasasiniciadorasActivación decaspasasefectoras(caspasa 3)1-Vía de los receptores de muerte2-Vía mitocondrialDaño en DNAEstrés celularSalida decomponentesmitocondrialesinductores deapoptosis(citocromo c)Activación decaspasasiniciadoras
  21. 21. OMIEndo GCaspasasRuta extrínseca o dereceptores de muerte****caspasas iniciadoras; *caspasas efectoras*Caspasas: cysteinyl-aspartate-proteases
  22. 22. p53Inhibición delCiclo CelularReparacióndel DNA ApoptosisDaño en el DNA Hipoxia Activación de OncogenesSenescencia OtrasFuncionesp53NúcleoExpresión de genes(síntesis de RNAm)p53p53 p53Cit cMitocondriaBclxlAPOPTOSISProteína supresora detumores (“guardián delgenoma”)
  23. 23. niveles de p53Estrés suave/constitutivoEstrés fuerte/agudoParada del ciclo celularAcción anti-oxidanteReparación del DNAPrevención/reparaciónde células dañadas(Supresión tumoral,desarrollo, longevidad)ApoptosisEliminación decélulas dañadas(Supresión tumoral,radiación,isquemiadesarrollo,envejecimiento)SupervivenciaPapel dual de p53: Regulación de supervivenciay de muerte celularp53: ”Guardián del genoma”y “policía de los oncogenes”
  24. 24. Exposición deseñales de“comeme”Eliminación de los deshechos•Eliminación de los cuerposapoptóticos•Prevencioón de la salida decomponentes de células queestán muriendoDegradación y procesamientoMHCPresentación deantígenosSecreciónalterada•Supresión de inflamación•Regulación de la muertecelular•Regulación de la respuestainmuneEliminación de una célula apoptótica porfagocitosis
  25. 25. Reconocimiento de una célula apoptótica por losfagocitosFosfatidil serina

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